HEPAT‹T B V‹RÜS AﬁILARI Kemalettin AYDIN

(1)

ÖZET

Hepatit B infeksiyonlar› afl› ile önlenebilir infeksiyonlard›r. Risk grublar›n›n ve tüm toplumun afl›lanmas›n›n yarar›

bir gerçektir. Hepatit B virüs afl›s›n›n yayg›n kullan›m› infeksiyon insidans›n› azalt›r. Afl›lama program›na tam uyanlar›n daha sonra rapel doz yapt›rmas›na gerek yoktur.

Anahtar sözcükler: afl›, hepatit B afl›s›

SUMMARY Hepatit B Virus Vaccines

The most important ways of preventing hepatitis B infection is vaccination. All individuals and especially persons with high risk of infection should be vaccinated. Widespread use of hepatit B virus vaccine has reduced the incidence of infection.

After receiving primary vaccine doses, rapel dose is unnecessary.

Keywords: hepatitis B vaccine, vaccine

HEPAT‹T B V‹RÜS AfiILARI

Kemalettin AYDIN

Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, TRABZON

[email protected]

Neden oldu¤u akut infeksiyöz tablonun yan›nda, kronik karaci¤er hastal›¤› ve kanser gibi komplikasyonlar nedeni ile önemli bir sa¤l›k sorunu olmakla birlikte afl› ile korunma sa¤la- nabilen infeksiyon etkenlerinden birisi de hepatit B virüsüdür. Tüm dünyada hepatit B afl›la- mas›n›n rutin çocukluk immünizasyonu içeri- sinde yer almas›n›n, Dünya Sa¤l›k Örgütü tara- f›ndan önerilmesi sonucunda çeflitli immünizas- yon stratejileri gelifltirilmifltir.

Tarihçe ve etki mekanizmas›

Virüsler ve neden olduklar› infeksiyonlar konusundaki geliflmelere paralel olarak, hepatit B virusunun (HBV) yap›s›n›n ve genomik orga- nizasyonun anlafl›lmas›ndan sonra güvenilir ve immünojenisitesi yüksek HBV afl›lar› gelifltirilmifltir. 30 y›la yak›n bir süredir de HBV afl›s›

kullan›lmaktad›r^(12,13).

Mevcut HBV afl›lar›n›n hepsi hepatit B zarf proteini içermektedir. Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) üç akraba zarf proteininden meydana gelmifltir. HBsAg flamentlerini içeren bir afl› her üç tip zarf antijen komponentine immün cevap meydana getirmektedir⁽¹⁴⁾.

Orijinal olarak HBV zarf proteinin serolojik olarak belirlenmifl adw, adr, ayw ve ayr olarak adland›r›lan 4 majör subtipi vard›r. Subtiplerin kodlad›¤› en az yedi (A-G) genotip vard›r. Anti- jenik spesifite bütün HBV subtiplerinde ortak- t›r. Aktif ya da pasif immünizasyonu takiben zarf proteinlerinde baz› mutantlar›n varl›¤›n›n tan›mlanmas›na ra¤men, bir determinanta karfl›

oluflan antikorlar tüm subtiplere karfl› koruyucu olmaktad›r⁽¹⁴⁾.

HBsAg’ne karfl› immün belle¤in indüksi- yonu ve anti-HBs antikorlar›n›n oluflmas› HBV infeksiyonuna karfl› uzun süreli koruma için esast›r. Akut HBV infeksiyonunda vireminin kaybolmas›n› takiben serumda anti-HBs geliflir.

Bu durum SHBs’ye humoral immün cevab› gös- terir ve geliflmesi birkaç haftay› bulur. Afl›lama veya HBsAg ile karfl›laflt›ktan sonra oluflan anti- kor yan›t› iyi tan›mlanm›flt›r. Do¤al infeksiyonu takiben anti-HBs’den önce, ilk pre-S1 ve pre-S2 antikorlar› görülür, fakat h›zla kaybolur. Anti- HBs antikorlar› HBsAg’nin bütün serotiplerine karfl› olabilir veya subtipe spesifik olabilir⁽³⁾.

‹nfeksiyona karfl› serolojik korunma, anti- HBs düzeyi ≥10 mIU/ml oldu¤unda mümkün-

121

ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):121-124

(2)

dür. Üç doz afl›lamadan sonra bu düzeylerin çok üzerinde anti-HBs meydana gelmektedir.

Hepatit B afl›s› konusundaki ilk çal›flmalar 1971 y›l›nda Krugman ve ark.⁽¹²) taraf›ndan ya- p›lm›flt›r. 1970’li y›llarda HBsAg tafl›y›c›lar›n›n serum örneklerinin bir dakika kadar kaynat›l- mas› ile haz›rlanan inokulumun k›smen de olsa koruyucu oldu¤unun gösterilmesi ile bafllayan afl› çal›flmalar›n› takiben afl›, 1981 y›l›nda ABD ve Fransa’da ticari olarak üretilmeye bafllanm›fl ve lisans alm›flt›r. Daha sonra benzer afl›lar Ko- re ve Çin’de de üretilmifltir. Birinci jenerasyon afl›lar olarak adland›r›lan plazma afl›lar›n›n gü- venilir ve etkili olduklar› çeflitli çal›flmalarla gösterilmifl olup, tüm dünyada milyonlarca in- sana uygulanm›flt›r⁽¹¹⁾.

Rekombinant DNA teknolojisinin geliflmesi ile 1980’li y›llar›n ortalar›nda ikinci jenerasyon afl›lar üretilmeye bafllanm›flt›r. Bu afl›lar, HBsAg ekspresyonu gerçeklefltirilerek elde edilen ve canl› virus partikülü içermeyen afl›lard›.

Ticari olarak gelifltirilen iki rekombinant afl› En- gerix-B (SmithKline Biologicals, Belgium) ve Re- combivax/HB-Vax II (Merck & Co., USA) afl›la- r›d›r. Hepatit B afl›s›n›n bu yeni fleklinin güveni- lir, immünojen ve koruyucu oldu¤unun göste- rilmesinden sonra, ilk kez 1991 y›l›nda ‹talya’da universal afl›lama programlar› uygulanmaya bafllanm›flt›r^(2,11). 1990’l› y›llarda bafllanan üni- versal afl›lama ile kronik tafl›y›c›l›k ve buna ba¤- l› geliflen komplikasyonlarda önemli oranda azalma sa¤lanm›flt›r ve bu anlamda yap›lan ma- liyet-yarar analizleri de çok yararl› olarak de-

¤erlendirilmifltir. Dünya Sa¤l›k Örgütü 1995 y›- l›na dek tafl›y›c›l›k oran›n›n % 8’den az oldu¤u ülkelerde, 1997 y›l›ndan sonra ise tüm ülkeler-

de, rutin yenido¤an ve çocukluk dönemi afl›lanmas›n› önermifltir^(9,11). Ülkemizde de 1998 y›l›n- dan beri hepatit B afl›lar› rutin çocukluk afl›la- mas› kapsam›nda uygulanmaktad›r.

‹kinci jenerasyon HBV afl›lar›n›n mükem- mel etkinli¤ine ra¤men, immünizasyon baflar›- s›z olabilir ve bu istenmeyen durum, saklama koflullar›, uygulama hatalar›, ileri yafl, sigara kullan›m›, obezite, renal yetmezlik, kronik karaci¤er hastal›¤› ve özellikle immünsüpresyon gibi bir çok faktöre ba¤l› olabilir. Erkeklerde sero- konversiyon kad›nlardan düflüktür. Di¤er önemli faktör cevaps›zlarda var olan genetik di- rençtir. HBsAg ile immünizasyona cevapta anti- kor oluflumu, otozomal dominant olarak ek- presse edilen HLA class II molekülleri taraf›n- dan kontrol edilir^(1,8).

181 klinik çal›flmada gözden geçirilen 24277 kiflide Engerix-B ve 8627 kiflide Recombi- vax HB Vax II ile 0, 1 ve 6. ayda yap›lan üç doz afl›lanma ile % 95.8 ve % 94.3 koruyuculuk (>10 mIU/ml) sa¤lanm›flt›r. Çocuklar ve adölesan- larda koruyuculuk oranlar› % 98’in üzerinde bulunmufltur. H›zland›r›lm›fl afl›lama flemala- r›nda afl› aralar›ndaki süre k›sa oldu¤u için anti- kor titresi düflük olabilir ve dört doz (0., 1., 2. ve 12. ay) daha etkilidir⁽⁴⁾.

Özetle serumdan elde edilen veya rekombinant HBV afl›lar› dünyan›n her yerinde kulla- n›lan, güvenilirli¤i ve etkinli¤i kan›tlanm›fl afl›- lard›r. Mevcut afl›lar immünojenik, etkin ve gü- venilirdir. Bu afl›lar tek bafl›na veya hepatit A afl›s› ve di¤er çocukluk afl›lar› ile birlikte uygu- lanabilir. Dünya’da ve Türkiye’de kullan›mda olan afl›lar Tablo 1 ve Tablo 2’de özetlenmifltir.

Tablo 1: Dünyada mevcut olan hepatit B afl›lar›.

Afl› tipi

Plazma kökenli SHBs

Rekombinant maya kökenli afl›lar

Rekombinant memeli hücre kökenli afl›lar

Ticari ismi

Hepatavax-B (Merck&Co., ABD) Hevac B (Pasteur)

KGC (Korea Green Cross)

Recombivax HB (Merck&Co., ABD) Engerix-B (SmithKline,Belgium) (TÜR‹YE) TGP 943 (Takeda Chem, Japan)

Gen Hevac (Pasteur, France)

Bio-Hep-/Sci-B-Vac (Bio-Technology General, Israel) AG-3 (Hepagene, Hepacare) (Medeva, UK, Evans, UK)

Zarf antijeni SHBsSHBsAg (±MHBs) SHBs

SHBs, HBsAg SHBs, HBsAg SHBs, MHBs, HBsAg SHBs, MHBs SHBs, MHBs, LHBs SHBs, MHBs, LHBs

Doz

HBsAg, 5-40 µg/doz HBsAg, 5-20 µg/doz

HBsAg, 2.5-10 µg/doz HBsAg, 10-20 µg/doz 10 µg/doz

HBsAg+pre-S, 20 µg/doz HBsAg, pre-S₂, pre-S₁ 2.5-10 µg/doz HBsAg, pre-S₂, pre-S₁ 10-20 µg/doz

122

(3)

HBV afl›s› için endikasyonlar

HBV için risk alt›ndaki bireyler ve yüksek endemik bölgelerde yaflayan herkesin HBV infeksiyonu aç›s›ndan temas öncesi afl›lanmas›

tart›flmas›z olarak kabul edilmektedir (Tablo 3).

Ayr›ca, temas sonras› bulafl›n önlenmesi aç›s›n- dan da, perinatal geçifl olas›l›¤› olanlara, deri ve mukozaya kaza ile bulafl olanlara ve bulafl riski olan cinsel temas sonras› da HBV afl›s› öneril- mektedir.

Kontrendikasyon ve yan etkileri

Afl›n›n herhangi bir komponentine (maya gibi) allerji varsa kontrendikedir. Ateflle seyre- den akut hastal›klarda afl› uygulamaktan kaç›- n›lmal›d›r.

Hepatit B afl›lar› genellikle tolerasyonu iyi olan afl›lard›r. En s›k bildirilen yan etki enjeksiyon yerinde a¤r› (% 22) ve halsizlik (% 14)’dir.

Di¤er reaksiyonlar görülme insidans›na göre s›- n›fland›r›ld›¤›nda; insidans› % 1-10 aras›nda olan yan etkiler: atefl (>37.5°C), bafl a¤r›s›, kulak ç›nlamas›, enjeksiyon yerinde endürasyon, eri- tem, flifllik; insidans› % 1 alt›nda olan yan etkiler: üflüme, titreme, ürperme, halsizlik, hipotan- siyon, influenza benzeri semptomlar, bulant›, ifltahs›zl›k, kar›n a¤r›s›, ishal, konstipasyon, len- fadenopati, kollarda, omuz ve boyunda a¤r› ve sertlik, artralji, miyalji, s›rt a¤r›s›, döküntü, ürti- ker, petefli, kafl›nt›, somnolans, uykusuzluk, aji- tasyon ve enjeksiyon yerinde a¤r›, kafl›nt›, eki- mozdur⁽¹⁰⁾.

Uygulama flekli ve doz

Dünya Sa¤l›k Örgütü hepatit B afl›s›n›n sa- dece kas içi (deltoid) yoldan kullan›m›n› öner- mekte, di¤er yollardan yap›lan afl›lamalarda olu- flacak ba¤›fl›k yan›t›n kalitesini uygun bulma- makta^(5,7), üniversal program uyar›nca afl›lanan çocuklar ve gençler için rapel doza gerek olmad›-

¤›n›, buna karfl›n hemodiyaliz hastalar› gibi im- mun sistemi çeflitli nedenlerle bask›lanm›fl özel gruplarda antikorlar kayboldu¤unda rapel doz kullan›m›na baflvurulmas›n› önermektedir⁽⁶⁾.

KAYNAKLAR

1. Averhoff F, Mahoney F, Coleman P, Schatz G, Hurwitz E, Margolis H: Immunogenicity of hepatitis B vaccines- Implications for person at occupational risk of hepatitis B virus infection, Am J Prev Med 1998;15(1):1-8.

2. Bonanni P: Implementation in Italy of universal vaccination programme against hepatitis B, Vaccine 1995;13(Suppl 1):68-71.

3. Budkowska A, Dubreuil P, Maillard P, Poynard T, Pillot J: A biphasic pattern of anti-pre S response in acute hepatitis B virus infection, Hepatology 1990;12(6):1271-7.

4. Coates T, Wilson R, Patrick G, Andre F, Watson V: He- patitis B vaccine: assessment of the seropositive efficacy of two recombinant DNA vaccines, Clin Ther 2001;23(3):392-403.

5. Egemen A, Aksit S, Kurugol Z, Erensoy S, Bilgic A, Akil- li M: Low-dose intradermal verssus intramuscular ad- ministration of recombinant hepatitis B vaccine: a com- parison of immunogenicity in infants and preschool children, Vaccine 1998;16(16):1511-5.

6. European Consensus Group on Hepatitis B Immunity:

Tablo 2: Türkiye’de mevcut afl›lar ve uygulama flemalar›.

Ticari ismi

Engerix-B^Rpediatrik afl›

Engerix-B^Reriflkin afl›

Hepavax-gene

Euvax-B

H-B-VaxII

Gen Hevac-B^R

Doz 10 µg/0.5 ml

20 µg/ml

10 µg/0.5 ml (pediatrik) 20 µg/ml (eriflkin) 10 µg/ 0.5 ml (pediatrik) 20 µg/ml (eriflkin) 5 µg/0.5 ml (pediatrik) 10 µg/ml (eriflkin) 40 µg/ml (dializ hastalar›) 20 µg/0.5 ml

fiema

0, 1, 6. aylar (önerilen) 0, 1, 2, 12. aylar 0, 1, 6. aylar (önerilen) 0, 1, 2, 12. aylar 0, 1, 6. aylar

0, 1, 6. aylar (önerilen) 0, 1, 2, 12. aylar 0, 1, 6. aylar (önerilen) 0, 1, 2, 12. aylar

0, 1, 6. aylar (önerilen) 0, 1, 2, 12. aylar

Tablo 3: Eriflkinlerde hepatit B infeksiyonu için risk teflkil eden durumlar.

1. Sa¤l›k çal›flanlar›

2. Aile bireyleri aras›nda HBsAg pozitif- li¤i olanlar

3. Cinsel partneri HBsAg pozitif olanlar veya alt› ay içinde birden fazla cinsel partneri olan kifliler

4. Hepatit B bulafl› bak›m›ndan yüksek riskli olan ülkelere seyahat edenler 5. IV ilaç ba¤›ml›lar›

6. Hemodiyaliz hastalar›

7. Kan ürünleri kullanan hastalar 8. Kronik hepatit C hastalar›

9. Kan ve kan ürünlerine temas riski yük- sek oldu¤u için itfaiyeci ve polisler 10. Zihinsel özürlülerin bak›mevlerinde

bulunan hasta ve çal›flanlar 11. Mahkumlar

123

(4)

Are booster immunizations needed for lifelong hepatitis B immunity? Lancet 2000;355(9203):561-5.

7. Grosheide P, Van damme P: Prevention and control of hepatitis B in the community WHO-VHPB: Communi- cable Diseases Series No 1; Viral Hepatitis Prevention Board Secretariat, Edegem-Belgium (1996).

8. Hasman H, Baykam N, Dokuzo¤uz B, Erdo¤an H, Türk- men A: Hepatit B afl›s›na yan›ts›z olgularda risk faktör- lerinin de¤erlendirilmesi, Viral Hepatit Derg 2001;7(1):238-41.

9. Kane M: Global programme for control of hepatitis B infection, Vaccine 1995;13(Suppl 1):47-9.

10. Kaygusuz S, Köksal ‹: Rekombinant B afl›s›na ba¤l› bir

konvülzyon olgusu ve bu afl›lar›n yan etkileri, Viral He- patit Derg 2000;6(3):152-9.

11. Köksal ‹: Hepatit B afl›lar›, “Usluer G, Leblebicio¤lu H, Ünal S (eds): Afl›lama ve Profilaksi El Kitab›”nda s.133- 48, Bilimsel T›p Yay›nevi, Ankara (2005).

12. Krugman S, Giles JP, Hammond J: Viral hepatitis type B (MS-2 strain): studies on active immunization, JAMA 1971;217(1):41-5.

13. McAleer WJ, Buynack EB, Maigetter RZ, Wampler DE, Miller WJ, Hilleman MR: Human hepatitis B vaccine from recombinant yeast, Nature 1984;307(5947):178-80.

14. Shouval D: Hepatitis B vaccine, J Hepatol 2003;39(Suppl 1):70-6.

124