ÖZET
Rotaviruslar, tüm dünyada 5 yafl alt› çocuklarda görülen ishallerin, özellikle a¤›r gastroenteritin en önde gelen etkeni- dir. Rotaviruslar, her y›l 2 milyondan fazla hastane yat›fl›na ve yaklafl›k 600 bin ölüme sebep olmaktad›r. Morbidite ve mor- taliteye yol açmas›n›n yan›nda, önemli bir ekonomik yüke de neden olmaktad›r. Rotavirus ishalinin önlenmesinde tek yöntem rotavirus afl›lamas›d›r. ‹lk reassortant rotavirus afl›s›, tetravalan maymun-insan reassortant rotavirus afl›s› (RRTV, Rota- shield) ABD’de 1998’de ruhsat alm›flt›r. Ancak, afl› ile invajinasyon aras›nda iliflki oldu¤u gerekçesiyle k›sa bir süre içinde kullan›mdan kald›r›lm›flt›r. Sonraki y›llarda, iki yeni rotavirus afl›s›n›n [monovalan human rotavirus afl›s› (HRV, Rotarix) ve pentavalan human-bovine reassortant rotavirus afl›s› (PRV, RotaTeq)] etkinli¤i ve güvenirlili¤i yaklafl›k 130,000 bebekte ya- p›lan genifl çal›flmalarla de¤erlendirilmifltir. Bu çal›flmalar›n sonuçlar›, her iki yeni rotavirus afl›s›n›n, ishale, özellikle ciddi ishale karfl› etkin ve güvenli bir korunma sa¤lad›¤›n› göstermifltir. Rotavirus afl›lar›n›n, rotavirus olgular›n› (% 74), a¤›r ol- gular› (% 98) ve hastane yat›fllar›n› (% 96) azaltmas› beklenmektedir. Rotavirus afl›lar› ile invaginasyon riskinin artmad›¤›, gerek ruhsat öncesi çal›flmalar, gerekse ruhsat ald›ktan sonra yap›lan surveyans çal›flmalar› ile gösterilmifltir. Günümüzde, bu iki yeni rotavirus afl›s› ülkemizin de dahil oldu¤u 90’dan fazla ülkede lisans alarak kullan›ma girmifltir. ABD yan›nda Ve- nezüella, Brezilya, Panama, Meksika ve Avusturya gibi ülkelerde rutin afl› takvimine dahil edilmifltir. Dünya Sa¤l›k Örgü- tü, rotavirus afl›s›n›n yap›ld›¤› ülkelerde etkin ve güvenilir oldu¤unu rapor etmektedir. Afl› oral yolla 2 ve 4. ayda olmak üze- re 2 dozda (HRV için) veya 2, 4 ve 6. ayda olmak üzere 3 dozda (PRV için) uygulan›r. ‹lk doz bebek 6-12 haftal›k iken uygu- lanmal› ve afl›lamaya 12-14 haftadan sonra bafllan›lmamal›d›r ve afl›lama 24. haftadan (HRV için) veya 32. haftadan önce (HRV için) tamamlanmal›d›r.
Anahtar sözcükler: çocuk, reassortant virus, rotavirus, rotavirus afl›lar›
SUMMARY
Rotavirus Infections and Vaccines
Rotavirus is a major cause of severe gastroenteritis in children aged <5 years worldwide. Rotavirus causes an estima- ted 600,000 deaths and more than 2 million hospitalizations each year. In addition to causing morbidity and mortality in child- ren, rotavirus gastroenteritis creates a major economic burden on health care systems and families. A tetravalent, rhesus-hu- man reassortant rotavirus vaccine (Rotashield) was licensed in 1998 for routine immunization of infants in the United Sta- tes. However, the vaccine was subsequently withdrawn because of a likely association with intestinal intussusception. Re- cently, the efficacy and safety of two new rotavirus vaccines, the monovalent human rotavirus vaccine (HRV, Rotarix) and the pentavalent human-bovine reassortant vaccine (PRV, RotaTeq), were evaluated in large scale trials of more than 130,000 infants. The two new rotavirus vaccines have shown good clinical efficacy in preventing rotavirus gastroenteritis, especially severe disease. These vaccines prevent about 74 percent of all rotavirus cases and about 98 percent of the most severe cases, including 96 percent of rotavirus cases requiring hospitalization. There was no association between the new rotavirus vacci- nes and an increased risk of intussusception. Today, these two new rotavirus vaccines have been licensed in more than 90 countries and are used routinely in several countries such as USA, Mexico, Brazil, Venezuela and Panama. World Health Organization declared that rotavirus vaccines are safe and effective. Vaccine doses should be administered at 2 and 4 months of age (2 doses for HRV) or at 2, 4, and 6 months (3 doses for PRV). The first dose should be administered between 6 and 12 weeks of age; immunization should not be initiated for infants older than 12 weeks of age (for PRV) or 14 weeks of age (for HRV). All doses of vaccine should be administered by 24 weeks of age (for HRV) or 32 weeks of age (for PRV).
Keywords: children, reassortant virus, rotavirus, rotavirus vaccines
ROTAV‹RUS ‹NFEKS‹YONLARI VE AfiILARI*
Zafer KURUGÖL*, Nuran SALMAN**
*Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹ZM‹R
**‹stanbul T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL
Yaz›flma adresi: Nuran Salman. ‹stanbul T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL Tel.: (0212) 414 20 00/31238 GSM: (0532) 283 03 86
e-posta: nsalman@istanbul.edu.tr
Al›nd›¤› tarih: 05.07.2008, revizyon kabulü: 12.07.2008
* 23. ANKEM Antibiyotik ve Kemoterapi Kongresi’nde Kahvalt›l› ‹nteraktif Oturum-6 sunumu (28 May›s-01 Haziran 2008, Çeflme-‹zmir)
Rotaviruslar, bebek ve 5 yafl alt› çocuklar- da görülen ishallerin, özellikle hastane yat›fllar›- na ve bebek ölümlerine neden olan a¤›r gastro- enteritin en önde gelen nedenidir(29). Rotavirus (RV) ishali nedeniyle dünya genelinde her y›l yaklafl›k 25 milyon poliklinik baflvurusu olmak- ta ve 2 milyon çocuk hastaneye yat›r›lmaktad›r.
Son tahminlere göre, büyük ço¤unlu¤u (% 85) geliflmekte olan ülkelerde olmak üzere her y›l 611,000 çocuk RV ishali nedeniyle kaybedilmek- tedir(28). Bir baflka deyiflle, RV gastroenteriti ne- deniyle dünya genelinde her gün 1600 çocuk, her dakika 1 çocuk kaybedilmektedir. Rotavi- ruslar, 5 yafl alt› çocuklarda afl› ile korunabilir hastal›k ölümleri aras›nda, pnömokoklardan sonra ikinci s›ray› almaktad›r.
Son y›llarda özellikle geliflmifl ülkelerde sanitasyon, güvenilir su kaynaklar› ve oral re- hidratasyon tedavisi ile ishalli hastal›klar›n morbidite ve mortalitesinde önemli azalma sa¤- lanmas›na ra¤men RV hastal›¤›na ba¤l› morbi- dite ve mortalitede azalma olmam›flt›r. Bakteri- yel gastroenteritlerden korunmada önemli olan temiz içme suyu ve iyi hijyen koflullar›n›n sa¤- lanmas› RV gastroenteritlerinin önlenmesinde etkili de¤ildir. Demokratik virus olarak da ta- n›mlanan rotaviruslar›n neden oldu¤u gastro- enteritler, hijyen koflullar›ndan ba¤›ms›z olarak, geliflmifl ve geliflmekte olan ülkelerde benzer s›kl›kta görülür(25). Rotavirus mevcut antiviral ilaçlarla inhibe edilememektedir. Tüm bu ne- denlerle, RV ishaline ba¤l› morbidite ve morta- litenin azalt›lmas› ve önlenmesi için etkin ve gü- venilir afl›lara gereksinim vard›r(3,15).
Epidemiyoloji
Rotavirus ishalleri, tüm dünyan›n, gerek geliflmifl gerekse geliflmekte olan ülkelerin soru- nudur. Epidemiyolojisi baz› farkl›l›klar göster- mesine ra¤men, RV ishalleri geliflmifl ve gelifl- mekte olan ülkelerde benzer s›kl›kta görülür.
Geliflmekte olan ülkelerde mortaliteye neden olurken, geliflmifl ülkelerde morbiditeye, hasta- ne yat›fllar›na ve ekonomik kay›plara neden ol- maktad›r. Avrupa Birli¤i ülkelerinde her y›l 5 yafl›ndan küçük 23.6 milyon çocukta 3.6 milyon RV ishali ata¤› oldu¤u tahmin edilmektedir(34). Akut gastroenterit nedeniyle hastaneye yat›flla-
r›n›n % 39’undan (% 25-58’inden) RV infeksiyo- nu sorumludur. Rotavirus hastal›¤›n›n sadece ABD’ne getirdi¤i ekonomik yükün y›lda 1 mil- yar dolar›n üzerinde oldu¤u tahmin edilmekte- dir(18). Dehidratasyon tedavisi ve t›bbi bak›ma ulaflmakta zorluk çeken geliflmekte olan ülkeler- de RV gastroenteriti günümüzde bile önemli bir mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Ge- liflmekte olan ülkelerde RV gastroenteriti ile malnütrisyon aras›nda bir k›s›r döngü vard›r.
Malnütrisyon RV gastroenteritinin morbiditesi- ni art›r›rken, RV gastroenteriti de malnütrisyon ile sonuçlanmaktad›r.
Rotavirus neredeyse tüm çocuklar› 2-3 ya- fl›na kadar infekte eder. Ne kadar erken yaflta in- feksiyon geçirilirse, klinik o kadar a¤›r seyreder.
Semptomatik olgular›n ço¤u 3-24 ayl›k (7-15’in- ci aylarda pik yapmak üzere) çocuklard›r. ‹lk RV infeksiyonu yafl› geliflmekte olan ülkelerde (6-8 ay) geliflmifl ülkelere (14-18 ay) göre daha düflüktür. Sonuç olarak geliflmekte olan ülkeler- de, fliddetli RV infeksiyonu daha erken dönem- de, bebeklikte görülürken, geliflmifl ülkelerde ço¤unlukla hayat›n ilk y›l›ndan sonra görülür.
Türkiye’de, ishalli hastal›klarla mücadele program› ve a¤›zdan s›v› tedavisinin yayg›nlafl- mas› ile son y›llarda ishal ölümleri önemli dere- cede azalm›flt›r. Ancak, günümüzde bile hâlâ is- halden veya ishal sonucu oluflan komplikasyon- lardan bebek ölümleri olabilmektedir. 2003 ulu- sal hastal›k yükü ve maliyet etkililik çal›flmas›
sonuçlar›na göre, ülkemizde 0-14 yafl grubu ço- cuk ölümlerinin % 8.4’ünden ishal sorumlu- dur(27). ‹shalle seyreden hastal›k ölümleri ölüm nedenleri aras›nda perinatal nedenler, alt solu- num yolu infeksiyonlar› ve konjenital anomali- lerden sonra dördüncü s›ray› almaktad›r. Yine, RV ölümlerinin gösterildi¤i harita incelendi¤in- de, ülkemizde y›lda yaklafl›k 3000 RV ölümü ol- du¤u görülmektedir(28).
Türkiye’de RV gastroenteriti epidemiyolo- jisini araflt›ran çeflitli çal›flmalar yap›lm›fl- t›r(1,5,8,12,13,22,24). Bu çal›flmalar›n sonuçlar› ince- lendi¤inde, ülkemizde 5 yafl alt› çocuklarda gö- rülen ishallerin % 30-50’sinden rotaviruslar›n sorumlu oldu¤u görülür. Hastaneye yatan olgu- larda RV ishal s›kl›¤› daha yüksektir(24). Dört büyük ilde (‹stanbul, Ankara, ‹zmir ve Adana)
2005-2006 y›llar›nda yap›lan çok merkezli bir ça- l›flmada, ishal nedeniyle hastaneye yat›r›lan 5 yafl alt› çocuklar›n yar›s›ndan fazlas›nda (% 57) RV saptanm›flt›r (henüz yay›nlanmam›fl çal›fl- ma). Bu konuda, uygun tan› yönteminin kulla- n›ld›¤›, tüm ülkeyi temsil edecek flekilde yeterli say›da hasta ile en az bir y›l sürede yap›lacak çok merkezli seroepidemiyolojik çal›flmalara ge- reksinim oldu¤u bir gerçektir. Ancak, ülkemiz- de son y›llarda yap›lan çal›flmalara dayanarak, RV ishalinin dünyan›n hemen her ülkesinde ol- du¤u gibi ülkemiz için de s›k rastlanan, hastane yat›fllar›na ve morbiditeye neden olan önemli bir sa¤l›k sorunu oldu¤unu söyleyebili- riz(1,5,8,12,13,22,24). Türkiye’de rotaviruslar 5 yafl alt› çocuklarda görülen ishalin (% 29.1-39.8), özellikle de hastane yat›fllar›na sebep olan a¤›r ishalin en önde gelen (% 53-57) nedenidir. Ülke- mizde RV gastroenteritleri, ›l›man iklim kufla-
¤›ndaki di¤er ülkelerde oldu¤u gibi k›fl aylar›n- da pik yapmaktad›r. Olgular›n önemli bir k›sm›
2 yafl alt›ndaki çocuklard›r. Ülkemizde çocukla- r›n hemen tümü 3 yafl›na kadar RV ile infekte ol- maktad›r. Rotavirus ishalleri, rotavirus d›fl› is- hallere göre daha a¤›r seyreder, daha çok hasta- ne yat›fl›na neden olur(5,24). Uzam›fl ishale ne- den olarak malnütrisyona yol açabilir.
‹nsanlarda en s›k görülen rotavirus VP7 serotipleri G1-4 ile G9 ve VP4 P serotipleri P1A[8], P2A[6] ve P1B[4]’tür. Dört rotavirüs se- rotipi (G1, G3, G4’ün P1A[8] ile kombinasyonu ve G2’nin P1B[4] ile kombinasyonu) dünya ge- nelinde tüm infeksiyonlar›n % 96’s›ndan sorum- lu tutulmaktad›r. Ancak, RV serotiplerinin da¤›- l›m› farkl› co¤rafi bölgelerde ve zaman içinde de¤ifliklik gösterir. Geliflmekte olan ülkelerde geliflmifl ülkelerde nadir görülen serotiplerle in- feksiyon s›k olarak görülür ve çocuklar›n % 30’u birden fazla serotiple infekte olmaktad›r.
G1P1A[8] küresel olarak en s›k rastlanan tiptir ve Kuzey Amerika, Avrupa ve Avustralya’da infeksiyonlar›n % 70’inden, oysa Güney Ameri- ka ve Asya’da % 30’undan, Afrika’da % 23’ün- den sorumludur. 1990’l› y›llar›n sonundan itiba- ren G9 serotipinde art›fl bafllam›fl ve günümüze gelindi¤inde G9 Afrika ve Asya’n›n baz› bölge- lerinde en s›k görülen sufl olmufltur. G8 serotipi Afrika’da daha s›kt›r. G5 serotipi, Güney Ame-
rika’da ishalli çocuklarda görülmüfltür. P1A[8]
dünyan›n birçok bölgesinde en s›k görülen RV tipi olmas›na ra¤men, P2A[6] Afrika’da dolaflan tiplerin % 50’sinden fazlas›n› oluflturmaktad›r.
Rotavirus afl›s› ülkelerin afl› takvimine implante edilirken RV serotiplerinin co¤rafi farkl›l›klar›
göz önüne al›nmal›d›r.
Ülkemizde RV serotipleri, az say›da da ol- sa yap›lan çal›flmalarla de¤erlendirilmifltir. Ku- rugöl ve ark.(24)’n›n ‹zmir’de yapt›¤› bir çal›fl- mada, ishal nedeniyle hastaneye baflvuran 920 çocukta izole edilen sufllar›n % 91’inin serotip G 1-4 oldu¤u ve en s›k G1 serotipinin (% 75.1) gö- rüldü¤ü saptanm›flt›r. Gaziantepte, Çataloluk ve ark.(12)’n›n yapt›klar› çal›flmada ise en s›k G4P[8] (% 42.2) serotipi saptanm›fl ve serotip G1P[8], G2P[4], G3P[8] ve G4P[8] serotiplerinin rotavirus ishallerinin % 73.4’ünden sorumlu ol- du¤u bildirilmifltir. Bozday› ve ark.(5)’n›n Anka- ra’da yapt›klar› çal›flmada da, geliflmifl ülkeler- dekine benzer flekilde ülkemizde miks infeksi- yonlar›n düflük oranda oldu¤unu ve G1P[8]’in en s›k rastlanan serotip oldu¤u (% 59.4) gösteril- mifltir. Ancak, bu çal›flmada farkl› olarak G9P[8]
serotipinin ikinci s›kl›kta (% 17.2) görüldü¤ü bildirilmifltir. Tropikal ülkelerde s›k görülen G9 sufllar›n›n ülkemiz gibi ›l›man ülkelerde de gö- rülebilece¤ine dikkat çekilmifltir.
Rotavirus afl›lar›
Rotavirus infeksiyonlar› asemptomatik in- feksiyondan a¤›r dehidrasyonla seyreden fatal gastroenterite kadar genifl bir klinik spektrum oluflturur. ‹lk do¤al rotavirus infeksiyonu, ge- nellikle 4-36 ayl›k bebeklerde görülür ve ishal, kusma ve dehidratasyon ile a¤›r bir seyir göste- rir. ‹nfantlar, genelde 1-3 rotavirus infeksiyo- nundan sonra immun olur. Önceden geçirilmifl iki rotavirus infeksiyonu, orta ve ciddi ishale karfl› hemen hemen % 100 korunma sa¤lar. Do- lay›s›yla, ilk do¤al rotavirus infeksiyonu, sonra- ki infeksiyonlar›n s›kl›¤›n› ve fliddetini anlaml›
olarak azalt›r. Rotavirus afl›s›ndan beklenen de, do¤al rotavirus infeksiyonuna benzer immünite oluflturarak, orta/ciddi infeksiyona karfl› koru- mas›, hastane yat›fllar›n› ve ölümleri önlemesi, morbidite ve ekonomik kay›plar› azaltmas›- d›r(14). Rotavirus afl›lar›ndan, hafif rota ishaline
ve re-infeksiyona karfl› korunmak gibi bir bek- lentimiz yoktur(42).
Rotavirusun insanlarda patojen oldu¤u ilk kez 1973 y›l›nda Avustralya’l› bir mikrobiyolog olan Ruth Bishop taraf›ndan gastroenteritli bir çocu¤un duedonal aspirat›nda elektron mikros- kobisi ile gösterilmifltir. Bishop’un rotavirusu tan›mlamas›ndan 5 y›l sonra ilk afl› çal›flmalar›
bafllam›flt›r. ‹nsan rotaviruslar›n› hücre kültü- ründe üretmenin zor olmas› nedeniyle, ilk RV afl› çal›flmalar› hücre kültüründe daha kolay ürüyen hayvan rotaviruslar› attenüe edilerek bafllat›lm›flt›r. ‹nsanlarda denenen ilk RV afl›s›
s›¤›r türü RIT4237’dir. 1983 y›l›nda gelifltirilen bu canl› RV afl›s›n›n fliddetli RV ishaline karfl› et- kili olabildi¤i, fliddetli ishallerde hafif ishaller- den fazla etkin oldu¤u, hayvan RV türlerinin in- san türlerine karfl› koruyucu olabilece¤i ve anti- korlar›n iyi bir koruma göstergesi olmad›¤› gö- rülmüfltür. Finlandiya’da etkinlik çal›flmas›nda
% 50-58 koruyucu oldu¤u, Gambia, Rwanda ve Güneybat› Amerika’da ise çok az ya da hiç ko- ruyucu olmad›¤› görülmüfltür. Geliflmekte olan ülkelerde yeterli etkinlik göstermemesi nedeni ile RIT4237 afl› çal›flmalar› sonland›r›lm›flt›r(35). Di¤er hayvan kökenli RV afl›s›, s›¤›r türü WC3 (P[5]G6) içermektedir. Bu RV afl›s›n›n bebekler- de % 60-100 virüs nötralizan antikoru üretti¤i gösterilmifltir. Ancak, hastal›ktan korumada de-
¤iflken kapasitede oldu¤unun görülmesi ve bek- lendi¤i kadar etkili olmamas› nedeniyle üretim- den kald›r›lm›flt›r(4).
Hayvan orjinli afl›larla bu baflar›s›z dene- yimlere ra¤men, çal›flmalar sürdürülmüfl ve ro- taviruslar›n reassortman (melezleme, iki viru- sun bir hücreyi ayn› anda infekte etmesi s›ras›n- da bir gen segmentinin di¤erine geçmesi) özelli-
¤i sayesinde reassortant afl›lar gelifltirilmifltir.
‹lk afl›dan yaklafl›k 15 y›l sonra bu yöntemle, se- rotip 3 RRV (maymun rotavirus) ile serotip 1 in- san rotavirusu çaprazlanarak, yeni bir reassor- tant virus elde edilmifltir. Bu reassortant virus, hem serotip 1 insan rotavirusunun antijenik özelliklerini tafl›makta, hem de RRV’nin hücre kültüründe kolay üreyebilme yetene¤ine sahip- tir. ‹lk reassortant rotavirus afl›s› olan tetravalan maymun-insan reassortant rotavirus afl›s› (RRV- TV, Rotashield, Wyeth-Lederle), ABD’de A¤us-
tos 1998’de ruhsat alm›fl ve 1999 y›l› rutin afl› fle- mas›na dahil edilmifltir. Afl›, a¤›r RV hastal›¤›n›
önlemede oldukça etkili olmufltur. Ancak, 1 mil- yon doz afl› uygulamas› ile 15 invajinasyon ol- gusu bildirilmesi üzerine, Ekim 1999’da kulla- n›mdan kald›r›lm›flt›r. RRV-TV için invajinas- yon riski 1/10,000 olarak tahmin edilmektedir.
Geriye yönelik incelemeler, invajinasyon riski- nin yafla ba¤›ml› oldu¤unu göstermifltir. ‹nvaji- nasyon olgular›n›n ço¤u, afl›n›n ilk dozu yap›l- d›¤›nda 90 gün ve üzerinde olan çocuklard›r(41). RRV-TV afl›s›n›n ilk dozu 90 günden önce yap›l- d›¤›nda invajinasyon riskinin düflük oldu¤u gö- rülmektedir. Üretimi durdurulmufl olmas›na ra¤men, RRV-TV afl›s›n›n (Rotashield) halen FDA onay› bulunmaktad›r.
Yeni rotavirus afl›lar›
Bu umut k›r›c› deneyime ra¤men rotavirus afl› çal›flmalar› sürdürülmüfltür. ‹ki yeni rotavi- rus afl›s› [monovalan human rotavirus afl›s› (Ro- tarix, GlaxoSmithKline) ve pentavalan human- bovine reassortant rotavirus afl›s› (RotaTeq, Merck)] ile ilgili etkinlik ve güvenirlilik çal›flma- lar› tamamlanm›fl ve 2006 y›l›ndan itibaren bu iki afl› 100’den fazla ülkede ruhsat alarak kulla- n›ma girmifltir(25).
‹ki yeni RV afl›s›n›n özellikleri tabloda özetlenmifltir.
Monovalan human rotavirus afl›s› (HRV, Rotarix) G1P1A[8] suflunu içeren, canl›, attenüe, in- san rotavirus afl›s›d›r. Rotarix’in orijinal suflu Cincinatti’de rotavirusla infekte bir bebekten al›nan 89-12 sufludur. Bu vahfli sufl 12 defa pa- sajla attenüe edilmifltir.
Human rotavirus afl›s› (HRV), korunmada homotipik antikor yan›t› kadar heterotipik anti- kor yan›t›n›n da önemli oldu¤u sav›na dayan›r.
HRV, tekrarlanan do¤al infeksiyonlar ard›ndan çapraz korunma geliflmesi gözlemini ve s›¤›r ve maymun RV kökenli insan reassortant afl›lar aras›nda çapraz korunma oldu¤unu gösteren bulgular› temel almaktad›r(37). Gerçekten, HRV ile sadece homolog G1 infeksiyonuna karfl› de-
¤il, ayn› zamanda geliflmekte ülkelerde s›k gö- rülen G9 serotipi de dahil olmak üzere tüm RV serotiplerine karfl› korunma sa¤land›¤› gösteril-
mifltir(38,44).
Human rotavirus afl›s›n›n 6 haftal›ktan iti- baren oral yolla 2 doz (minimum 4 hafta aray- la) uygulanmas› önerilir. HRV, 2-8°C’de depo- lanmal› ve saklanmal›d›r. Raf ömrü 36 ayd›r.
Buzdolab›ndan ç›kar›ld›ktan sonra hemen kul- lan›lmas› önerilir.
Pentavalan human-bovine reassortant rotavi- rus afl›s› (PRV, RotaTeq)
WC-3 bovine rotavirus G6 P5 [7] ile insan VP7 G1-G4 ve VP4 P1A[8] reassortant› befl bile- flenli afl›d›r. Afl›n›n içerdi¤i 5 reassortant rotavi- rus, son 20 y›lda gerek geliflmifl gerekse gelifl- mekte olan ülkelerde izole edilen sufllar›n % 85’inden fazlas›n› kapsar(9).
Koruyuculukta, serotip-spesifik nötralizan antikorlar›n (homotipik immünite) önemli oldu-
¤u sav›na dayan›r. Dolay›s›yla, PRV’de ›l›man iklimlerde izole edilen RV sufllar›n›n % 85’inden
fazlas›nda bulunan G1-4 ve P1A[8] antijenlerine yan›t tasarlanm›flt›r. Bu nedenle, t›pk› influenza virus afl›lar›nda oldu¤u gibi befl bileflenli afl›da da, h›zla de¤iflen epidemiyolojik koflullarda de-
¤ifliklik yap›lmas› gerekebilir(23). Yine G9 tipi- nin yayg›n oldu¤u ve G5, G6, G8 ve G10 suflla- r›n›n insidans›n›n yüksek oldu¤u tropikal böl- gelerde afl›n›n koflullara uyumlu hale getirilme- si gereklidir(3).
Afl› oral yolla 3 doz uygulan›r. ‹ki doz ara- s›nda en az 4 hafta olmas› önerilir. PRV için öne- rilen afl› flemas› 2, 4 ve 6. aylarda 3 doz fleklinde- dir(2). Likit formdad›r. PRV afl›s›n›n da 2-8°C’de depolanmas› ve saklanmas› önerilir. Raf ömrü 24 ayd›r.
Etkinlik ve güvenirlik
Ruhsat öncesi çal›flmalar: ‹ki yeni RV afl›- s›n›n (HRV ve PRV) etkinlik ve güvenirlili¤i ge- nifl saha çal›flmalar› ile de¤erlendirilmifltir(32,43).
Tablo: ‹ki yeni rotavirus afl›s›n›n özellikleri.
Orijin, içeri¤i
Düzey
Attenüasyon metodu
Hücre Ambalajlama
Tampon Doz say›s›
Raf ömrü
Etkinlik (a¤›r rotavirus ishaline karfl›)
‹nvajinasyon
Afl› etlileflimi (DBT, IPV, OPV, Hib, HBV, PCV7) Avantajlar›
PRV (RotaTeq)
Pentavalan s›¤›r-insan reassortant afl› (WC-3 bovine/insan G1-G4 tip ve WC-3/insan P tip
reassortant›) 6.7-12.4 x 107pfu
Hayvan suflu do¤al olarak attenüe; reassortant 7-69 kez pasajlan›yor.
Vero hücresi
Tampon ile kar›flm›fl s›v› halde virus
Sitrat fosfat sukroz (2 ml) 3 oral doz
24 ay
% 98*
70,301 bebekte yap›lan çal›flmada iliflki saptanmad›**
Yok
Güvenilir, immunojenitesi genifl, barsakta replikasyonu s›n›rl›
HRV (Rotarix)
Monovalan insan attenüe afl› (RIX 4414)
105.8 pfu 43 defa pasajlanma
Vero hücresi
Liyofilize virus ile tampon ayr› olarak çift bölmeli enjektörde
Kalsiyum karbonat (1 ml) 2 oral doz
36 ay
% 85*
63,325 bebekte yap›lan çal›flmada iliflki saptanmad›**
Yok
Güvenilir, tek virus suflu olmas›, 2 doz uygulanmas›
*Farkl› skorlama sistemleri kullan›lm›flt›r, bu nedenle karfl›laflt›r›lmas› uygun de¤ildir.
**Market sonras› surveyans bu bulguyu desteklemektedir(38).
Yeni RV afl›lar›n›n etkinli¤i ve güvenirli¤ini de-
¤erlendiren bu iki ayr› çal›flma, Lancet dergisi taraf›ndan verilen, y›l›n en de¤erli makalesi ödülünü birlikte paylaflm›fllard›r.
Human rotavirus afl›s›n›n etkinli¤i ve gü- venilirli¤i, 11 Güney Amerika ülkesinde yap›lan çift kör, plasebo-kontrollü genifl bir çal›flmada de¤erlendirilmifltir(32). 63,225 bebe¤in (31,673 bebek afl›, 31,552 bebek plasebo grubu) kat›ld›¤›
çal›flmada, afl› grubundaki bebeklere 2 ve 4. ay- da 2 doz HRV uygulanm›flt›r. Her hangi bir afl›
dozundan sonraki 31 gün içinde plasebo gru- bunda 9, afl› grubunda 3 invajinasyon olgusu saptanm›flt›r. HRV’nin ilk dozundan sonra 100 günlük izlem periyodunda (bebekler 6 ayl›k ol- du¤unda) afl› grubunda 9, plasebo grubunda ise 16 invajinasyon olgusu görülmüfltür (relatif risk=0.56). Bu sonuç, afl›n›n invajinasyona yol açmad›¤› gibi invajinasyondan korudu¤unu göstermifltir.
Human rotavirus afl›s›, özellikle a¤›r RV gastroenteritine karfl› yüksek korunma sa¤la- m›flt›r. Çal›flma grubundaki 20,000 infant›n izle- minde, ilk salg›n mevsiminde afl›n›n herhangi bir RV gastroenteritine karfl› etkinli¤i % 73 (Ve- sikari ölce¤ine göre), hastane yat›fl› gerektiren fliddetli RV gastroenteritine karfl› etkinli¤i % 85, a¤›r dehidratasyonla seyreden RV gastroenteri- tine karfl› etkinli¤i ise % 100 olarak saptanm›fl- t›r(32). ‹kinci y›lda ise, HRV’nin koruyuculu¤u- nun RV gastroenteritine karfl› % 72, a¤›r RV gas- troenteritine karfl› % 87 gibi yüksek oranda sür- dü¤ü gösterilmifltir. Monovalan HRV afl›s›, sa- dece G1’in neden oldu¤u a¤›r RV gastroenteri- ne karfl› de¤il (% 96), di¤er serotiplere, G3’e (% 94), G4’e (% 95), G9’a (% 95) ve G2’ye karfl›
da (% 86) koruma sa¤lam›flt›r(32).
Pentavalan human-bovine reassortant ro- tavirus afl›s›n›n etkinli¤i ve güvenirli¤ini de¤er- lendirmek amac›yla da, çok merkezli (Finlandi- ya, ABD, Orta Amerika ülkeleri, ‹sveç, Alman- ya, Belçika, ‹talya ve Tayvan) plasebo-kontrollü genifl bir çal›flma yap›lm›flt›r(43). Çal›flmaya 6-12 haftal›k 71,725 bebek al›nm›fl, bebeklere 4-10 hafta arayla 3 doz (en son afl› dozu 32 haftay›
geçmeyecek flekilde) PRV veya plasebo uygu- lanm›flt›r. Her hangi bir afl› dozundan sonraki 42 gün içinde plasebo grubunda 5, afl› grubunda
6 invajinasyon olgusu saptanm›flt›r. PRV’nin ilk dozundan sonra 1 y›ll›k izlem periyodunda afl›
grubunda 12, plasebo grubunda ise 15 invaji- nasyon olgusu bildirilmifltir. ‹nvajinasyon için relatif risk 42 gün içinde 1.6 (95 % CI, 0.4-6.4) ve 1 y›lda 0.9 (95 % CI, 0.4-1.9) olarak saptanm›flt›r.
Bu çal›flmada, PRV afl›s›n›n etkinli¤i de de¤er- lendirilmifltir. Afl›lama sonras› ilk RV mevsimi boyunca herhangi bir RV gastroenteritine karfl›
etkinli¤inin % 74 (Clarck ölçe¤i ile), fliddetli RV gastroenteritine karfl› etkinli¤inin ise % 98 oldu-
¤u gösterilmifltir.
Pentavalan rotavirus afl›s›n›n invajinasyon d›fl›nda görülebilecek olas› yan etkilerinin de-
¤erlendirildi¤i, 11722 çocukta yap›lan REST ça- l›flmas›nda, 42 günlük izlem içerisinde, ishal, kusma, atefl, irritabilite ve hemotochezia gibi olas› yan etkilerin plesebodan fazla olmad›¤›
saptanm›flt›r(41). Böylece afl›n›n sadece invaji- nasyon için de¤il di¤er olas› yan etkiler aç›s›n- dan da güvenilir oldu¤u gösterilmifltir.
Özetle, yaklafl›k 130,000 bebekte yap›lan ruhsat öncesi çal›flmalar›n sonuçlar›, her iki ye- ni RV afl›s›n›n (HRV ve PRV), ishale, özellikle ciddi ishale karfl› etkin ve güvenli bir korunma sa¤lad›¤›n› göstermifltir. ‹lk doz bebek 6-12 haf- tal›k iken uyguland›¤›nda ve afl›lama 8. aydan önce tamamland›¤›nda invajinasyon riskinin artmad›¤› bildirilmifltir. Ancak, bütün yeni afl›- larda oldu¤u gibi, afl› ruhsat ald›ktan sonra, afl›
uygulamalar›n› güvenlik aç›s›ndan izlemek RV afl›lar› için de çok gerekli ve vazgeçilmez önem tafl›maktad›r. Bu nedenle, market sonras› sürve- yans çok önemlidir.
Market sonras› sürveyans: Amerika Birle- flik Devletleri’nde ruhsat ald›ktan sonra, 1 fiubat 2006-15 fiubat 2007 aras›nda, PRV (RotaTeq) yaklafl›k 6 milyon doz uygulanm›flt›r. Bu dö- nemde afl› yan etkileri, VAERS (Vaccine Adver- se Event Reporting System, Afl› Yan Etki ‹zlem Sistemi) taraf›ndan s›k› bir flekilde izlenmifltir.
Market sonras› sürveyans, PRV ile invajinasyon aras›nda iliflki olmad›¤›n› göstermifltir ve CDC rutin RV afl›lamas›n›n ayn› flemayla devam edil- mesini tekrar önermifltir(6).
Güney ve Orta Amerika ülkeleri, ABD ve Avrupa’da HRV (Rotarix) yan etki izlemi yap›l- maktad›r(16). Meksika’da “Instituto Mexicano
de la Seguridad Social” taraf›ndan bir milyon- dan fazla çocukta afl›lama öncesi ve sonras› in- vajinasyon riski izlenmektedir. Yaklafl›k 40 mil- yon kifliyi kapsayan bu sistemde 575,000 do¤um kohortunda sadece invajinasyon de¤il alt solu- num yolu infeksiyonlar› (ASY‹) gibi ilave du- rumlar›n da izlemi yap›lmaktad›r. Ayr›ca, üreti- ci firma Almanya ve ‹ngiltere’de invajinasyon sürveyans› yapmaktad›r(16). Yine ABD’de HRV ile invajinasyon, Kawasaki hastal›¤›, ASY‹ ve konvülsiyon iliflkisini de¤erlendiren bir çal›flma yürütülmektedir. Bu çal›flmalar›n bildirilen so- nuçlar›, HRV’nin invajinasyon ile iliflkili olma- d›¤›n› göstermektedir. Avrupa’da yap›lan izlem (European RV Surveillance Network), HRV ile invajinasyon s›kl›¤›n›n artmad›¤›n›, tam tersine afl›lananlarda invajinasyonun beklenenden da- ha az görüldü¤ünü göstermifltir. Yan etki insi- dans› 6.5/100,000 olarak verilmektedir(39).
Rutin RV afl›lama program› uygulanan ül- kelerde RV hastal›k yükünün azald›¤› gösteril- mifltir. Örne¤in, ABD’de rutin RV afl›lamas›, 5 yafl alt› çocuklarda bir y›lda 255,000 hekim bafl- vurusunu, 137,000 acil servis baflvurusunu, 44,000 hastane yat›fl›n› ve 113 ölümü önlenmifl- tir. Böylece, afl›laman›n çocuk bafl›na 66 USD, afl› dozu bafl›na 22 USD kazanç sa¤layaca¤› tah- min edilmektedir(40). Avrupa’da yap›lan çal›fl- malarda da, RV afl›lamas›n›n maliyet etkin bir uygulama oldu¤u ve RV gastroenteritinin medi- kal ve finansal yükünü azaltaca¤› bildirilmifl- tir(19). Afl›lama ile RV’e ba¤l› hastane yat›fllar›
% 96, acil servis baflvurular› % 94 ve hekim bafl- vurular› % 87 azalm›flt›r.
Kontrendikasyon ve önlemler
Afl› ile ilgili tek kontrendikasyon, afl› veya afl› komponentlerine karfl› ciddi allerjik reaksi- yon olarak bildirilmektedir(2). Afl› veya afl› kom- ponentlerine afl›r› duyarl› olan veya önceki doz- larda bu tip reaksiyon geçiren bebeklere afl› uy- gulanamaz.
Di¤er afl›lar için oldu¤u gibi, ateflli veya ateflsiz hafif hastal›k RV afl›s› için de engel de¤il- dir. Orta ve fliddetli hastal›¤› olan bebekler, has- tal›¤›n akut faz› iyileflir iyileflmez afl›lanabilir.
Hafif ishal afl› yap›lmas› için engel olufltur- maz, orta ve fliddetli ishal olgular›nda afl›lama-
n›n ertelenmesi önerilir. Rotavirus afl› flemas› ta- mamlanmadan önce RV gastroenteriti geçiren bebeklere RV afl›s› bafllanmal› veya afl›lama fle- mas› tamamlanmal›d›r. Çünkü, ilk infeksiyon genellikle parsiyel immünite sa¤lar.
Rotavirus afl›s› için öneriler
Rotavirus afl›lar›n›n ilk dozu 6-12 haftal›k iken uygulanmal›d›r. Sonraki dozlar 4-10 hafta ara ile verilerek, HRV için 2-4 ay flemas› ile 2 doz, PRV için 2-4-6. ay flemas›yla 3 doz afl› uy- gulamas› önerilir. Afl›lama HRV için 24. haftaya, PRV için 32. haftaya kadar tamamlanmal›d›r.
Afl›, 32. haftadan sonra uygulanmamal›d›r.
‹lk afl› dozunun PRV için 12 haftadan, HRV için 14 haftadan önce yap›lmas› önerilir(2). Ancak herhangi bir nedenle, ilk PRV dozu 13.
hafta veya sonras›nda yap›ld›¤›nda, afl›lama fle- mas› önerildi¤i flekilde tamamlanmal›d›r. Çün- kü, ilk PRV afl› dozunun yap›lma zaman› ikinci veya üçüncü dozun etkinli¤i ve güvenirli¤ini et- kilemez.
Rotavirus afl› flemas› tamamlanmadan ön- ce RV gastroenteriti geçiren bebeklere de RV afl›s› bafllanmal› veya afl›lama flemas› tamamlan- mal›d›r. Çünkü, ilk do¤al infeksiyon genellikle parsiyel immünite sa¤lar.
Anne sütü emme afl› etkinli¤ini azaltmaz, anne sütü emen ve emmeyen bebeklerde afl› et- kinli¤i benzer bulunmufltur.
Afl› yap›ld›ktan hemen sonra bebe¤in kus- mas› veya tükürmesi durumunda tekrar afl› uy- gulamas›na gerek olmad›¤› bildirilmektedir(2). Daha sonraki RV afl› dozlar›n›n önerilen aral›k- larla verilmesi önerilir. Bu öneri ilave dozlar›n etkinli¤i ve güvenirlili¤i konusunda yeterli veri olmamas› nedeniyle yap›lm›flt›r. Ancak, bu öne- rinin yeni bilgiler ›fl›¤›nda tekrar tart›fl›lmas› ge- reklidir.
Hafif ishal afl› yap›lmas› için engel olufltur- maz, özellikle bebek ilk afl› için 12 haftay› geçe- cekse afl› uygulanmas› önerilir. Orta ve fliddetli ishal olgular›nda afl›laman›n ertelenmesi öneri- lir, bu olgulara iyileflince afl› uygulan›r.
Rotavirus afl›lar›, DBT, DTaB, Hib, IPV, he- patit B ve konjuge pnömokok afl›lar› ile birlikte uygulanabilir(31). Bir çal›flmada, rotavirus afl›s›
(HRV) OPV ile birlikte, en az 2 hafta önce veya
sonra uyguland›¤›nda etkinli¤inin yüksek oldu-
¤u gösterilmifltir(26). Amerikan Pediatri Akade- misi, oral polio afl›s› ile birlikte uygulanmas› ile ilgili yeterli veri bulunmamas›na ra¤men, çal›fl- malar tamamlan›ncaya kadar, birlikte uygulan- mas›nda bir sak›nca olmad›¤›n› bildirmekte- dir(2). Güney Amerika’da yap›lan bir çal›flmada, HPV’nin OPV ile birlikte uyguland›¤›nda sero- pozitiflik ve korunma oranlar›n›n de¤iflmedi¤i gösterilmifltir(33). HPV ile OPV birlikte uygulan- d›¤›nda seropozitiflik ve korunma oranlar›n›n de¤iflmedi¤i gösterilmifltir. Dünya Sa¤l›k Örgü- tü (DSÖ), geliflmekte olan ülkelerde RV afl›s›n›n OPV ile birlikte uygulanmas›n› önermekte- dir(21).
Hangi RV afl›s› ile afl›lamaya bafllanm›flsa afl›lama o afl› ile tamamlanmal›d›r. Di¤er RV afl›- s› ile fleman›n tamamlanmas› önerilmez.
Özel durumlarda afl›lama
Prematüre bebekler: Prematüre bebekler, tranplasental antikor geçifli olmad›¤› için, nor- mal yenido¤anlara göre daha fazla RV infeksi- yon riski tafl›rlar. Yaflam›n ilk y›l›nda viral gas- troenterit nedeni ile hastaneye yat›fllar›n›n, pre- matürelerde göreceli olarak daha fazla oldu¤u çal›flmalar ile gösterilmifltir. fiimdiye dek az sa- y›da bebekle çal›flma yap›lmas›na karfl›n, sonuç- lar prematürelerin afl›ya yan›t›n›n term bebek- lerle ayn› oldu¤unu göstermektedir. PRV ile 2070 prematüre bebekte (25-36 haftal›k) yap›lan bir çal›flmada, prematürlerde PRV afl›s›n›n et- kinli¤i ve güvenirli¤inin term bebeklerle ayn›
oldu¤u gösterilmifltir(20). Bu seride hiçbir invaji- nasyon olgusuna rastlanmam›flt›r. Plaseboya göre yan etki insidans› benzer bulunmufltur.
Çok düflük do¤um tart›l› bebekte maternal anti- kor konsantrasyonu düflük olaca¤›ndan bu be- beklerde afl›ya karfl› reaksiyon beklenebilir.
Özetle, afl›lanman›n yarar› teorik risklerden faz- la oldu¤u için, prematüre bebeklerin rotavirusa karfl› afl›lanmalar› önerilir(2). Rotavirus afl›s› ya- p›lmas› için prematüre bebek, en az 6 haftal›k olmal›, klinik olarak stabil olmal› ve ilk doz has- taneden ç›k›fl an›nda veya ç›k›fltan sonra veril- melidir.
‹mmün yetmezlik: ‹mmün yetmezlikli ço- cu¤a uygulanmas›na, RV afl›lamas›n›n ve afl›la-
man›n risk ve yarar› (teorik riski olabilece¤i) göz önüne al›narak karar verilmesi önerilir(2). Konjenital immün yetmezlikli hastalara ve ke- mik ili¤i transplantasyonu veya solid organ transplantasyonu olanlara uyguland›¤›nda cid- di, uzam›fl, hatta fatal RV gastroenteriti görüle- bilir. Bu grup hastalarda etkinlik ve güvenilirlik çal›flmas› yap›lmam›flt›r. Bu nedenle, çal›flmalar tamamlanana kadar immün yetmezlikli hastala- ra RV afl›s› yap›lmamas› önerilir(2). Ayn› öneri immünsüpresif tedavi alanlar, lösemili, lenfo- mal› ve HIV pozitif olgular için de geçerlidir.
‹mmün yetmezli¤i veya flüphesi olan bireylerle yaflayan bebeklere RV afl›s› yap›labilir. Virus bulafl›n› önlemek için ilk doz afl›dan bir hafta sonras›na kadar dikkatli el y›kaman›n yararl›
olabilece¤i bildirilmifltir(33).
Kronik gastrointestinal hastal›k: Kronik gastrointestinal hastal›¤› (konjenital malabsorp- siyon sendromu, Hirschprung hastal›¤›, k›sa barsak sendromu veya nedeni bilinmeyen kus- ma gibi durumlar) olan bebeklerde RV afl› uy- gulamas› ile ilgili henüz yeterli veri yoktur. Afl›
karar›, olas› risk ve yararlar göz önünde tutula- rak verilmelidir. Daha önceden var olan gastro- intestinal hastal›k için, immünsüpresif tedavi gören olgular d›fl›nda, bu çocuklar›n afl›dan ya- rar görebilece¤i düflünülmektedir(2).
Rotavirus afl›lar›n›n çok genifl serilerde in- vajinasyon ile bir iliflkisi olmad›¤› gösterilmifltir.
Ancak, yine de, daha evvel invajinasyon geçir- mifl olan olgulara önerilmez.
Di¤er baz› durumlar: Kan veya kan ürün- leri transfüzyonu yap›lan veya immünglobülin preparat› verilen bebeklere afl› 42 gün sonra ya- p›lmal›d›r. Çocuk afl› bafllan›ncaya kadar 13 haf- tal›ktan büyük olacaksa bu süre k›sa tutulabilir.
Gebe bir kad›nla ayn› evde yaflayan bebek afl›la- nabilir. Do¤urganl›k yafl›nda olan kad›nlar›n ço-
¤unda rotavirusa karfl› oluflmufl immünite var- d›r. Olas› temasta bu sebepten dolay› hastal›k riski çok düflüktür.
Afl›dan sonra hastaneye yat›fl
Fekal yay›l›m faz III çal›flmalarda de¤er- lendirilmifltir. Afl›lama sonras› virus yay›l›m›, HRV için ilk dozdan sonra 7. günde % 35-44, ikinci dozdan sonra % 11-21 olarak gözlemlen-
mifltir(33). ‹lk dozdan sonra 60. günde hiçbir ço- cukta virus at›l›m› olmam›flt›r. Afl›lama sonras›
virus yay›l›m› epidemiyolojik çal›flmalarda de-
¤erlendirilmemifltir. Ancak, yak›n zamanda afl›- lanm›fl bir bebek herhangi bir nedenle hastane- ye yat›l›rsa afl› virusunun yay›l›m›n› önlemek için standart önlemler d›fl›nda herhangi bir özel önlem al›nmas› önerilmez.
Dünyada rotavirus afl› uygulamalar›
‹ki yeni rotavirus afl›s›ndan HRV (Rota- rix), ilk kez Temmuz 2004’de Meksika’da ruhsat alarak kullan›ma girmifltir. PRV (RotaTeq) ise, fiubat 2006’da ABD’de ruhsat alm›fl ve 2007 y›- l›nda rutin afl› flemas›na eklenmifltir(7). Yine 2006 içinde, Avrupa’da EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Pro- ducts, T›bbi Ürünlerin De¤erlendirilmesi için Avrupa Kurumu) taraf›ndan HRV ve PRV’ye ruhsat verilmifltir. 2007 y›l›nda, iki önemli ku- rulufl ESPID ve ESPGHAN Avrupa’da RV afl›la- r›n›n rutin olarak uygulanmas›n› önermifltir.
Günümüze gelindi¤inde, bu iki yeni RV afl›s› ülkemizin de dahil oldu¤u 100’den fazla ülkede ruhsat alarak kullan›ma girmifltir. Mek- sika, ABD’nin yan›nda Venezüella, Brezilya, Pa- nama ve Avusturya gibi ülkelerde de rutin afl›
takvimine dahil edilmifltir.
Dünya Sa¤l›k Örgütü, immünizasyon programlar›ndaki RV afl›lar›n›n etkin ve güveni- lir oldu¤unu bildirmektedir(21). Rotavirus ölümlerinin hemen tümü geliflmekte olan ülke- lerde görüldü¤ü için, DSÖ rotavirus afl›lamas›- n›n öncelikle dünyan›n fakir ülkelerinde baflla- t›lmas› gerekti¤i düflüncesindedir. Çocukluk ça-
¤› rutin afl› flemalar›na RV afl›s›n›n eklenmesi ile geliflmekte olan ülkelerde mortalitenin azalaca-
¤›, geliflmifl ülkelerde ise rotaviruslara ba¤l› has- tane yat›fllar› ve morbiditenin azalaca¤› umut edilmektedir(11). Ancak, rutin afl›laman›n önün- de maliyet, farkl› serotip da¤›l›m› ve buna ba¤l›
afl› etkinli¤inin de¤iflebilece¤i gibi engeller var- d›r. Yap›lan çal›flmalarla sadece ABD gibi gelifl- mifl ülkelerde de¤il, rutin RV afl›lamas› uygula- yan geliflmekte olan Orta ve Güney Amerika ül- kelerinde de rutin afl›laman›n maliyet-etkin ol- du¤u gösterilmifltir(10,30,45). Sadece ilaç, hastane ve doktor masraflar› de¤il, anne ve baban›n ifl
gücü kayb› da göz önüne al›n›rsa, RV afl›s›n›n maliyet-etkin olaca¤› daha iyi anlafl›l›r.
‹ki yeni RV afl›s›n›n Afrika ve Asya’daki geliflmekte olan ülkelerde etkinli¤i ve güvenirli-
¤i hakk›nda yeterli veri yoktur. Bu ülkelerde se- rotip da¤›l›m›n›n farkl› olmas›, afl› etkinli¤inin de farkl› olaca¤› kayg›s›na neden olmaktad›r.
Bu nedenle, DSÖ bu bölgelerde yeni afl› çal›flma- lar› yap›lmas›n› desteklemektedir.
Bu iki RV afl›s› d›fl›nda, dünyan›n birçok bölgesinde (Çin, Kore, Endonezya, Almanya ve Brezilya) RV afl› gelifltirme çal›flmalar› sürdürül- mektedir. Hindistan’da iki ve Avustralya’da bir aday neonatal RV afl›s› [Monovalent, human ne- onatal strain-derived live-attenuated vaccine, G3P(6)] ile çal›flmalar›n sonuçlar› umut verici- dir(36,46). Çin’de, kuzu kökenli, monovalan can- l›-attenüe RV afl›s› [Lanzhou lamb rotavirus (LLR) vaccine] 2000 y›l›ndan beri ruhsat alm›fl ve kullan›ma girmifltir(17). Sadece Çin’de kulla- n›lan LLR afl›s› ile flimdiye kadar yaklafl›k 5 mil- yon Çinli çocuk afl›lanm›flt›r. Afl›, 2 ay-3 yafl ara- s›nda bir doz ve daha sonra 3-5 yaflta bir doz fle- mas› ile uygulanmaktad›r. Afl›n›n etkin ve güve- nilir oldu¤u (etkinli¤i % 73.3) bildirilmekte- dir(17). Kuzu kökenli Çin RV afl›s› (LLR) 12-23 ayda uyguland›¤›nda 2-11 aya göre daha etkin bulunmufltur (etkinlik s›ras›yla % 80.9 ve % 60).
Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI), 2015 y›l›na kadar dünyan›n fakir ülke- lerindeki tüm çocuklar› pnömokok hastal›¤› ve RV gastroenteritine karfl› afl›lamay› hedeflemek- tedir. Bu amaçla, önemli kaynak ayr›lm›fl ve As- ya ve Afrika ülkelerinde RV afl› çal›flmalar› bafl- lat›lm›flt›r. Yak›n bir gelecekte tüm bu çal›flmala- r›n sonuç verece¤i ve universal rotavirus bebek afl›lamas› ile yüz binlerce çocu¤un yaflam›n›n kurtar›laca¤› umut edilmektedir.
KAYNAKLAR
1. Alt›ndifl M, Yavru S, fiimflek A, Özkul A, Çeri A, Koç H: Rotavirus infection in children with acute diarrhea as detected by latex agglutination, ELI- SA and polyacrylamide gel electrophoresis, Indi- an Pediatr 2004;41(6):590-4.
2. AAP: Prevention of Rotavirus Disease: Guideli- nes for Use of Rotavirus Vaccine. Committee on
Infectious Diseases, Pediatrics 2007;119:171-82.
3. Bernstein DI, Sack DA, Rothstein E et al: Efficacy of live, attenuated, human rotavirus vaccine 89-12 in infants: a randomised placebo-controlled trial, Lancet 1999;354(9175):287-90.
4. Bernstein DI, Smith VE, Sander DS, Pax KA, Schiff GM, Ward RI: Evaluation of WC3 rotavirus vaccine and correlates of protection in healthy in- fants, J Infect Dis 1990;162(5):1055-62.
5. Bozday› G, Do¤an B, Dalg›ç B et al: Diversity of human rotavirus G9 among children in Turkey, J Med Virol 2008;80(4):733-40.
6. Centers for Disease Control and Prevention: Post- marketing Monitoring of Intussusception after RotaTeq™ Vaccination – United States, February 1, 2006 – February 15, 2007, MMWR 2007;56:218- 22.
7. Centers for Disease Control and Prevention: Press release of the February 21, (2006). http://www.
cdc.gov/od/oc/media/pressrel/r060221.htm.
8. Ceyhan M, Kanra G, Yeniay I, Ciliv G, Vesikari T:
Rotaviruses in infants with diarrhea studied by viral RNA electrophoresis in Ankara, Turkey, Turk J Pediatr 1987;29(3):145-9.
9. Clark HF, Burke CJ, Volkin DB et al: Safety, im- munogenicity and efficacy in healthy infants of G1 and G2 human reassortant rotavirus vaccine in a new stabilizer/buffer liquid formulation, Pe- diatr Infect Dis J 2003;22(10):914-20.
10. Constenla D, O’Ryan M, Navarette MS, Antil L, Rheingans RD: Potential cost effectiveness of a ro- tavirus vaccine in Chile, Rev Med Chil 2006;
134(6):679-88.
11. Cunliffe NA, Nakagomi O: A critical time for ro- tavirus vaccines: a review, Expert Rev Vaccines 2005;4(4):521-32.
12. Çataloluk O, Itturiza M, Gray J: Molecular charac- terization of rotaviruses circulating in the popula- tion in Turkey, Epidemiol Infect 2005;133(4):673- 8.
13. Çiçek C, Karatafl T, Altu¤lu I, Koturo¤lu G, Kuru- göl Z, Bilgiç A: Comparison of elisa with shell vi- al cell culture method for the detection of human rotavirus in fecal specimens, New Microbiol 2007;30(2):113-8.
14. De Vos B, Vesikari T, Linhares AJ et al: A rotavi- rus vaccine for prophylaxis of infants against ro- tavirus gastroenteritis, Pediatr Infect Dis J 2004;23(Suppl 10):S179-82.
15. Desselberger U, Wolleswinkel-van den Bosh J, Mrukowicz J et al: Rotavirus types in Europe and their significance for vaccination, Pediatr Infect Dis J 2006;25(1 Suppl):30-41.
16. Friedland L: Developing a startegic roadmap for rotavirus vaccine introduction, World Vaccine Congress, Washington (2008).
17. Fu C, Wang M, Liang J, He T, Wang D, Xu J: Ef- fectiveness of Lanzhou lamb rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis requiring hospi- talization: a matched case-control study, Vaccine 2007;25(52):8756-61.
18. Glass RI, Kilgore PE, Holman RC et al: The epide- miology of rotavirus diarrhoea in the United Sta- tes: surveillance and of disease burden, J Infect Dis 1996;174(Suppl 1):5-11.
19. Goossens LM, Standaert B, Hartwig M, Hövels AM, Al MJ: The cost-utility of rotavirus vaccinati- on with Rotarix (RIX4414) in the Netherlands, Vaccine 2008;26(8):1118-27.
20. Goveia MG, Rodriguez ZM, Dallas MJ et al: Safety and efficacy of the pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in healthy premature infants, Pediatr Infect Dis 2007;26(12):
1099-104.
21. http://www.who.int/immunization_stan- dards/vaccinequality/pq_system/en/in- dex.html).
22. Karada¤ A, Aç›kgöz ZC, Avc› Z et al: Childhood diarrhoea in Ankara, Turkey: epidemiological and clinical features of rotavirus-positive versus rotavirus-negative cases, Scand J Infect Dis 2005;37(4):269-75.
23. Kilbourne ED: Inactivated influenza vaccines,
“Plotkin SA, Mortimer EA (eds): Vaccines” kita- b›nda s.531-52, W.B. Saunders, Philadelphia (1999).
24. Kurugöl Z, Geylani S, Karaca Y et al: Rotavirus gastroenteritis among children under five years of age in ‹zmir, Turkey, Türk J Pediatr 2003;45(4):
290-4.
25. Lepage P: Rotavirus. Evidence for vaccination, Pediatr Infect Dis J 2008;27(1):1-2.
26. Linhares AC, Ruiz-Palacios GM, Guerrero ML et al: A short report on highlights of world-wide de- velopment of RIX4414: a Latin American experi- ence, Vaccine 2006;24(18):3784-5.
27. Ministry of Health of Turkey: Burden of Disease, Final Report 2004, Refik Saydam Hygiene Center, School of Public Health, Ankara (2004).
28. Parashar UD, Gibson CJ, Bresee JS, Glass RI: Ro- tavirus and severe childhood diarrhea, Emerg In- fect Dis 2006;12:304-6.
29. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Miller MA, Glass RI: Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children, Emerg Infect Dis 2003;9(5):565-72.
30. Rheingans RD, Costenla D, Antil L, Innis BL, Breuer T: Potential cost-effectiveness of vaccinati- on for rotavirus gastroenteritis in eight Latin American and Caribbean countries, Rev Panam Salud Publica 2007;21(4):205-16.
31. Rodriguez ZM, Goveia MG, Stek JE et al: Conco- mitant use of an oral live pentavalent human-bo- vine reassortant rotavirus vaccine with licensed parenteral pediatric vaccines in the United States, Pediatr Infect Dis J 2007;26(3):221-7.
32. Ruiz Palacios G, Perez Schael I, Velazquez FR et al: Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis, N Engl J Med 2006;354(1):11-22.
33. Salinas B, Perez Schael I, Linhares AC et al: Eva- luation of safety, immunogenicity and efficacy of an attenuated rotavirus vaccine, RIX4414: A ran- domized, placebo-controlled trial in Latin Ameri- can infants, Pediatr Infect Dis J 2005;24(9):807-16.
34. Saronio-Gabarro MS, Mrukowicz J, Vesikari T, Verstraeten T: Burden of rotavirus disease in Eu- ropean Union countries, Pediatr Infect Dis J 2006;25(Suppl 1):7-11.
35. Senturia YD, Peckham CS, Cordery M, Chrystie IA, Banatvala JE, André FE: Live attenuated oral rotavirus vaccine, Lancet 1987;2(8567):1091-2.
36. Steele D: Alternative upstream rotavirus vaccines, 7th International Rotavirus Symposium, Lisbon, 12-13 June (2006).
37. Velazquez FR, Matson DO, Calva JJ et al: Rotavi- rus infections in infants as protection against sub- sequent infections, N Engl J Med 1996;335(14):
1022-8.
38. Velazquez FR, Matson DO, Guerrero ML et al: Se-
rum antibody as a marker of protection against natural rotavirus infection and disease, J Infect Dis 2000;182(6):1602-9.
39. Vesikari T: Immune protection against rotavirus, 25th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases, Porto, 2-4 May (2007).
40. Vesikari T, Clark HF, Offit PA et al: Effects of the potency and composition of the multivalent hu- man-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine on efficacy, safety and immunogenicity in healthy infants, Vaccine 2006;24(22):4821-9.
41. Vesikari T, Giaquinto C, Huppertz HI: Clinical tri- als of rotavirus vaccines in Europe, Pediatr Infect Dis J 2006;25(Suppl 1):42-7.
42. Vesikari T, Karvonen A, Puustinen L et al: Effi- cacy of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Finnish infants, Pediatr Infect Dis J 2004;23(10):937-43.
43. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P et al: Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine, N Engl J Med 2006;354(1):23-40.
44. Ward RL, Bernstein DI: Protection against rotavi- rus disease after natural rotavirus infection. US Rotavirus Vaccine Efficacy Group, J Infect Dis 1994;169(4):900-4.
45. Widdowson MA, Meltzer MI, Zhang X, Bresee JS, Parashar UD, Glass RI: Cost-effectiveness and po- tential impact of rotavirus vaccination in the Uni- ted States, Pediatrics 2007;119(4):684-97.
46. World Health Organization: State of the Art of New Vaccines Research and Development, WHO, Geneva, April (2003).
