Orijinal Başlık: Endometrin as luteal phase support in assisted reproduction
Yazarlar: EC, Beltsos AN, Nicolaou E, Marut EL, Uhler ML. Fertility Centers of Illinois, Chicago, Illinois
Dergi: Fertil Steril. 2013 Jan;99(1):174-178.
Özet: ART siklsularında endometrin monoterapi ile endometrin+ progesteron im. Kombinasyonun klinik gebelik ve canlı doğum oranları üzerindeki etkisi karşılaştırılmıltır. Endometrin monoterapisi luteal faz desteği için hem otolog hem donor taze sikluslarda yeterli gözükmekte ve yüksek gebelik oranları sağlamaktadır. Ancak dondurulmuş-çözülmüş sikluslarda im progesterone eklenen endometrin tedavisi hem klinik hem de canlı doğum oranlarını arttırmıştır.
Yardımcı üremede luteal faz desteği olarak Endometrin kullanımı
Amaç: Yardımcı üreme teknolojisi (ART) sikluslarında Endometrin monoterapisi ile Endometrin + progesteron (P) kombinasyon kullanımı arasındaki klinik gebelik oranı (PR) ve canlı doğum oranının (LBR) karşılaştırması.
Planlama: Retrospektif analiz.
Hasta (lar): Otolog taze IVF siklusu, otolog donmuş ET siklusları ve taze oosit donör siklusundaki hastalar
Ana Sonuç Ölçümleri (ler): Klinik PR ve LBR.
Sonuç (lar): Toplam 1.034 ART siklusu incelendi. Endometrin monoterapisi 1.034 siklusun 340’ında (% 33), Endometrin kombinasyon tedavisini de 1.034 siklusun 694’ünde (% 67) olarak kullanılmıştır.
Tüm taze sikluslarda, klinik PR de anlamlı fark yoktu. (otolog IVF Endometrin monoterapi 46.9% vs Endometrin kombinasyon tedavisi% 55.6; donör oosit endometrin monoterapi % 45.2 vs Endometrin kombinasyon tedavisi% 52.0). Dondurulmuş ET sikluslarında monoterapi ile karşılaştırıldığında kombine tedavi grubunda anlamlı derecede yüksek klinik PR ve LBR saptandı (klinik PR % 47.9
v.s23.5; LBR 37.5% v.s %17.3).
Sonuç (lar): Hem otolog hem de donör taze oosit sikluslarında Endometrin monoterapisi luteal faz desteği için yeterli oldu ve yüksek PR sağladı. Donmuş ET sikluslarında Endometrin tedavisine IM P ilavesi ile Klinik PR ve LBR anlamlı olarak düzeldi. Bu durum donmuş ET sikluslarında transfer edilen embriyo kalitelerinin düşük olmasından olabilir ve PR bakımından daha yoğun P desteği gereklidir.
IVF pratiğinde, OPU sonrası bozulan korpus luteum fonksiyonunu desteklemek için P desteği kullanılmaktadır. Bu amaçla çeşitli hormonal ajanlar kullanılmıştır. Soliman ve arkadaşları tarafından yapılan 30 dan fazla randomize çalışmada luteal desteğe ihtiyaç olduğu, IM P ve hCG nin plasebodan daha etkili olduğu bulunmuştur. hCG oldukça etkin olmasına rağmen yüksek oranda OHSS riski taşır.
IM P yüksek serum P seviyesi sağlamasına rağmen ağrı ve enjeksiyon yerinde oluşturduğu reaksiyon nedeni ile pek tercih edilen yol değildir.
P, IM enjeksiyon ek olarak oral ya da vajinal yoldan verilebilir. Oral formülasyonları hasta için uygun olmasına rağmen, iki randomize kontrollü çalışmada IM veya vajinal yola kıyasla azalmış implantasyon oranları ve gebelik oranları (PR) gösterildi. Bu durumun first pass effect nedeniyle olduğu düşünülmektedir. Vaginal preparatlar daha iyi tolere edilir ve ilaç doğrudan uterusu etkileyebilir. Taze otolog IVF sikluslarında vaginal P’un IM P ile karşılaştırıldığı epeyce randomize kontrollü çalışma mevcuttur.
P içeren çeşitli vaginal fitiller mevcuttur. Taze IVF sikluslarında tüm vaginal P benzer klinik PR bulunmuştur. Yakın zamanda vaginal mikronize P ve Endometrin uygulamasının otolog taze IVF sikluslarında iyi tolere edildiği ve güvenilir olduğu gösterilmiştir.
Şimdiye kadar luteal destek için Endometrin kullanımı ile ilgili sadece dört çalışma vardır. Bu çalışmalarda Endometrin - vaginal P jel yada Endometrin - IM P sadece taze otolog IVF sikluslarında karşılaştırılmıştır. Bu retrospektif çalışmanın amacı, Endometrin monoterapi ile haftada iki kez IM P uygulanan Endometrin kombinasyon tedavisi gruplar arasında sonuçları karşılaştırmaktır. Bu iki tedavi şekli donmuş ET sikluslarında ve dönör yada otolog taze IVF sikluslarında değerlendirilmiştir.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışma Tasarımı Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından 1 Ocak 2007 - 31 Aralık 2008 tarihleri arasında izin alındı. Otolog IVF siklusu, otolog frozen ET siklusu ve donör oosit siklusu olarak üç guruptaki hastalardan analize sadece Endometrin monoterapi veya Endometrin + IM P kombinasyon tedavisi kullanılanlar dahil edildi, diğer luteal destek protokolleri kullanan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hasta popülasyonu azalmış over rezervi, endometriozis, erkek faktörü, tubal faktör ve ovulatuvar disfonksiyon gibi geniş bir tanı yelpazesinden oluşuyordu.
Tedavi
Otolog IVF sikluslarında down regülasyon için midluteal GnRH-a (Lupron 0.5 mg/gün) veya GnRH antagonisti (Ganirelix yada Cetrotide) kullanıldı. GnRH antagonistine sitimulusun 6. gününden sonra yada önde giden follikül 12-14 mm iken başlandı. Antagonist 0.25 mg/gün ya da 3 mg.lık dozdan 96 saat sonra 0.25 mg/günlük dozlarda kullanıldı. Kontrollü ovarian hiperstimülasyon için (KOH) sonra sadece rFSH (Follistim veya Gonal-F) ile ya da hMG (Menopur) ile karışık bir protokol kullanıldı. Stimulasyon rejimine yaş, antral folikül sayısı, vücut kitle indeksi (VKİ) ve 3. gün FSH düzeylerine göre karar verildi. Standart başlangıç dozu olarak 225 U FSH veya 225U FSH + hMG kullanıldı. Bireysel yanıtlara göre step-down veya step-up protokolü uygulandı.
Iki veya daha fazla folikül 18 mm minimum ortalama çapı ulaştığı zaman, folliküler olgunlaşma için 250 mikro g r-hCG (Ovitrel) veye 10.000 U üriner hCG kullanıldı.Takiben 36-38 saat içinde transvajinal ultrason rehberliğinde OPU yapıldı.
Endometriyum standart bir protokolle hazırlandı. Transdermal E2 (Vivelle) 14 gün yada minumum 7 mm trilaminar uterine line görülene kadar uygulandı. E2 seviyesi <150 pg / mL veya line
<6 mm olan durumlarda transvajinal E2 (Estrace) verildi. E2 ilave rağmen endometriyal gelişim başarısız olduğunda siklus iptal edildi. P tedavisinin başlandığında GnRH-a kesildi. Tüm taze ET leri blastokist aşamasında yapıldı. Transferler ultrason eşliğinde gerçekleştirildi. Luteal faz desteği için günde 3 kez vaginal 100 mg Endometrin tek başına yada ilave olarak 50 mg IM P kullanıldı. 15 gün sonra hCG düzeyi ölçüldü. USG de gestasyonel kese görülmesi ile klinik gebelik tanısı kondu.
Değerlendirmeler
Değerlendirilen primer son nokta klinik PR oldu. İkinci son noktaları spontan abortus oranı, biyokimyasal gebelik kayıpları, ve canlı doğum oranları dahildir.
SONUÇLAR
Şekil 1 de 1034 ART siklusun dağılımı gösterilmiştir.
Otolog guruplarda Endometrin, Endometrin+P arasında yaş farkı bulunmadı. Donör oosit gurubunda sadece Endometrin kullananlar daha yaşlı olmasına rağmen klinik PR ve canlı doğum oranları arasında yaşın anlamlı ilişkisi saptanmamıştır. İnfertilite etyoloji gibi diğer parametrelerde tedavi grupları arasında anlamlı farklılık yoktu. Embriyo transferi sayısı tüm tedavi gruplarında benzer olmuştur. Tüm tedavi gruplarında biyokimyasal, spontan abortus ve canlı doğum oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.
Klinik PRs, implantasyon oranları ve canlı doğum oranları otolog IVF ve donör oosit gruplarında Endometrin monoterapi ve Endometrin kombinasyon tedavisi alan hastalar için anlamlı değildi. Frozen ET grubunda, klinik PRs, implantasyon oranları ve canlı doğum oranları Endometrin monoterapisi grubunda Endometrine + P verilen gruba göre düşüktü.
Donmuş ET'lerinde Endometrin monoterapi grubunda Klinik PR oranı düşüktü.
Endometrin monoterapi hem de kombine tedavi için, 6. gün ile karşılaştırıldığında 5. günde embriyo transferi ile daha yüksek bir PR gözlenmiştir. Genel olarak, gruplar karşılaştırıldığında, dondurulmuş ET'lerinde Endometrin kombinasyon tedavisi daha üstündü.
TARTIŞMA
Bu çalışma sonuçları vaginal mikronize P ile IM P karşılaştırıldığı taze otolog sikluslarındaki diğer yayınlanmış raporların çoğunluğunun bulguları ile uyumlu idi. Bu çalışmada Endometrin monoterapsinin taze otolog IVF siklusu ile taze donör oosit sikluslarında yüksek PRs oranları ile luteal destek için yeterli olduğu gösterildi.
Frozen ET sikluslarında Endometrin +P tedavisi Endometrin monoterapisine üstündü. Bu dondurulmuş ET sikluslarında transfer edilen embriyoların kalitesinin düşüklüğü ile ifade edilebilir ve daha yoğun P ile kombinasyon tedavisi gerekebilir.
Frozen ET sikluslarında klinik PR, 5. gün blastokist transferinde 6. gün transferine göre daha yüksek bulunmuştur. Klinik PRs ve canlı doğum oranları hem 5.gün hemde 6.gün transferleri için Endometrin monoterapi grubu ile karşılaştırıldığında Endometrin kombinasyon tedavisinde daha yüksekti.
Bir retrospektif kohort analizde frosen ET siklusunda vaginal P ile ile IM P karşılaştırılmış ve yalnız IM P yapılan grupta yüksek bir PR bulunmuştur. Fakat bu transfer edilen embriyo sayısının yükseklği ile ilgili olabilir. 22 randomize çalışmayı içeren Cochraine çalışmasında frozen embriyolarında yada donör oocitlerinden elde edilen embriyolarda vaginal yada IM P arasında fark bulunmamıştır.
Bu çalışmanın gücünü değişik infertil gurublarını oluşturan 1000 den fazla siklus analizi oluşturmaktadır. Sınırını ise retrospektif olması ve randomizasyon yapılmaması oluşturur.
Frozen ET siklusunda 5. Ve 6. Gün transfer datalarının yeterli olmaması analizi sınırlamaktadır. Sigara ile ilgili veriler değerlendirilmemiştir, sigara implantasyon ve düşük oranlarını etkileyebilir.
Özet olarak, otolog IVF sikluslarında ve donör oosit sikluslarında Endometrin monoterapisi luteal destek için yeterlidir ve yüksek PR ile sonuçlanır. Otolog frozen ET sikluslarında Endometrin monoterapiye IM P eklenmesi daha iyidir. Bu durum taze sikluslarda daha iyi kalite embriyo transfer edilmesine, frozen ET sikluslarında embriyo kalitesinin daha düşük olmasına bağlı olabilir.
Dolayısıyla daha yoğun P desteği gerekebilir. Daha büyük prospektif çalışmalar ile ART sikluslarında optimum luteal faz desteği belirlenebilecektir.
Kaynaklar
1. Hubayter ZR, Muasher SJ. Luteal supplementation in in vitro fertilization: more questions than answers. Fertil Steril 2008;89:749–58.
2. The Practice Committee of the American Society of Reproductive Medicine. Progesterone supplementation during the luteal phase and in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin. Fertil Steril 2008;90:S150–3.
3. Soliman S, Daya S, Collins J, Hughes EG. The role of luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of randomized trials. Fertil Steril 1994; 61:1068–76.
4. Pritts EA, Atwood AK. Luteal phase support in infertility treatment: a metaanalysis of the randomized trials. Hum Reprod 2002;17:2287–99.
5. Licciardi FL, Kwiatkowski A, Noyes NL, Berkeley AS, Krey LL, Grifo JA. Oral versus intramuscular progesterone for in vitro fertilization: a prospective randomized study. Fertil Steril 1999;71:614–8.
6. Friedler S, Raziel A, SchachterM, Strassburger D, Bukovsky I, Ron-El R. Luteal support with micronized progesterone following in vitro fertilization using a down-regulation protocol with gonadotrophin-releasing hormone agonist: a comparative study between vaginal and oral administration. Hum Reprod 1999;14:1944–8.
7. Miles RA, Paulson RJ, Lobo RA, Press MF, Dahmoush L, Sauer MV. Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study. Fertil Steril 1994; 62:485–90.
8. Zarutskie PW, Phillips JA. A meta-analysis of the route of administration of luteal phase support in assisted reproductive technology: vaginal versus intramuscular progesterone. Fertil Steril 2009;92:163–9.
9. Polyzos NP, Messini CI, Papanikolaou EG, Mauri D, Tzioras S, Badawy A, et al. Vaginal progesterone gel for luteal phase support in IVF/ICSI cycles: a meta-analysis. Fertil Steril 2010;94:2083–7.
10. Ng EH, Chan CC, Tang OS, Ho PC. A randomized comparison of side effects and patient convenience between Cyclogest suppositories and Endometrin tablets used for luteal phase support in IVF treatment. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007;131:182–8.
11. Doody KJ, Schnell VL, Foulk RA, Miller CE, Kolb CA, Blake EJ, et al. Endometrin for luteal phase support in a randomized, controlled, open-label, prospective in-vitro fertilization trial using a combination of Menopur and Bravelle for controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril 2009;91:
1012–7.
12. Khan N, Richter KS, Newsome TL, Blake EJ, Yankov VI. Matched-samples comparison of intramuscular versus vaginal progesterone for luteal phase support after in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 2009;91:2445–50.
13. Mitwally MF, Diamond MP, Abuzeid M. Vaginal micronized progesterone versus intramuscular progesterone for luteal support in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 2010;93:554–69.
14. Blake EJ, Norris PM, Dorfman SF, Longstreth J, Yankov VI. Single and multidose pharmacokinetic study of a vaginal micronized progesterone insert (Endometrin) compared with vaginal gel in healthy reproductive aged female subjects. Fertil Steril 2010;94:1296–301.
15. Shapiro BS, Richter KS, Harris DC, Daneshmand ST. A comparison of day 5 and day 6 blastocyst transfers. Fertil Steril 2001;75:1126–30.
16. Silverberg KM, Vaughn TC, Hansard LJ, Burger NZ, Minter T. Vaginal (Crinone 8%) gel vs.
intramuscular progesterone in oil for luteal phase support in in vitro fertilization: a large prospective trial. Fertil Steril 2012;97:344–8.
17. Graziano V, Check JH, Dietterich C, Choe JK, Yuan W. A comparison of luteal phase support in graduated estradiol/progesterone replacement cycles using intramuscular progesterone alone versus combination with vaginal suppositories on outcome following frozen embryo transfer. Clin Exp Obstet Gynecol 2005;32:93–4.
18. Glujovsky D, Pesce R, Fiszbajn G, Sueldo C, Hart RJ, Ciapponi A. Endometrial preparation for women undergoing embryo transfers with frozen embryos
or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD006359.
VOL. - NO. - / - 2012 5 Fertility and Sterility®
