Özet
Amaç: Williams Beuren Sendromu (WBS), yaþ ile birlikte belirgin hale gelen tipik bulgularý olan genetik bir hastalýktýr. Bu çalýþmada amacýmýz WBS tanýsý alan 31 olguyu inceleyerek seyrek görülen bu hastalýkla ilgili tecrübemizi paylaþmaktýr.
Gereç ve Yöntemler: WBS tanýsý alan olgularýn dosyalarý retrospektif olarak, sistemik muayene bulgularý, göz muayene bulgularý, ekokardiyografi, renal Doppler, tiroid fonksiyon testi ve genetik bulgularý bakýmýndan deðerlendirildi.
Bulgular: Pediatrik Kardiyoloji Bilim dalýnda 1996-2009 yýllarý arasýnda 20si erkek 31 hasta (1 ay-13 yaþ) WBS tanýsý aldý. En sýk baþvuru þikâyeti üfürüm duyulmasý (%71) olup, ikinci sýklýkta büyüme geliþme geriliði idi. Olgularýn 23ünde WBS tanýsý için genetik analizi yapýldý ve 17 olguda (%73,9) 7. kromozomda q11.23LSI.ELN delesyonu gösterildi. On iki olguda (%38,7) izole periferik pulmoner stenoz, 11inde (%35,5) izole supravalvüler aort stenozu ve sekizinde (% 25,8) her iki lezyon bir arada tespit edildi. Semptomatik yedi olguya pulmoner balon anjioplasti, üç olguya aort balon anjioplasti uygulandý. Tedavi etkin olmayan üç olgu cerrahi tedavi gerektirirken, diðer olgularda pulmoner stenoz ve aort stenozu derecesi artmadý.
Ýdiopatik hiperkalsemi açýsýndan araþtýrýlan 10 olgudan hiçbirisinde hiperkalsemiye rastlanmadý.
Olgularýn %82,6sýnda retinal damarlarda tortiosite artýþý tespit edildi. Ýki olgu (2/23, %8,7) hipotiroidi tanýsý aldý.
Sonuç: Bu çalýþmada Williams Sendromu tanýsý alan 31 olgu literatür bilgileri eþliðinde tartýþýlmýþtýr.
Anahtar kelimeler: Williams sendromu; aort stenozu, supravalvüler; pulmoner stenoz;
hipotiroidizm.
Abstract
Purpose: Williams Beuren syndrome, is a genetic disorder which gets its characteristic features by aging. The aim of this study is to evaluate patients diagnosed WBS, and to share our experience.
Material and Methods: Patients who diagnosed WBS were evaluated retrospectively. Systemic examination, echocardiographic and renal doppler findings, thyroid functions and genetic analysis results were collected from patient file, and statistical analyses were done.
Results: 1996 to 2009, 31 patients (20 male), who were 1 month to 13 years old diagnosed WBS. Main reason for admission was murmur evaluation in 71%, and growth retardation in 16.1%. Genetic analyses were done on 23 patients and 7q11.23LSI.ELN deletion was positive in 73.9% patients. Analyses of cardiovascular examinations revealed; isolated peripheral pulmonary stenosis in 38.7%, isolated supravalvular aortic stenosis in 35.5% and both in 25.8%. Symptomatic seven patients with pulmonary stenosis and three patients with aortic stenosis applied balloon angioplasty. But three of them, which were not benefit from angioplasty, treated by surgically. In rest of the patients, stenosis did not worsen. Idiopathic hypercalcemia was evaluated in 10 patients, but not detected. Retinal arterial vascular tortiosity ratio was 82.6%. Two patients (8.7%) diagnosed hypothyroidism.
Conclusion: In this study patients diagnosed WBS were evaluated, and results were discussed with literature.
Keywords: Williams Syndrome; Aortic Stenosis, Supravalvular; Pulmonary Stenosis, Hypothyroidism.
Submitted : February 16, 2009 Revised : March 09, 2009 Accepted : March 17, 2009
Retrospective Evaluation of 31 Cases with Williams-Beuren Syndrome
Ali Baykan
Assist. Prof., M.D.
Department of Pediatric Cardiology Erciyes University Medical Faculty abaykan@erciyes.edu.tr
Sertaç Hanedan Onan
Specialist, M.D.
Department of Pediatric Cardiology Erciyes University Medical Faculty hanedansertac@hotmail.com
Sadettin Sezer
Specialist, M.D.
Department of Pediatric Cardiology Erciyes University Medical Faculty sadettinsezer@yahoo.com
Hilal Akalýn
Specialist, M.D.
Department of Medical Genetics Erciyes University Medical Faculty akalin@erciyes.edu.tr
Abdullah Özkýrýþ
Assoc. Prof., M.D.
Department of Ophtalmology Erciyes University Medical Faculty aozkiris@erciyes.edu.tr
Hakan Ceyran
Assoc. Prof., M.D.
Department of Cardiovascular Surgery Erciyes University Medical Faculty ceyranh@erciyes.edu.tr
Kazým Üzüm
Prof., M.D.
Department of Pediatric Cardiology Erciyes University Medical Faculty kazimuzum@erciyes.edu.tr
Nazmi Narin
Prof., M.D.
Department of Pediatric Cardiology Erciyes University Medical Faculty nnarin@erciyes.edu.tr
Corresponding Author:
Yard. Doç. Dr. Ali Baykan Department of Pediatric Cardiology Erciyes University Medical Faculty
Williams-Beuren Sendromlu 31 Olgunun Retrospektif Deðerlendirilmesi
This study was presented at IVth National Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery Congress, 6-9 October 2004, Kayseri- Turkey.
Giriþ
Williams-Beuren sendromu (WBS) nadir görülen konjenital, multisistemik bir hastalýktýr. Williams ve çalýþma grubu 1961 yýlýnda supravalvüler aort stenozu (SVAS), dismorfik yüz görünümü, hafif mental retardasyonu olan bir grupta sendromun temel özelliklerini tarif etmiþlerdir (1). Beuren ve arkadaþlarý 1964 yýlýnda WBSnda önceden tariflenmiþ bulgulara ilave olarak periferik pulmoner stenoz (PPS) ve diþ anomalilerini eklemiþ ve bu olgularýn arkadaþ canlýsý olduklarýný bildirmiþlerdir (2). 1993 yýlýnda Ewart ve arkadaþlarý ise yedinci kromozomun uzun kolunda meydana gelen bir dizi delesyon sonucu WBSnun geliþtiðini ve bulgularýn elastin gen defektiyle iliþkisini göstermiþlerdir (3).
Dismorfik yüz görünümü, karakteristik personalite, olaðandýþý kognitif profil, mental gerilik, kardiyovasküler hastalýk, idiopatik hiperkalsemi, büyüme geriliði ile karakterize olan sendromda, son yýllarda hipotiroidi de sýklýkla bildirilmektedir (4,5). Williams-Beuren sendromunda kardiyovasküler sistem tutulumu %80 civarýnda görülmektedir. En sýk SVAS, ikinci sýklýkta PPS görülür (6-8).
Bu çalýþma ile WBS tanýsýyla takip edilen olgular retrospektif deðerlendirilerek, deneyimlerimizin paylaþýlmasý amaçlandý.
Hastalar ve Yöntem
Çalýþmada Çocuk Kardiyoloji Bilim dalýnda 1996-2009 yýllarý arasýnda WBS tanýsý alan olgular retrospektif olarak deðerlendirildi. Ýncelenen hastalar, klinik bulgularý ile WBS tanýsý alan ve/veya floresan in situ hibridizasyon (FISH) analizi ile WBS delesyonu gösterilen hastalardýr.
Ýzole pulmoner stenoz veya izole aort stenozu olduðu halde kliniði uymayan hastalar ile klinik bulgularý zayýf ve FISH analizi negatif olan hastalar çalýþmaya dahil edilmedi.
Hasta dosyalarýndan alýnan sistemik muayene bulgularý ile göz muayene bulgularý, ekokardiyografi, renal Doppler, tiroid fonksiyon testi ve genetik bulgular deðerlendirildi.
Kardiyovasküler muayene sonrasý ekokardiyografik incelemelerde General Electric SystemV®
ekokardiyografi cihazý kullanýldý. Ýki boyutlu ekokardiyografi ile morfoloji, Doppler ekokardiyografi ile damar darlýklarý deðerlendirildi.
Bulgularýn deðerlendirilmesi ve frekans analizleri SPSS 11.0 for Windows paket programý ile yapýldý.
Bulgular
Bilim dalýmýzda 1996 -2009 yýllarý arasýnda 31 olguya (20 Erkek %65,5) WBS tanýsý konuldu. Olgularýn ilk baþvuru yaþý 1 ay ile 13 yaþ arasýdýr. Yirmi iki olgu (%71.0) üfürüm, beþ olgu (%16.1) büyüme geliþme geriliðinde kardiyovasküler etiyoloji araþtýrýlmasý için, iki olgu (%6.5) mikrosefali ve strabismus etiyolojisinin araþtýrýlmasý sýrasýnda WBS ön tanýsý ile sevk edildi.
Olgularýn fenotipik özellikleri WBS ile uyumlu bulundu.
On bir olguda (%35.5) boy ve kilo deðerleri yaþa göre normalin %5inden azdý. Kardiyovasküler deðerlendirme sonucu 12 olguda (%38.7) SVAS, 11 olguda (%35.5) PPS, sekiz olguda (%25.8) hem SVAS hem de PPS tespit edildi.
PPSye ilave olarak darlýk, bir olguda infundibuler, bir olguda da valvülerdi. WBSnun tipik kardiyovasküler bulgularý dýþýnda iki müsküler küçük ventriküler septal defekt (VSD), bir atrial septal defekt, dört mitral kapak prolapsusu (MVP), bir aort koarktasyonu, bir biküspit aort kapaðý, bir aort yetmezliði olan olgu tespit edildi. Olgularýn kardiyovasküler deðerlendirme sonuçlarý ve literatürle karþýlaþtýrmasý Tablo Ide özetlenmiþtir.
Tablo I. Kardiyovasküler deðerlendirme sonuçlarý ve literatürle karþýlaþtýrmasý
Kardiyovasküler
Anomali AAP
Verileri Yau ve Arknýn
(%) Periferik pulmoner stenoz 20 (64,5)
Supravalvüler aort stenozu 19 (61,3) Atrial Septal Defekt 1 (3,2) Valvüler pulmoner stenoz 1 (3,2) Ýnfundibuler pulmoner stenoz 1 (3,2)
Koarktasyon 1 (3,2)
Ventriküler Septal Defekt 2 (6,5) Biküspit aort kapaðý 1 (3,2) Mitral Kapak Prolapsusu 4 (13) Diðer damar darlýklarý 0
Hipertansiyon 4 (13)
Olgu Serimiz
serisi
50 61 75 45 19 25
6
10 3 3 3
20 3
50 3
6
*AAP: American Academy of Pediatrics
Olgularýn ortalama izlem süresi 41±26.6 aydý. Bu süre içerisinde PPS ve SVAS açýsýndan takip edilen olgularda ilk kontrol ve son kontrolde ölçülen darlýk dereceleri Tablo IIde özetlenmiþtir.
(%) n (%)
Yenidoðan ve sütçocuklarý (n=10) idiopatik hiperkalsemi açýsýndan araþtýrýldýðýnda kalsiyum ve fosfor deðerleri normal sýnýrlarda bulundu. Hiperkalsemi tedavisi hiçbir olguda gerekli olmadý. Yapýlan renal Doppler- ultrasonografilerde de nefrokalsinozis veya renal arter darlýðý tespit edilmedi.
Göz muayenesi yapýlan 23 olgunun 19 unda (%82,6) retinal damarlarda tortiosite artýþý tespit edildi. Gözde ezotropia tespit edilen üç olgu, uygun gözlük ile tedavi edildi.
Olgularýn 23ünde WBS tanýsý için genetik analizi yapýldý ve 17 olguda (%73,9) 7. kromozomda q11.23LSI.ELN delesyonu gösterildi. 2003 yýlýndan önce takip edilmiþ 8 olguya genetik çalýþma yapýlamadý.
Ýki olguda (%8.7) hipotiroidi tespit edildi. Birinci olguda, 1.5 aylýkken saptanan TSH yüksekliðinin nedeni araþtýrýlýrken, ultrasonografi ile tiroid hipoplazisi belirlendi ve L-tyroksin tedavisi baþlandý. Hormonal yetmezlik bulunan altý aylýk diðer olguda tiroid bezi normal yerleþimli olup replasman tedavisi almaktaydý. Diðer 21 olguda Tiroid bezi fonksiyonlarý normal sýnýrlarda bulundu.
Olgularýn halen 19u tarafýmýzdan düzenli olarak izlenmektedir. Ýkisinde de SVAS ve PPS bulunan ikiz kardeþlerden, birincisi üç aylýkken inguinal herni nedeniyle opere edilirken operasyonda, ikincisi 6 aylýkken akciðer enfeksiyonu nedeniyle kaybedildiler. SVAS olan üç olguda, darlýk cerrahi olarak giderildi. Birinci olgu 88 mmHgyý bulan aðýr SVASlu erkek olgu, diðerleri SVASa baðlý aort yetmezliði ve mitral yetmezliði bulgularý geliþen kýz ve erkek olgulardý. Bu olgulara anjioplastiden fayda görmemeleri nedeniyle cerrahi uygulandý. VSDi olan iki olgunun birinde VSD çok küçük olarak devam ederken, diðerinde spontan olarak kapandý.
Tartýþma
Kývýrcýk saç, geniþ alýn, periorbital dolgunluk, burun kökü basýklýðý, yuvarlak burun, uzun filtrum, geniþ aðýz, dolgun yanaklar, küçük ve aralýklý diþler karakteristiktir (1,2). Çocuk büyüdükçe yüz görünümü daha tipik hale gelir. Olgularýmýzda da tipik fenotipik bulgular süt çocukluðu döneminden sonra daha belirgin hale gelmiþtir.
IQ seviyeleri 50-60 civarýdýr. Dil fonksiyonlarý korunmuþ olmasýna karþýlýk görsel yetenekleri azdýr. Davranýþ problemleri vardýr; hiperaktif, geveze, arkadaþ canlýsý ve dikkati çabuk daðýlan çocuklardýr (1, 2, 4, 9).
Williams-Beuren sendromunda kýz/erkek oraný eþit olarak bildirilmesine (9) raðmen, çalýþmamýzda erkek olgu sayýsý daha fazladýr. Sadler ve arkadaþlarý, erkeklerde kalp hastalýðý insidansýnýn ve aðýrlýk derecesinin kýzlara göre fazla olduðunu bildirmiþlerdir (10). Pham ve arkadaþlarý da kalp hastalýðý olanlarda erkek hasta sayýsýnýn kýzlardan fazla olduðunu rapor etmiþlerdir (11). Olgu serimizde kalp hastalýðý olan WBS hastalarý incelendiðinden, erkek hasta sayýsýnýn daha fazla olmasý literatür ile uyumludur.
Opere olan 3 olgudan ikisinin erkek olmasý da erkeklerde lezyonlarýn daha aðýr olduðu bilgisini destekler.
Tablo II. Williams-Beuren sendromu olgularýnda Doppler ekokardiyografik bulgularýn, aort stenozu ve pulmoner stenozunun ilk müracaat ve son kontroldeki deðiþimi*
* Hastalarýn sekizinde hem aort stenozu hem de pulmoner stenoz bulunmaktadýr.
Kateter çalýþmasý yapýlan 14 olgudan, darlýk derecesi 40 mmHgdan daha fazla olan semptomatik 10 olguaya balon anjioplasti yapýldý (üç aort anjioplasti, yedi pulmoner anjioplasti). Bulgular Tablo IIIte verilmiþtir.
Tablo III. Kateter yapýlan Williams-Beuren sendromu hastalarýnda iþlem öncesi basýnç farklarý ve balon anjioplasti sonrasý saðlanan basýnç azalmasý
Ýlk Müracaat Son Kontrol Periferik pulmoner stenoz
n Ortalama±SD (mmHg)
minimum/maksimum 19 34,9±14,7 15/62
13 23,5±4,7 15/30 Supravalvüler aort stenozu
n Ortalama±SD (mmHg)
minimum/maksimum 20 34,9±18,9 15/88
9 21,4±6,3 15/35
Ýþlem Öncesi
Balon Ýle Azalmasý Periferik pulmoner stenoz
n Ortalama±SD (mmHg) minimum/maksimum
10 22,4±16,9 2/60
7*
18,6±12,4 0/33 Supravalvüler aort stenozu
n Ortalama±SD (mmHg) minimum/maksimum
4 48,3±6,9 41/57
3**
18,3±11,5 5/25
* Üç hastada ölçülen deðerler düþük bulununca balon giriþimi yapýlmaktan vazgeçilmiþtir. **Bir hastada darlýðýn aðýr olmasý kapaða çok yakýn olmasý nedeniyle balon giriþimi yapýlmadan cerrahi kararý verilmiþtir.
Saðlanan Basýnç
Ewart ve arkadaþlarýnýn WBS sendromunda 7.kromozomun uzun kolunda meydana gelen delesyon ile hastalýðýn ortaya çýktýðýný göstermesine karþýn (3) WBS tanýsýyla izlenen hastalarýn ancak %70inde delesyon gösterilebilmiþtir (12). Bizim çalýþmamýzda 2003 yýlýndan sonra müracaat eden ve genetik çalýþma yapýlmýþ hastalarda bu oran %73,9 bulunmuþtur. Ancak bazý çalýþmalarda delesyon tespit edilen hasta sayýlarý %90ýn üzerindedir (13).
Olgularýn baþvuru þikâyetleri çoðunlukla üfürüm duyulmasý ve büyüme-geliþme geriliðidir. Çalýþmamýzda huzursuzluk þikâyetiyle bir olgu getirilmiþtir. Huzursuzluk hiperkalseminin bir semptomu olabilir, ancak incelenen 10 hastanýn hiçbirinde tedavi gerektirir hiperkalsemiye rastlanmamýþtýr. Yau ve arkadaþlarý 41 olgunun 17sinde hiperkalsemi araþtýrmýþlar ve bunlardan sadece ikisinde kan kalsiyum düzeyini tedavi gerektirmeyecek kadar yüksek bulmuþlardýr (13). Kruse ve arkadaþlarý WBSnda hiperkalsemi sebebini araþtýrmýþlar ve kalsiyum metabolizmasý ile ilgili bir bozukluk bildirmemiþlerdir (14). Yenidoðan ve sütçocukluðu döneminde taný alan hastalarda kalsiyum seviyesinin ölçülmesi ve patofizyolojinin araþtýrýlmasý uygun olacaktýr.
Williams-Beuren sendromlu hastalarda en sýk bulgu kardiyovasküler sistemdedir. Bu oran %80 olarak bildirilmiþ olmasýna raðmen (9) çalýþmamýzda Çocuk Kardiyoloji Bilim dalýna baþvuran ve WBS tanýsý alan olgular incelendiði için oran %100dür. Ancak tespit edilen bulgularýn sýklýðý deðerlendirildiðinde SVAS tespit edilen olgu oraný %61,3, PPS oraný %64,5dir. Literatürde çeþitli serilerde %38den %100e kadar SVAS, %16dan
%100e varan oranlarda PPS bildirilmiþtir (7, 11, 13).
Çoðunlukla en sýk anomalinin SVAS olduðu bildirilmesine raðmen çalýþmadan çalýþmaya farklý oranlar dikkat çekicidir. Elastin gen defektine baðlý WBSnda MVPda geliþmektedir (15, 16). Çalýþmamýzda MVP oraný %13 olup bildirilen serilerdeki oranlardan fazladýr. Ancak Bruno ve arkadaþlarýnýn serisinde MVP oranýný %27 oranýnda bildirilmiþ, kalp bulgularý içerisinde SVASnun, PPSdan sonra üçüncü sýklýkta görüldüðünü ve diðer çalýþma serilerinden fazla olduðunu belirtilmiþlerdir (17).
Bizim serimizde de üçüncü sýklýkta görülen kardiyak anomali MVPdur.
Elastin gen defektine baðlý sistemik bir hastalýk olan WBSnda önemli patoloji arteriopatidir (18). SVAS ve PPS dýþýnda, aort koarktasyonu ve renal arter darlýðý görülebilmekte, ayrýca diðer büyük damarlarda, retinal
damarlarda, kalp içinde de lezyonlar bildirilmektedir.
Amerikan Pediyatri Akademisinin (AAP) 2001 yýlýnda yayýnladýðý WBS ile ilgili derlemede % 20 olguda diðer büyük damarlarda darlýk olduðu, ancak koarktasyon olmadýðý bulunmuþtur (4). Yau ve arkadaþlarý %6 olguda koarktasyon varken diðer büyük damarlarda darlýk bildirmemiþtir (13). Narin ve arkadaþlarý, 1993de WBSunda subaortik darlýðý rapor etmiþlerdir (8). Klinik olarak hipertansiyon WBS olgularýnda zaman içerisinde belirginleþmektedir. Hipertansiyon oranýn %40 civarýnda olduðu ve tedavisinde beta blokerlarýn tercih edilebileceði vurgulanmaktadýr (19). Çalýþmamýzda olgularýn dördünde (%12,9) klinik muayenede hipertansiyon tespit edilmiþtir.
Ekokardiyografik olarak bir hastada (%3,2) aort koarktasyonu belirlenmiþtir. Ancak renal Doppler ve ultrasonografik incelemelerde renal arter darlýðý bulgusuna veya nefrokalsinozise rastlanmamýþtýr.
Mansour ve arkadaþlarý konjenital kalp hastalýklý çocuklarda retinal damarlarda etkilenme olduðunu ve % 19,2sinde tortiosite artýþýný bildirmiþlerdir (20). WBSde stellate iris ve retinal damarlarda tortiosite artýþýnýn dikkat çekici olduðu ve erken tanýda muayene bulgusu olarak akýlda tutulmasý gerektiði vurgulanmýþtýr (21). Bu çalýþmada göz bulgusu olarak en dikkat çekici olan %82.6 oran ile retinal damarlarda tortiosite artýþýdýr. Ayrýca 3 olgumuz ezotropia nedeniyle gözlük kullanmaktadýr. Ancak genel olarak konjenital kalp hastalýklarýnda ve WBSde retinal damarlarda tortiosite artýþý bildirilmesine raðmen Greenberg ve Lewis 1988 yýlýnda 42 WBS hastasýný deðerlendirmiþ ve hiçbir hastada tortiosite artýþý tespit etmediklerini duyurmuþlardýr (22). Bu alanda muayene kriterleri iyi tarif edilerek yeniden deðerlendirmeler yapýlmasý gerektiðini düþünüyoruz.
Mental retardasyon WBSnda beklenen bulgulardandýr.
Tiroid bezi agenezisi ve bazý hastalarda hipofiz tiroid aksýnýn olgunlaþmamasýna baðlý hipotiroidi bulgularý olduðu bilinmektedir (5, 23). Bizim çalýþmamýzda bir olguya tiroid hemiagenezisi nedeniyle ve bir olguda da TSH yüksekliði tespit edilerek tedavi baþlanmýþtýr.
Çalýþmamýzda hipotiroidi araþtýrýlanlarda hipotiroidi sýklýðý
%8.7dir. Ancak son yýllarda özellikle WBSde hipotiroidinin de eþlik ettiði, AAP bildirisinde bu oranýn
%2 olduðu bildirilmiþtir (4). Bizim çalýþmamýzda oran AAP bildirisine göre yüksek görünmekle beraber Stagi ve arkadaþlarý tiroid bozukluðu oranýnýn %70lere varan oranda görülebileceðini bildirmiþlerdir (24). On yaþýn üzerindeki çocuklarda hipotiroidi sýklýðýnýn azaldýðý bildirilmekte olup, yýllýk kontrollerle takibin uygun olacaðý
önerilmektedir (23, 24). Bu konuyla ilgili daha geniþ serilerde detaylý çalýþmalara ihtiyaç vardýr.
Sonuç olarak, WBSde tipi ve aðýrlýðý deðiþken olan kardiyovasküler anomaliler yaþam süresini etkileyen ana parametredir. Kardiyovasküler sistemdeki etkilenme subvalvüler seviyeleri ve mitral kapak düzeyinde de olmaktadýr. Genetik mutasyon 7q11.23 bölgesinde tanýmlanmýþ olmasýna raðmen gösterilmiþ olan delesyon çeþit ve büyüklükleri ilave klinik patolojileri izah etmektedir. Kardiyoloji kliniklerine baþvuran hastalarda SVAS veya PPS olan hastalarda WBSnun araþtýrýlmasýyla, klinik bulgular ve geliþen genetik taný imkânlarýyla daha fazla sayýda hasta taný alacak daha geniþ serilerden detaylý bilgiler elde edilebilecektir.
Kaynaklar
1.Williams JC, Barratt-Boyes BG, Lowe JB. Supravalvular aortic stenosis. Circulation 1961; 24:1311-1318.
2.Beuren AJ, Schulze C, Eberle P, Harmjanz D, Apitz J.
The syndrome of supravalvular aortic stenosis, peripheral pulmonary stenosýs, mental retardation and similar facial appearance. Am J Cardiol 1964; 13:471-483.
3.Ewart, AK, Morris CA, Atkinson D, et al. Hemizygosity at the elastin locus in a developmental disorder, Williams syndrome. Nat Genet 1993; 5: 11-16.
4.Committee on Genetics. American Academy of Pediatrics: Health care supervision for children with Williams Syndrome. Pediatr 2001; 107:1192-1204.
5.Cammareri V, Vignati G, Nocera G, Beck-Peccoz P, Persani L. Thyroid hemiagenesis and elevated thyrotropin levels in a child with Williams syndrome. Am J Med Genet 1999; 85:491-494
6.Hallidie-Smith KA, Karas S. Cardiac anomalies in Williams-Beuren syndrome. Arch Dis Child 1988; 63:809- 813.
7.Sugayama SM, Moisés RL, Wagënfur J, et al. Williams- Beuren syndrome: cardiovascular abnormalities in 20 patients diagnosed with fluorescence in situ hybridization.
Arq Bras Cardiol 2003; 81: 462-473.
8.Narin N, Ozyürek R, Bakiler AR, Parlar A, Arcasoy M, Köprübaþi F. Williams syndrome and subaortic stenosis.
Clin Genet 1993; 44:223.
9.Morris CA, Demsey SA, Leonard CO, Dilts C, Blackburn BL. Natural history of Williams syndrome: physical characteristics. J Pediatr 1988; 113:318-326.
10.Sadler LS, Robinson LK, Verdaasdonk KR, Gingell R.
The Williams syndrome: evidence for possible autosomal dominant inheritance. Am J Med Genet 1993; 47: 468- 470.
11.Pham PP, Moller JH, Hills C, Larson V, Pyles L.
Cardiac catheterization and operative outcomes from a multicenter consortium for children with williams syndrome. Pediatr Cardiol 2009; 30:9-14.
12.Passarge E. Color atlas of genetics, 3rd Edition, Thieme, 2007. p.445.
13.Yau EK, Lo IF, Lam ST. Williams-Beuren syndrome in the Hong Kong Chinese population: retrospective study.
Hong Kong Med J 2004; 10:22-27.
14.Kruse K, Pankau R, Gosch A, Wohlfahrt K. Calcium metabolism in Williams-Beuren syndrome. J Pediat 1992;
121: 902-907.
15.Stavrakaki C, Williams E, Boisjoli A, Vlad P, Chassé H. Mitral valve prolapse and psychiatric complications:
a case report. J Psychiatry Neurosci 1991; 16:45-49.
16.Akçoral A, Ozaksoy D, Oran B, Narin N, Cevik NT. A new and rare form of Williams' syndrome. Acta Paediatr Jpn 1993; 35:247-251.
17.Bruno E, Rossi N, Thüer O, Córdoba R, Alday LE.
Cardiovascular findings, and clinical course, in patients with Williams syndrome. Cardiol Young 2003;13:532- 536.
18.Chowdhury T, Reardon W. Elastin mutation and cardiac disease. Pediatr Cardiol 1999; 20:103107
19.Wessel A, Motz R, Pankau R, Bürsch JH. Arterial hypertension and blood pressure profile in patients with Williams-Beuren syndrome (German). Z Kardiol 1997;
86: 251-257.
20.Mansour AM, Bitar FF, Traboulsi EI, et al. Ocular pathology in congenital heart disease. Eye 2005; 19, 2934.
21.Offret H, Laplace O. Williams-Beuren syndrome:
diagnosis and ocular manifestations (French). J Fr Ophtalmol 1995; 18:699-702.
22.Greenberg F, Lewis RA. The Williams syndrome.
Spectrum and significance of ocular features.
Ophthalmology 1988; 95:1608-1612.
23.Selicorni A, Fratoni A, Pavesi MA, Bottigelli M, Arnaboldi E, Milani D. Thyroid anomalies in Williams syndrome: investigation of 95 patients. Am J Med Genet A 2006; 140: 1098-1101.
24.Stagi S, Bindi G, Neri AS, et al. Thyroid function and morphology in patients affected by Williams syndrome.
Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:456-460.