Orijinal Başlık: Effect of heparin on the outcome of IVF treatment : a systematic review and meta- analysis
Yazarlar : Seshadri S, Sunkara SK, Khalaf Y, El-Toukhy T, Hamoda H. Assisted Conception Unit, Guys Hospital, London, United Kingdom.
Dergi: Reprod Biomed Online 12 Dec;25(6):572-84.
Özet: Literatürde heparinin IVF sonuçlarına etkisi geniş yer bulmuştur. MEDLINE, EMBASE.
Cochrane Library ve Web of Science da tespit edilen çalışmalar değerlendirildi. Randomize çalışmalar az sayıda kadında yapılmıştı ve yüksek metodolojik heterojeniteye sahip bulundu. Randomize çalışmalardan yapılan meta analizde IVF tedavisi sırasında heparin ile plasebo karşılaştırılmasında klinik gebelik oranları, canlı doğum oranları, implantasyon oranları ve düşük oranları arasında fark saptanmadı. Bununla beraber observasyonel çalışmalarda klinik gebelik oranlarında ve canlı doğum oranlarında anlamlı yükseklik gösterildi. Heparinin IVF tedavisinde adjuvan terapi olarak etkinliğinin değerlendirilmesi için yeterince güçlü yüksek kaliteli randomize çalışma gerekir
HEPARİN’İN IVF TEDAVİSİNİN SONUÇLARINA ETKİSİ; sistematik review ve meta-analiz Embriyo implantasyonu; Bir IVF siklusunda başarıyı belirleyen en kritik adımlardan biridir.
İmplantasyon; embriyonik, endometrial, anatomik, immünolojik ve endokrinolojik faktörleri içeren birçok değişkene bağlı karmaşık bir süreçtir. Bu faktörlerin çoğu yeterince tanımlanmamıştır. İyi kalitede embriyoların transferine rağmen çiftler implantasyon başarısızlıkla sonuçlanabilir. 35 yaşından büyük kadınların %50 sinden fazlasında blastokist transferi sonucu bir gebelik elde edilememiştir. Endometrial faktörler ve endometriyal reseptivite seviyeleri implantasyon başarısı üzerinde rol almaktadır.
Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan hastalarda konjenital veya edinsel koagülasyon defektleri bir neden olarak bulunmuştur. Antifosfolipit antikorlarının varlığı; implantasyon başarısızlığı,tekrarlayan düşükler, gestasyonel hipertansiyon ve IUGR ile ilişkilidir.
IVF sonuçlarının iyileşmesi ve endometrıal reseptivite üzerindeki etkilerini değerlendirmek için heparin, kortikosteroid ve aspirin içeren tedavi seçenekleri için çalışmalar yapılmıştır. Heparin trofoblast invazyonu, implantasyon, blastokistin yapışmasını için gerekli temel fizyolojik değişimleri sağlayarak gebelik sonuçlarını geliştirmek için bir potansiyele sahiptir. Heparinoidler; embriyo gelişiminin erken basamaklarında trofoblast invasyonu ve implantasyon üzerinde düzenleyici role sahip olan insülin benzeri büyüme faktörü ve heparine bağlı epidermal büyüme faktörü üzerinde regulatör bir etkiye sahiptir. Heparin; matrix metalloproteinaz gibi enzimler, büyüme faktörleri, adezyon molekülleri ile embriyo implantasyonu üzerinde bir yarar sağladığı düşünülmektedir. Heparin ayrıca prolaktin ve IGF1 in üretimi yoluyla endometrıal stromal hücrelerin desidualizasyonu üzerinde modulatördür.
Heparinoidler, e-kadherin sistemi, IGF-1, heparine bağlı büyüme faktörü ile immunmodulatör etkiye de sahiptirler. Bu moleküller trofoblastların invazyonu, blastokist adezyonu, endometrial reseptivite üzerine önemli bir rol oynar. Heparin e-kadherin ekspresyonunu azaltabilir ve trofoblast invazyonunu geliştirir. Heparin insülin benzeri büyüme faktörü ve heparine bağlı büyüme faktörünün artırarak implantasyonda önemli bir rol oynar. IVF tedavisi sırasında heparin kullanımı bazı
klinisyenler tarafından desteklenmiştir ve IVF tedavisi için kullanılacak heparin değeri birtakım çalışmalarda değerlendirilmiş fakat çelişkili sonuçlar raporlanmıştır. Bu sistematik reviewde IVF sonuçlarının arttırılmasına yönelik heparin kullanımı ile ilgili yayımlanmış yayınlar değerlendirildi.
Materyal ve Metod:
Literatürün seçilmesi:
Aşağıdaki elektronik databaseler tarandı; MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials ve Web of Science. Taramada konu başlığında ve yazıda (i) ‘low molecular weight heparin’, ‘enoxaparin’, ‘daltepa- rin’, ‘tinzaparin’, ‘parenteral anticoagulants’, ‘unfraction- ated heparin’, ‘fibrinolytic agents’, ‘heparin sodium’, ‘fragmin’, ‘clexane’, ‘innohep’, ‘heparinoids’,
‘danapa- roid’, ‘hirudins’, ‘bevalirudin and ‘lepirudin’; ve (ii) ‘in-vitro fertilization’, ‘fertilization in vitro’, ‘intracyto- plasmic sperm injection’, ‘sperm injection intracytoplas- mic’, ‘reproductive techniques assisted’, ‘embryo transfer’ and ‘embryo implantation’ geçen kelimeler kullanıldı. Bu iki gurupta “and” bağlacı kullanıldı. Science Citation Index yardımı ile citation alan yayınlar saptandı. Dil sınırlaması yapılmadı.
Çalışma seçimi ve Sonuçların Değerlendirilmesi:
Geniş populasyonda çalışılmış, ICSI yapılmış yada yapılmamış, trombofilisi olan yada olmayan, heparin ve placebo uygulanmış IVF tedavisi alan kadınlarda yapılan çalışmalar seçildi.
Çalışma gurubunda tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olanlar yada olmayanlar vardır. Primer sonuç IVF siklus başına canlı doğum oranı (LBR) ve sekonder sonuç değerlendirmesinde klinik
gebelik oranı (CPR), implantasyon (IR) ve düşük oranı (MR) kullanıldı. Bildirilmiş heparin yan etkileri kayıt edildi.
Verilerin Çıkarılması:
Çalışmada iki aşamada yapıldı: ilkinde elektronik olarak başlık ve özetler taranarak önceden belirtilen seçme kriterleri uygulandı. Daha sonra tam makale üzerinde dahil edilme yada hariç tutulma kriterleri uygulandı. Modifiye Jadad skalası ile randomize çalışmaların kalitesi değerlendirildi.
Observasyonel çalışmalar Newcastle- Ottowa Quality Assestment skalası ile değerlendirildi.
Sonuçların Ölçümü:
LBR, CPR, IR ve MR kullanıldı. LBR randomize kadın başına canlı doğum olarak tanımlandı.
CPR transferden 4 hafta sonra USG de gestasyonel kese görülmesi olarak tariflendi. Düşük olarak 20.
Gebelik haftasından once kimyasal gebeliği de kapsayan herhangi bir gebelik kaybı kabul edildi. IR transfer edilen embriyo başına saptanan gestasyonel kese sayısı olarak tanımlandı.
SONUÇLAR:
Tarama stratejisi ile 594 citaion bulundu. 578 uygun olmayan çalışma dışlandı. 1949 IVF siklusunu içeren10 çalışma değerlendirmeye uygun bulundu. Çalışmaların beşi randomize kontrollü çalışma, beşi prospektif kontrollü çalışma idi. (Tablo 1-3)
Heparin Tedavisi:
Heparin tedavisinin başlama zamanı ve süresi ile ilgili çalışmalarda birlik yoktur. Dört çalışmada heparine OPU gününde başlanılmış, gebelik testi negatifliğinde yada 9, 12, 13 gebelik haftalarına dek devam edildi.İki çalışmada heparine transfer günü başlanılarak gebelik testi pozitif olana dek tedaviye devam edildi. Geri kalan dört çalışmada heparin tedavisine ovarian situmulasyonun 1-2 başlanılarak gebeliğin 10-12 haftasaına yada 34. Haftasına dek kullanıldı.
Heparin miktarı ve tipi ile ilgili de literatürde birlik yoktur. Beş çalışmada düşük molekkül ağırlıklı heparin, iki çalışmada unfraksiyone heparin kullanılırken üç çalımasa kullanılan heparinin tipi belirtilmemiştir (tablo-1). Beş çalışmada 5000 U heparin günde 2 kez s.c uygulanmış, iki çalışmada günde 40 mg heparin verilmiştir. Geri kalan üç çalışmada heparinin dozu 1mg/kg/gün, 2850U/gün ve 2500U/gun olarak belirtildi.
Populasyon çalışmaları:
IVF tedavisindeki kadınlarda heparin kullanımına dahil edilecek kadınların seçiminde çeşitli kriterler kullanıldı. İki çalışma koagülasyon defektleri dışlandıktan sonra, tekrarlayan implantasyon başarısızlığı görülen açıklanamayan infertilitesi olan kadınlarda yapıldı. Diğer sekiz çalışmada APA pozitif olan kadınlarda yapıldı. Bu çalışmaların ikisinde doğuştan yada edinilmiş trombofilili hastaları kapsıyordu. Naci ve arkadaşlarının çalışması birinci IVF siklusu non-trombofilik kadınlarda olan yapılan ilk randomize çalışmadır.
Kalite değerlendirmesi
Non randomize çalışmaların Newcastle-Ottawa Quality Assesstment Scale sine gore değerlendirmesi Tablo-2 de, randomize çalışmaların Jadad a gore değerlendirmesi tablo-3 de gösterildi. Begg’s testi çalışmalarda sınırlıda olsa bias olduğunu gösterdi (şekil-2). Beş randomize çalışmanın dördünde injeksiyon yerinde morarmadan trombositopeniye değişen aralıkta heparinin yan etkisi bildirildiği görüldü. Doğuma kadar heparin tedavisi uygulandığı tek çalışmada kanama yüksek oranda bildirildi. Observasyonel çalışmalarda heparin uygulanmasının yan etkisinden bahsedilmedi.
Primer sonuç; canlı doğum hızı
Altı çalışma sonuç olarak LBR bildirdi. Toplam 732 kadını kapsayan beş randomize kontrolü çalışmada heparin uygulamasının kontrole gore LBR üzerinde etkisi olmadığı gösterildi (RR 1.27,
%95 CI 0.89-1.81)(Şekil-3).
Sadece bir observasyonel çalışma kontrole gore heparin alan kadınlarda LBR de istatsitiksel anlamlılık bildirdi (RR 2,64, %95 CI 1.84-3.80, p<0.00001)(Şekil 4).
Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan kadınlarda yapılan iki çalışmada LBR de guruplar arasında fark saptanmadı (Şekil 5).
Sekonder sonuçlar Klinik gebelik hızı
Dokuz çalışma sonuç olarak CPR bildiridi. Beş randomize çalışmanın analizinde heparin alınan gurupta CPR sonuçları yüksek olarak bulunudu fakat bunlar istatsitiki olarak yüksek anlamlılıkta değildi (Şekil 6).
Dört observasyonel çalışma sonuçlarında da heparin alan gurupta kontrole gore CPR de yükselme bulundu (Şekil 7).
Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan kadınlarda yapılan iki çalışımanın sensitive analizinde guruplar arasında CPR bakımından bir fark tespit edilmedi (Şekil 8).
İmplantasyon hızı:
Dört randomize control çalışma sonucunda heparin alan ,ile control gurupları arasında IR bakımından fark bulunmdı (Şekil9 ). Benzer sonuçlar üç observasyonel çalışmada da bulundu (Şekil 10). Tekrarlayan implantasyon başarızıslığı olan alt gurup çalışmalarında da heparin alınımın istatistiksel anlamı bulunmadı.
Düşük hızı
Tüm randomize çalışmaların sonucunda IVF tedavisinde heparin kullanımının düşük hızına etkilemediği gösterildi. (Şekil 12). Benzer sonuçlar observasyonel çalışmalarda da saptandı (Şekil 13) Koagülasyon defekti olmayan, tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan kadınlarda yapılan çalışmalarda da heparinin düşük hızına etkisi gösterilmedi (Şekil 14)
Trombofilisi olan ve olmayan kadınlarda yapılan alt gurup çalışmalarında LBR ve CPR bakımından fark saptanmadı.
Tartışma
Bu çalışma, IVF de heparinin adjuvant tedavi olarak kullanımında yapılan ilk komprehensif sistematik review dir. IVF sonuçları ve heparin arasında kantitatif değerlendirme yapılmıştır.
Randomize ve observasyonel çalışmaların ikisine de kapsar (Toplam 1217 siklus). Randomize çalışma sonuçları heparin alanlarda CPR da anlamlı olmayan bir yükseliş gösterirken, LBR de hiçbir şey saptanmadı. Metodlar arasındaki heterejonite, çalışma guruplarının küçüklüğü sonuçları etkileyebilir.
Observasyonel çalışmalarda istatistiksel anlamlı olmasada LBR de heparin lehine yükselme saptandı.
Bu çalımanın gücü tarama yöntemi ve veri sentez metodlarıdır. Esas çalışma otörleri ile aydınlatılamayan hususlarda temas sağlandı. Üç randomize çalışmanın verilerini corresponding otörler (Berker, Stern ve Urman) analiz için gönderirken Lodigiani ve arkadaşları verileri değerlendirmemiz için göndermediler.
Bu rewievi sınırlandıran çalışmaların metedolojik ve klinik olarak heterojen olması, farklı çalışma dizaynları olması, çalışmaya dahil etme kriterleri çeşitliliğidir. Bu nedenle Tip I hata vardır.
Benzer olarak observasyonel çalışmalarda da seçimde bias vardır. Yaygın heterojenite, IVF tedavisine
adjuvant heparin verilmesinin klinik olarak önerilmesini güçleştirmektedir.
Bu sistematik review da heparinin pahalı olmadığı ve relative olarak yan etki bakımından güvenilir olduğu bulundu. Teorik olarak endometriyum embriyo etkileşiminde heparinin rolü olabilir.
Çalışmalarda heparinin hangi dozda kullanılacağı ile ilgili görüş birliği yoktur. Randomize çalışmalar biası küçültse de güçleri düşüktür.
Heparinin optimal dozu ve kullanım süresi hakkında mevcut delillere bakılarak bir genelleme yapılamaz. IVF tedavisinde heparin kullanımı ile ilgili ek çalışmalara gerek vardır. Bu çalışmalar geniş randomize çalışmalar olmalı, çalışma kriterleri iyi tanımlanmış olmalı ve primer outcome olarak LBR kullanılmalıdır. Önceden tanımlanmış LMWH kullanılarak genel IVF popülasyonunda yada tekrarlayan implantasyon yetersizliği yada trombofili alt guruplarda çalışılması önerilir.
Sonuç olarak, bu sistematik rewiev, mevcut literatürde IVF sırasında adjuvant heparin kullanımının rolünün yeterince değerlendirilmediğini gösterdi. Yayınlanmış yazıların ışığında heparin tedavisinden fayda gören guruplar kesinlikle tanımlanamamıştır. Heparinin rolü için, özellikle trombofilisi olan ve tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan unexpalined IVF altguruplarında yeterince güçlü randomize ek çalışmalar gereklidir.
