OLGU
BiLDİRİLERi
(Case R
e
ports)
BEŞ
YIL PROSTASiKLiN İNFÜZYONU
ALAN PRiMER PULMONER
HİPERTANSİYONLU
HASTANIN KLİNİK İZLEMİ
VE PRiMER
PULMONER HİPERTANSiYON TEDAVİSİNDE GELİŞMELER
Dr. Harun KILIÇ, Prof. Dr. Lalc TOKGÖZOGLUHacettepe Üniversitesi Kardiyoloji Ana Bilim Dalı, Ankara
ÖZET
Yirmisekiz yaşmdaki erkek hasta 1995 yılmda 21 yaşmda iken !temoptizi ve nefes darlığı şi kayeti ile başvurdu. PttllltOiter hipertansiyon tm u sı konulan hastada diğer sebepler dışlmıdıktmı sonra primer pulmoner !tiperrausiyou ( PPH) olduğuna karar verildi. Ailesinde de primer pulmoner hipertansiyon öykiisü olan hasta 2 yıl süreyle kalsiyum kanal blokeri ve varfariu tedavisi
aldı. Hastam u yakmmalannda artış olmasınedeni ile intravenöz prostasiklin tedavisine geçildi. Bu tedavi ile yakutmalarında dii:elme ve beklenen yaşam süresinde artma sağlauan hastada iutravenöz prostasiklin infiizyonwı pek çok yan etkisi ve komplikasyonu da ortaya çıktı. Beş yıl prostasiklin infiizyomı aldıktan sonra . yakmmaları tekrar başladı. Hastanlll tedavisine endotelili reseptor antagonisti (bosentan)ve lveyafosfodiesteraz inlıibitöriiniin (sildenafil) eklenmesille karar verildi. Bu olguyu uzun ~ii re iwravenöz epoprosteno/tedavisi tecriibelerimizi paylaşmak için swwyorıız. Ayrıca primer pulmoner !tipertmısiyonwı
modem tedavisini özet/iyoruz. Tiirk Kareliyol Dem Arş 2003;31 :105-112 Antiitilir kelime/er: Primer pulmonerlıipertan.l·iyon. prostasiklin. tedaviile gelişmeler
SUMMARY
Clinical
Progress of
a
Patient
Treated
with
Prostacyclin
Infusion for
S
Years
and Developments
in
the
Tı-eamentof
Primary Pulmonary Hypertension
A tweutyeiglıt year old ma/e patient first preselli ed in !995 w !ten !te was 21 years old w it/ı symptoms of !temoptysis and dyspnea. T!te diagnosis of primary pulmonary !typertension was m ade after excluding ot/ter etiologies of pulmonary arterial !typertemion.T!te pat i em w/to !tad a history of familial primary pulmonary lıyperlension was tremed wit!t ca/ci um c/ıamıel blackers and warfarin for 2 years. Because of tlıe increase in t!te patient's symptoms t!te tlıerap/ıy was clıanged to intravenous prostacyc/in. Wit!t this t!teraplıy tlıe symptoms of tlıe patient recovered and lıis survival was prolonged. However. most of tlıe side e.ffects and complications related to iutravenous prostacycline infiısionwere also seen. After recieving prostacyc/infor 5 years. t!te symptoms started agailı. We decided to add endot/ıelin receptar mıtagonists(bosentan) and/or plıop/ıodiesterase in!tibitors(sidenafi/) to t!te treatmelli reginıeu. We are reporting tftis case to sftm·e our experience wit!t /ong temı epoprosteuol treatment. Au overview of t!ıe modem treatment of primary pu/mouary lıyperleusiou is als o given. Arclı Turk S oc Cartliol 2003 ;31: 105-112
K ey word:;: Primarv pulmonary lırperlension. pro.l·tacı•clin. new treatmenis
Priım:r pulmoner hipertansiyon (PPH) tanısı konduktan sonra ortalama
2.8
yıl yaşam süresi olan birhastalıktıı-<ıı. Az sayıda hasta kalsiyum antagonistlcri ve varfarinle antikoagülasyona cevap vermektedir<2>. Prosıasiklinin devamlı infüzyonun PPH'Iu hastalarda
mortaliteyi belirgin olarak azaltığı gösterilnıiştirt2>. İntravenöz prostasiklin uygulaması kateter enfeksiyonu ve trombozu, pulmoner vasküler yapıya selektif olmamasına bağlı sistemik yan etkileri nedeni ile kısıtlıdır<J>. Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde
Yazışma adresi: Harun Kılıç. O yak 6. Kısım 1. Giriş No:20 Çayyol u, 06530 Ankara Tel: O 312 241 48 30 1 e-posta: hkilic@hun.edu.tr
Türk Kardiyol Dern Arş 2003;31: 105-112
gelişmeler, kullanıını daha kolay inhale ve oral prostasiklin, endotel reseptör antagonistleri, fosfodiesteraz inhibitörleri, nitrik oksit ve L-arginin gibi tedavi seçenekleri ve ek tedaviler sunınuştur(3l_ Bu olgu takdiminde 7 yıldır PPH tanısı olan ve son 5 yıldır da devamlı prostasiklin infüzyonu alan hastaınızın klinik iziemi sunuldu. Bu tedavi ile hastaınızın yaşam
süresi uzamakla birlikte prostasiklin infüzyonun yan etkileri ve komplikasyonlarının birçoğu görüldü. Bu olgu dolayısıyla PPH tedavisindeki yeni gelişmeler
anlatıldı.
OLGUNUN
BİLDİRİMİYirmisekiz yaşındaki erkek hasta ilk kez 1995 yılında 21
yaşında iken heınoptizi yakınınası ile başvurdu. Hasta göğüs ağrısı ve senkop olmaksızın efor dispnesinden yakındı.
Hastanın efor kapasitesi NewYork Kalp Derneği fonksiyonel sınıflaması III'e sokuldu. Herhangi bir intravenöz veya solunumsal renksiyonel ilaç kullanımı, anoreksinojen kullanımı veya HIV infeksiyonu risk faktörlerini içeren
öyküsü yokttı. Bilinen kalp ve akciğer hastalığı olmayan hastanın soygeçmişi sorgulandığında 27 yaşında primer pulmoner hipeıtansiyondan, ilk tanının yapılmasından yaklaşık
2 yıl sonra ölen bir erkek kardeşinin olduğu öğrenildi. Her
iki ebeveynin ve diğer aile üyelerinin hiçbirinde pulmoner hipertansiyon yoktu.
Fizik incelemesinde; kalp atımı 86/dk ve ritmi k, kan basıncı 115/90 mmHg, oda havasında oksijen satürasyonu %95, periferik venöz basıncı 8 cm H20 'dan düşük bulundu. Akciğerler dinlemekle temizdi. Kalp palpasyonunda 2+ sağ ventriküler vuru,dinlemekle sağ taratlı S4 ve P2' de sertleşme, nefes almakla artan triküspid odakta 1 1 6 'ıncı derece
pansistolik üfürüm duyuldu. Karında asit ve hepatomegali. periferik ödem bulunmadı.
Elektrokardiyografisinde sağ ventrikül hiperirofisi. akciğer grafisinde ana pulmoner arterlerde genişleme ve ınediasten genişkmesi görüldü. Ekokardiyogratisinde sekonder pulmoner hipeıtansiyon yapacak yapısal kalp hastalığı bulunmadı. Yüksek
çözünürlüklü akciğer tomografisinde parenkiınal akciğer hastalığı yoktu. Pulmoner anjiografide herhangi bir troınboeınbolik hastalık görülmedi. Kollajen doku hastalığa
dair serolojik çalışmalar negatif sonuç verdi.
Hastaya yapılan kalp kateterizasyonunda: Pulmoner arter basıncı 100/45 (ortalama 68) mmHg, sağ atriyal basınç 3mınHg, pulmoner kapiller basınç 8 mmHg, sistemik
arteriyel basınç 128/90 mmHg, kalp debisi 6Lidk, oda
havasında solunum yaparken arteriyel oksijen sallirasyonu 106
%95, karına venöz oksijen satUrasyon u %72 bulundu. Hastaya 1 O, 20 ve 40 ppm'de soluma şeklinde nitrik oksit uygulandı. Pulmoner arter basıncında yaklaşık 69/35(ortalama 50) mmHg düşüş oldu. Sistemik arteriyel
kan basıncı değişmezken kalp debisi hafif düştli. Nitrik oksit solumasının durdurulması nı takiben pulmoner arter
basıncı eski düzeyine döndti.
Hastada ailesel primer pulmoner hiperlansiyon olduğuna karar verildi.
Geri dönüşümlü vazoreaktivitenin bulunduğu düşünülerek 30 mg/gün nifedipin tedavisi ilk aşamada başlandı. Bu dozun hastanın tolere edebileceği düzeye kadar (60 ve 90 mg) çıkılınası planlandı. Buna ek olarak oral antikoagülasyon
verildi. Varfarin ve ni feciipin tedavisi altında giderek artan
efor dispnesi nedeniyle nisan 1 997'de tekrar kateterizasyon
yapıldı. Pulmoner arter basıncı 125/50 mmHg ortalaması 85
mmHg, sağ atriyuın basınç ortalaması 8 mmHg ve kalp debisi 6 L/dk bultindu. Nifedipin ve varfarin tedavisine refrakter PPH olduğu düşünülerek intravenöz prostasiklin infüzyon tedavisi başlandı. Devamlı infüzyon yapılması gereken
hastaya santral venöz yol için Hickman kateteri yerleştirildi. Sürekli infüzyon tedavisinin başlanmasından sonra hasta nefes darlığında azalma, egzersiz kapasitesi nde artiş hissetti. Yapılan kontrol kateterizasyonunda; pulmoner arter basıncı 108146 mmHg, ortalaması 67 mmHg. sağ atriyal ortalama basınç 6 mmHg ve kareliyak debi 8.3 Udk olarak bulundu.
Bu dönemde hastadaanemi ve gaita da gizli kan saptandı. Yapılan endoskopide eroziv gastrit saptandı ve onıeprazol tedavisi verildi. Tedavi boyunca zaman zaman troınbositopeni
gelişerek doz arttırılınası ertelendi. Yine tedavi boyunca eliare ve "tlushing" her doz artıınında hastayı rahatsız edecek derecede arttı. Hastanın ayak altında ve eklemlerinde ağrı
da tedavi boyunca sürekli oldu ve hastayı rahatsız etti. Normalde hasta kompliansını olumsuz yönde etkileyecek bu yan etkiler, iyi hasta eğitimi ve palyatif tedavilerle geçiştirildi ve hastanın ilacı bırakmaması sağlandı.
Ocak 2000 tarihine kadar ekokardiyografi ile ölçülen sistolik pulmoner arter basıncı 60 mmHg'da kararlı gitti. Bu tarihte
ani gelişen nefes darlığı ile hastaneye başvurdu. Kateter
tronıbozuna bağlı intravenöz epoprotenoltedavisinde kesilnıe saptanan hastaya periferik ven yolu ile epoprostenol verildi, kısa zamanda Hi ekınan kateteri değiştirildi.
Mayıs 2002 tarihinde masif hemoptizi.nefes darlığı ilc tekrar hastaneye başvurdu. Hastamız ortopneik. siyanotik, takipneik bulundu. Yoğun bakım ünitesinde tedaviye alınan hastanın
masif hemoptizisi 4 saat sonra durdu. O dönemde INR'si 4.2 olarak bulundu. Ateşi 39°C kadar yükselen hastaya anti biyoıik
H Kılıç ve ark.: Beş yıl prostasiklin infilzyonu alan primer pulmoner hipertansiyoıılu hastanın klinik iziemi ve tedavi geli~iıııi
ilc pulmoner arter basıncını daha fazla düşüreıneyeceğiıniz düşünülerek ilave tedavi olarak bosentan ve/ veya sildenafil başlanınası planiand ı. Ancak sadece sildenatil temin edilebildi. Hasta halen NewYork Kalp Derneği fonksiyonel sınıf II düzeyinde izlenmektedir. Ekokardiyografi ile ölçülen pulmoner arter sistolik basıncı 70 mmHg dır. Hastaınız şu
an da 6 ng/kg/dk'dan epoprostenol intravenöz infüzyonu, sildenafil 2x50 ıng, diyare için loperaınide, ağrı kesici olarak asetonıinofen, gastrit yakınınası için omeprazol ve INR'yi 1.5-2.0 arasında olacak şekilde vaıfarin almaktadır. Görlildiiğli gibi bu hastaınııda prostasiklin infüzyonu pulmoner arter basım:ını düşlinnede ve hastanın yaşam süresini uzatnıada başarılı oldu, ancak tedaviye bağlı gelişebilecek komplikasyonlardan birçoğu tedavi esnasında ortaya çıktı.
TARTIŞMA
Primer pulmoner hipertansiyon klinik olarak pulmoner arter basıncının, belirgin bir sebep gösterileıneden, kalıcı şekilele yükselmesi olarak tanımlanır. Bu yükselme istiralıatte 25 mmHg üzeri veya egzersizle 30 mmHg
üzeri olarak tanıınlanabilir<4l. PPH semptomları özgül değildir; hastalarda nefes darlığı, göğüs ağrısı, senkop, yorgunluk ve periferik ödem bulunabilir. Bir yılda
ınilyonda 2-3 olarak görülen nadir bir hastalıktıı-<4l. Pubeıte sonrası kadınlarda daha fazla görülür, özellikle 20-40 yaş arasında olanları etkiler<5>. Puberte öncesi cinsiyetler arasında insidans farkı yoktur<5l. NewYork Kalp Derneğinin fonksiyonel sınıflamasına göre beklenen sağkaltın sınıf IV kalp yetersizliği olanlarda 6 ay, sınıf III olanlarda 2.5 yıl ve sınıf I ve Il için 6 yıldtr<6>. Pek çok durum ve hastalık PPH'dakine benzer pulmoner vaskiiler lezyonlara ve klinik sonlanıma yol açabilir. Bunlar arasında skleroderma(7l, karaciğer hastalığı<Bl, HIV infcksiyonu<9l ve bazı iştah kapatıcı<ıo.ııı ilaçların kullanıını da vardır. Bütün bu hastalıklar, PPH gibi pulmoner arteriyel hipertansiyon tipleri olarak
sını flanmaktadır.
PPH sağ kalp yetersizliğine yol açan prekapiller
pul ınoner arterleri n d aral ması ile karakterizedir. Histolojik olarak küçük pulmoner arterlerde duvar kalınlığında artma, normalde ınuski.iler olmayan damarlara düz kasların ilerlemesi, neointima oluşması
ve pleksiforın lezyonlar göri.il ür< ııı. Sağ ventrikül hi pcrtrofi olarak kompanse eder ve yüksek basınca rağmen fonksiyonunu belirli bir süre korur. Fakat zamanla dekoınpanse olur, kardiyak debi azalır ve periferik ödem gelişir.
Hastaınız 21 yaşında iken hemoptizi ve nefes darlığı yakınınası ile başvurdu. Sekonder pulmoner hipertansiyon yapabilecek sebepler dışlandıktan sonra,
puberte sonrası kadınlarda daha sık görülmesine karşın erkek olan hastaınıza, aile öyküsünün de bulunması
nedeni ile, ailesel PPH tanısı kondu. Gelişinde sınıf III kalp yetersizliği bulunması nedeniyle 2.5 yıl yaşam
süresi beklentisi olan hastamız, yoğun tedavi ile 7
yıldır hayattadır.
Tedavi seçenekleri
Antikoagiilasyon
Pulmoner troınboeınbolizın sekonder bir olay olarak gerçekleşebilir\13·14>. Bu hastalarda yaşam süresini uzattığı gösterilmiş olduğundan troınbozu önlemek için varfarin ile kronik antikoagülasyon önerilmektedir
(15l. Yavaşlaınış pulmoner kan akımı, genişlemiş sağ boşluklar ve venöz yetersizlik nedeni ile de troınboeınbolizıne yatkındırlar. INR 1.5 ile 2.0 arası öneri 1 ınektedir<ll.
Tanının konulmasından itibaren hastamıza
antikoagülasyon başlandı. Hasta mayıs 2002'de masif
heınoptizi ile başvurdu. PPH hastalareta pulmoner arter daınar yapısının sklerotik olması ve INR' nin 4.2' ye kadar yükselmesi hastaınızda heınoptiziye yol açan en önemli sebepti. Buradan da anlaşıldığı gibi PPH'Iu hastalarda INR 1.5-2.0 olacak şekilde yakın takip gerekmektedir.
Kalsiyıım kanal blokerieri
PPH tedavisinde daha önce beta agonistlerin. alfa -blokerlerin ve hidralizinin faydalı etkilerine dair pek
çok ıcıpor yayınlanınışsa da bu etkiler kalıcı olmamıştır. Kalsiyum kanal blokerieri daha önceden hiç tedavi almamış hastaların yaklaşık% 20 ilc 25' inde kalıcı
olarak pulmoner vasküler dirençte azalma sağlar<t5ı.
Hastalara kısa dönem vazodilatör cevap testini takiben uzun dönem agresiv vazodilatör tedavi başlanır. Her ne kadar akut vazodilatasyon cevabı sağlanan her bir hastada uztın dönemde sürekli etki görülınese de bu özelliğin buiLınması iyi prognoz belirtisidir ve pek çok hasta tek başına kalsiyum kanal blokerieri ile tedavi edilmiştir.
Hastaınıza vazodilatör cevap testinde olumlu sonuç
alıııınasıyla nifedipin tedavisi başladık !"akat 2 yıllık tedavinin sonunda kalsiyum kanal blokerine cevapsızlık gelişmesi üzerine intravenöz prostasiklin tedavise
Tiirk Kardiyol Dcrıı Arş 2003;31: 105-112
İntravenöz epoprostenol ve iloprost
intravenöz epoprostenol sadece kalsiyum kanal blokerlerine cevap veren hastalarda değil aynı zamanda cevap alınmayanlarda da fonksiyonel kapasiteyi artırır ve her iki tip hasta grubunda da sağkalımı olumlu etkiler(ı6)_ Bu bulgular kalsiyum kanal blokerlerine cevap vermeyen ve NewYork Kalp Derneği sııııf IV kalp yetersizliği olan pek çok hastada yaygın şckild_e intravenöz devamlı epoprostcnol infüzyonu kullanımına yol açmıştır. Epoprostenolun güç! li vazodilatör aktivitesi dışında faydalı etkilerinin mekanizması belirli değildir, fakat pozitif inotı·opik etkisi, hafif derecede sistemik vazodilatör etkisi, antiplatelet etkisi ve antiproliferatif etkisi bulunabilir mı. Epoprostenolün santral bir kateter ile devamlı infüzyonu pahalıdıı{ısı.
Epoprostcnole baği ı sı k görülen yan etki ler başağrı sı. çene ağrısı, ayak ağrısı ,di are , hipotansiyon ve kusmadır <ı9ı. intravenöz cpoprostcnolun optimal dozu henüz kesin değildir. Epoprostenol için 2-4 ng/kg dakika başlangıç dozu öncriliı~ı9>. Bu dozda istenilen klinik d üzel mc veya yan etkiler aıtaya çıkana kadar I -2 ng/kg dakikalık artışlar yapılarak hastaya uygun kronik infüzyon hızıtesbit ediliı-<ı9ı. Klinik çalışmalarda yan elkiler nedeni ilc çıkılabilen en yüksek doz ortalaması 8.6+0.3 ng/kg/dk' dıı-<ı9>. Ortalama başlangıç kronik infi.izyon hızı ise 5 ng/kg/dakikadıı-<ı9ı. Zamanla tolerans gelişınesi nedeniyle doz arttırılınası gerekir. Kronik infü1.yon dozu tesbit edildikten sonra PPH yakııımalarında kötüleşıne veya tekrarlama olursa doz artırılır veya yan etkiler nedeni ile hasta tarafından tolerc edilemez duruma gelirse doz azaltılır. Ne var ki pek çok hasta PPH yakınmalarını hafifletmek için bir miktar kontrollü yan etkiye katlanmaktadır. Tekrarlayan PPH yakınmaları olduğu zaman doz en az I 5 dakikalık aralıklarla 1 ile 2 ng/kg/dakikalık artışlar yapılarak tekrar kronik infüzyon hızı belirlenir<ı9>. Uygun doz tekrar tesbit edildikten sonra hastaya 24 saat süresince dozaj toleransı açısından yatarak ve ayakta kan basıncı ve kalp hızı iziemi yapılır. Benzer şekilde tolcre edilemeyen yan etkileri azaltmak için en az 15 dakika aralıklarla 2 ng/kg/dakikalık doz azaltımları yapılır
<ı9>. Hızlı doz azaltılmasından kaçınılmalıdır. Yan etkiler ortaya çıktığında doz artırılmasından kaçınmak veya dozu azaltmak yerine yan etkilere yönelik ek tedaviler verilmelidir. Baş ağrısı için 4 saat aralıklarla asetoıninofen, diy<ıı·c de loperamide, bulantı için gerekli
olursa antiemetiklcr, çene ağrılarında yemeklerden
108
önce bir miktar ekmek çiğnemnesi, ayak ağrılarında masaj ve elevasyon, ışığa duyarlığın arıması nedeniyle gün ışığında uzun süre kalınmaması dcncnmclidir. Epoprostenol infüzyonu ile beraber: PPH tedavisinele diürctikler, antikoagülanlar ve digoksin verilcbilir < ı91.
Ayrıca seınpatomimetikler ve antihistaıniniklerin
epoprostenol ile birlikte verilmesinde sakınca yoktur. Amfetamin yapısındaki ilaçlar ve alkolden kaçınılınası gerekir. Antibiyotikler ayrı bir damar yolundan
vcrilcbilirCı9>. Tipik olarak PPH'cla troınbositopcni
görlilür, fakat klinik önemi yoktuı-<31. Troınbositopcnide arıış olsa da cpoprostenol dozunda azaltına yapı 1 ınaınal ıdır çünkü tronı bosi topeni cpoprosıenol doz düzeyi ile bağlantılı değildir. Cicieli
komplikasyonları karmaşık infüzyon sistemi ilc ilgilidir. Kalıcı bir venöz yol gerekmektedir, sıklıkla Hickınan kateter veya venöz port takılır ve bunlar infeksiyon
ve
kateter troınbozu gibi ciddi kamplikasyon riskleri taşımaktadır. Katetcre bağlı sepsis insidansıO
.
I ilc 0.-+ hasta yılı olarak ıcıpor edilnıiştiı-<ıoı. Pompa bozukluğu veya santral vcnöz kaleterin tıkanınası ilaç akışında duraklama yaratabilir. Epoprostenol sıvı çözeltilerele kararsızdır ve yarı ömrü 1-2 dakika kadardır. İnflizyondaki duraklama hemodinamik eıkilcrclc ani ve ölümci.il kayba yol açabilir. Bu sebeple daha kararlı prostasiklin analoğu olan iloprostun avantajları nırclır.iloprostun yarı ömrü 20-30 dakikadır. iloprostun
intravenöz uygulanıası ve akut hemodinamik cıkileri epoprostcnole benzerdir<2ı>. Uzun dönem etkilerine
dair bilgiler sınırlıdır. NewYork Kalp Derneği
fonksiyonel sınıfı III ve IV giren hastalarda intravcnöz prostaglandin ilk seçenek tedavidir.
Kalsiyum kanal blokeri tedavisine cevapsızlık gelişen
hastaya intravenöz prostasiklin tedavisi nisan 1997' ele
başlandı. SUrekli intravenöz prostasiklin infi.izyonu gerektiren bu tedavi ile hastanın yakınınalarında ellizel me sağlandı. Baş ağrıları, eklem ağrıları ve eliare için düzenli şekilele paraseıaınol ve loperaınidc kullanmak zorunda kaldı. Olgumuz nefes açlığı hissetmektensc prosıasiklinin yan etkilerine katianınayı pek çok PPH'Iu hasta gibi tercih etmektedir. Hastaınızda sanıral venöz kaıcıerincle
H Kılıç ve ark.: Beş yıl prostasiklin infiizyonu alan primer pulmoner hipertansiyonlll hastanın klinik iziemi ve tedavi gelişimi
Subkutmıöz treprostinil
Prosıasiklinin sürekli intravenöz infüzyonunda sanıral
venöz kateteriere bağlı kamplikasyon riskleri vardır.
Bu nedenle devamlı subkutan olarak verilebilecek
kararlı prostasiklin analoğu olan treprostinil
geliştirilmiştir. Çok merkezli, randomize, plasebo
kontrollü çalışınada altı dakikalık yürüme mesafesinde
ıreprosıinil alan grupta küçük fakat istatiksel olarak
anlamlı bir(+ 17 metre daha fazla) artış olınuştuı-<22>.
Oral prostasiklin analoğu
Beraprost sodyum oral yolla etki 1 i prestas i ki i n
analoğudur. Kontrolsuz çalışınalarda<23) pulmoner
arteriyel hipertansiyoncia (PAH) heınodinaıniyi düzettiği
gösterilmiştir. "A European placebo-controlled
multicenter trial (ALPHABET)'" çalışınasında<24>, NewYork Kalp Derneği sınıf II ve III olan 130 PAH'Iu hastada 6 dakika yürüme mesafesinde en önemli artış (+46 metre daha fazla) PPH'Iu hastalarda görülmüştür. Şu anki tecrübelere göre beraprost daha az ciddi pulmoner hipertansiyonu olan NewYork Kalp Derneği sınıf ll ve belki erken kararlı NewYork Kalp Derneği sınıf lll hastalar için verilebilir.
İnluıle iloprost
inhale iloprost güçlü bir pulmoner vazodilatördür<25>.
NewYork Kalp Derneği fonksiyonel sınıfı III ve IV
olan 203 pulmoner hipcrtansiyonlu hastanın alındığı
çok merkezli, randomizc, plasebo kontrollu Aerosolized
lloprost Randomized (AIR)<26> çalışması yapılmıştır. Altı dakika yürüme mesafesinde o/o 10 artış ve NewYork
Kalp Derneği fonksiyonel sınıfında iyileşme iloprost alan hastaları n o/o 17'si nde gerçekieşi rken, plasebo grubunda %4 olmuştur. Bu tedavinin en önemli
olumsuz yönii etkinin kısa süreli olmasıdır. Hastaların
istenilen klinik etki için günde
6 ilc
12 kez inhalasyonyapınaları gerekmektedir. inhale iloprost NewYork
Kalp Derneği sınıf lll olan hastalarda başlanabilir.
Fakat hastaların çok sık inhalasyon yapınaları gerekir. F osfot!iesteraz iıılıibitörleri
Memeli fosfodiesterazlarından (PDE) izeenzim 3 ve
4 eAMP hidrolizinde görev alır. İkinci mesajcı cAMP
primt:r olarak prostasiklinin vazodilatör etkisinden
sorumludur, cGMP ise nitrik oksite bağlı vazodilatör
etkiyi sağlar. PDE 3/4 inhibitörü olan tolafentrine'nin
inhale prostasiklinin hemodinamik etkilerini
güçlendirdiği ve uzattığı gösterilmiştir<27ı. PDE
5/6
inhibitörü sildenafil orijinal olarak erektil disfonksiyon için geliştirilmiş etkin bir pulmoner vazodilatördi.ir. PDE
5
inhibisyonu sadece intrascllüler cGMP düzeylerini değil aynı zamanda cAMP'dc artırır çünküeGMP PDE 3'ü bloke eder. Oral sildenafil inhale
iloprostun vazodilatör etkisini hem artırır hem de uzatır. PPH da sildenafilin uzun dönem faydalarını gösteren
pek çok olgu rapor edilmiştiı{28·2930l. Si ldenarilin uzun
dönem kullanıını ile ilgili çekinceler vardır çünkü PDE
6
inhibisyonu geri dönüşümsüz retinal hasara yolaçabilir <3ı>.
Beş yıl intravcnöz prostasiklin infi.izyonu ile kliniği kararlı giden hastanın kliniğinde bozulma olması üzerine
PPH'Iu hastalarda etkinliği gösterilmiş olan, oral alınabilen ve ülkemizde bulunan silclenafil tedaviye
eklendi.
Nitrit oksit ve L-argiııiıı
PAH'da inhale nitrit oksit güçlü akut pulmoner
vazodilatördür. Fakat bu tedavi sürekli nitrit oksit
inhalasyonu yapan ci haz gerektirmektedir. bu da pratik değildir. Nitrit oksit aınino asit L-argininden nitrit oksit
senlaz tarafınciari üretilir. Bu nedenle L-arginin
verilmesinin pulmoner arteriyel hipertansiyoncia faydalı
etkileri olabilir. Bir çalışınada pulmoner hipeıtansiyonlu
hastalarda intravenöz L-arginin verilmesi endojen nitrit
oksit üretimini artırarak pulmoner vasküler direnci düşürmüşıur<32>. Fakat diğer bir çalışmada sonuçlar
olumlu değildiı03>.
Plasebo-kontroll ii bir çalışmada 1 hafta süreyle oral
L-arginin verilmiştir. Belirgin bir yan etkiye yol
açmaksızın egzersiz kapasitesi ve heınodinami üzerine
olumlu etkileri gösterilmiştiı{34>.
Endotelin-I reseptör antagonistleri
Plazma enelotelin düzeyi PPH'Iu hastalarda
yükselmişıir<35>. Enelotelin endotel hiicrelerinden
proınolckül olarak salınır. Proınolekül sistemik ve
akciğer damarlarında endotelin-l'e, böbrekte ve sindirim sisteminde ise endotelin-2'e dönüşür.
Endotelin-I iki reseptörc ctkir. Endotelin-B rcscptörü
aktivasyonu nitrik oksiı üretimine ve vazodilatasyona
ve enelotelin -A reseptör aktivasyonu ise
vazokonsLriksiyon ve düz kas büyümesine yol açar. İdeal endotel reseptör antagonistinin endotelin-A'ya özgü ol ması gerekir. Boscntan s pe si fi k ol ın ayan enelotelin rcseptör antagonistidir. Çift kör, plasebo
TUrk Kardiyol Derıı Arş 2003:31: 105-112
anlamlı faydalı etkileri saptanmıştır. PAH tedavisi
için günde iki kez hap almak mevcut tedavi seçenekleri
içinde en uygunudur. Bosentanın gösterilmiş klinik
etkinliği olduğu için pek çok klinisyen için PAH'Iu fonksiyonel sınıf III hastada ilk seçenek tedavi olacaktır. Hastamızın tedavisine bosentan eklenilmesi düşünülmektedir. Bosentan kullanımı kolaydır. Ayrıca
intravenöz prostasiklinin etkinliğini arttırmaktadır. Fakat ilacın sürekli olarak sağlanmasında güçlük vardır.
Gen tedavisi
PPH'Iu ailesel olguları inceleyen çalışmalar patogenez
hakkında daha temel görüş sağlamıştır. Kromozom 2q33 bölgesindeki (PPH 1 bölgesi) genleri n araştırılması ile PPH'na sebep olabilecek tip 2 bone
ınorphogenetic reseptörü (BMPR-11) geninde çok
sayıda mutasyon saptanmıştıı<37.38l. Aile öyküsü olan hastaların %60'ında mutasyonlar bulunurken, sporadi k olguların %25'inde vardır. BMPR-II genindeki
mutasyonların veya uyarı yolundaki bazı
komponentlerin gen tedavisi ile düzeltilmesi
gelecekteki tedavi şekli olabilir.
Olgumuzda ailevi bir PPH hastasıdır. Yirmiyedi yaşında ilk tanının konulmasından 2 yıl sonra ölen bir erkek kardeşi vardır. Olgumuza genetik bir
inceleme yapılmadı. Bu tür hastalarda gelecekte gen tedavisi temel tedavi şekli olabilir.
i nt ra venöz prostasi ki i n veya iloprost, subkutan
treprotinil, inhale iloprost, oral beraprost, endotelin
reseptör antagonisti bosentan ,L-arginine ve PDE inhibitörü sildenafilin PAH üzerine faydalı etkileri vardır. Klinik tecrübe en çok intravenöz epoprostenol
ile birlikte intravenöz iloprost da vardır. Şu an mevcut
olan en güçlü pulmoner hipertansiyon ilaçlarıdır. Bütün bu tedavilerin uzun dönem etkilerine dair bilgiler yetersizdir. inhale nitrit oksit veya adenazine akut vazodilatör cevabı olan NewYork Kalp Derneği fonksiyonel sınıf I ve II durumdaki hastalarda kalsiyum
kanal blokerieri tedavi seçeneğidiı-<39.3>. Akut cevap
olarak kabul etmek için pulmoner arteriyel basınçta ve pulmoner vasküler di rençte en az %20'1ik düşme olmalıdır. Yazodilalör tedaviye cevapsız NewYork Kalp Derneği sınıf Il hastalarda oral veya inhale prostaglandin veya oral bosentan verilebiliı-<3>. Daha
ciddi pulmoner hi pertansiyonl u NewYork Kalp
Derneği sınıf III hastalarda parenteral olmayan prostaglandinler veya endotelin antagonistleri ilk
110
tercih tedavi olarak seçilebilir(3l . Fakat bu hastalar yakından izlenmelidir. Kliniklerinde bir bozulma olduğunda intravenöz epoprostenole veya iloprosta geçilmelidir. NewYork Kalp Derneği sınıf IV olan
hastalarda oral beraprost veya subkutan treprosti ni 1
önerilmez çünkü bunların klinik cevabının oluşması için haftalar geçmesi gerekmektedir. Bu hastalarda tedavi seçeneği intravenöz epoprostenol l'eya iloprostur(3l.
Daha uzun yarı ömrü ve karari ı yapısı olan
prostaglandin analoglarının geliştirilmesi ile
prostaglandi n leri n terapöti k potansiyel i artmıştır. Endotel in reseptör antagonistleri ve PDE inhibitörleri alternatif olarak girmişse de prostaglandin analogları tedavideki merkezi yerini korumuştur. PDE
inhibitörleri daha az ciddi hastalıkta veya prostaglandinlerin etkinliğini artırmak için
kombinasyon tedavide kullanılabilir. Endotelin reseptör antagonistleride ilk seçenek tedavi olarak kullanılabilir fakat prostaglandinlerle kombinasyonu
daha etkili olabilir. Şimdiki çalışmalar endotelin reseptör antagonisti bosentan ve intravenöz prostasiklin kombinasyonunun etkinliği ve güvenliği üzeri ne yoğunlaşmıştır.
Pulmoner vasküler ve düz kaslardaki profilerasyonunun pulmoner arteriyel hipertansiyon
patogenezindeki rolünün anlaşılması ile pulmoner
vasküler yeniden şekillenmenin regresyonu gerçekci
terapötik amaç olacaktır. Pulmoner hipertansiyonun gelecekteki tedavisinde BMPR-11 deki mutasyonlara gen tedavisi ni öneml i rol oynayabi 1 ir.
KAYNAKLAR
1. Stephen Arclıcr. Stuart Rich: Prinıary Pulıııonary Hypertension A Vascular Biology and Tmııslational Rescm·clı "Work in Progrcss" Circulation 2000; 102:2781
2. Rubin U: Prinıary pulnıonary lıypcrtcnsion: N Engl.l Med 1997:336:111-7
:ı. Marius M. Hoepcr. Nazzareno G. Gerald S. Rubiıı U: New
ırcatnıenıs for pulıııonary arıeriallıypcrıension. Anı J Respir
Crit Care Med 2002:165:1209-16
4. Gaine SP. Rubin U:Prinıary pulıııonary lıypertcnsioıı. Laneel 1998:352:719-25
H Kılıç ve ark.: Beş yıl prostasiklin infUzyonu alan primer pulmoner hipertansiyonlu hastanın klinik iziemi ve tedavi gelişimi
6.
7.
8.
9.
D'Aionzo GE. Barst RJ.Ayres SM. ct al: Survival in paıienıs
with primary pulıııonary hypertension: results from a national
prospecıive registry. Ann lntern Med. 1991:115:343-349 Gurubhagavatula I. Palevsky HI: Pulıııonary hypertension in systeınic autoinınıunc disease: Rheunı Di s Cl inNorthAm 1997:23:365-94
Mandeli MS, Groves BM: Pulnıonary hypertension in chronic
li ver disease. Clin Chest Med 1996:17:17-33
Mcsa RA. Edeli ES. Dunn WF. Edwards WD: Human iıııınunodelicicncy virus infcction and pulıııonary hypertcnsion: ıwo new cases anda review of 86 reported cascs. Mayo Cl in Proc 1998;73:37-45
10. Siınonneau G. Fartoukh M. Sitbon O. Hunıbert M, Jagot JL:
Priıııary pulınonary hypertension associated with the use of fenfluraınine deri vativcs. Chest 1998:114: 195S-9S ll. Abenlıaiın L. Moride Y, Brenot F. et al: Appetite-suppressant
dnıgs and the ıisk of pıiıııary pulıııonary hypertension.lntenıational Priıııary Pulnıonary Hypertension Study Group. N En gl J Med
1996;335:609-16
12. Tuder RM. Groves B. Badesch DB. et al: Exuberant endothelial
~cıı growth and elemen ts of innamation are prescnt in plcxiforııı
lcsions of pulınonary hypertension. Anı J Pathal 1994:
144:275-H5
13. Frank H. Mlczoch J. Huber K. et al: The effecı of anticoagulant ıhcrapy in priıııary and anorectic drug-induced pulınonary lıypcrtcnsion. Chesı 1997:112:714-21
14. Wclsh CH. Hasseli KL, Badesch DB, et al: Coagulation and tibrinolytic profilesin patieıııs wiıh severe pulnıonaıy hypertcnsion. Chest 1996:110:710-17
15. Rich S. Kaufnıann E. Levy PS: The effcct of high doses of
calciuın-channcl blockcrs on survival in priıııary pulınonary lıypcrtension. N Engl J Med 1992:327:76-81
16. llarst RJ. Rubin U.McGoon MD.Caldwell EJ. Long WA. Levy I'S: Survival in priınary pulınonary hypertension with long
-ıcnıı continous intravenous prostacyclin. Ann lnterıı Med 1994:121:409-15
17. Galie N. Manes A. Branzi A: Medical tlıcrapy of pulıııonary lıypertension: the prosıacyclines. Cl in Clıcst Med 2001:22:529 -?>7
18. Peıros AJ. Ttırııer SC, Nunn AJ: Cost iıııplications of using
inhaled nitric oxide coınpared with epoprostenol for pulınonary
lıypcrıcnsion . .1 Ph arın Technol.1995: ll: 163-66 19. Rich S. Mcl.auglılin VV:The effects of clıronic prostacyclin
thcrapy on cardiac output and syıııptoıııs in pıiıııary pulıııonary lıypertcnsion. J Anı Coll Cardiol. 1999:34:1184-87 20. Barst RJ. Rubin U. Long WA. McGoon MD. Rich S. ct al: A coınparision of conıinous inıravenous epoprosıenol with convenıionaltherapy in priınary pulınonary hypertcnsion. The
priınary pulnıonary hypertcnsion study group. N Engl J Med 1996:334:296-302
21. Higenbottaın TW. ButtAY. Dinh-Xaun AT.Takao M. Crcıııona G. Akanıine S: Treatmant of pulnıonary hypertension w ith continous infusion of prostacyclin analoguc. iloprost. Hcart 1998;79:175-79
22. Siınonnemı G, Barst RJ, Galie N. ct al: Continous subcutancous infusion of treprostinil, a prostacycline nnııloguc. in pnticnts witlı pulıııonary arteriııl hypertension: a doublc-blind randoıııizcd
controlled trial. Aııı J Respir Criı Care Med 2002: 165:800·804 23. Nagayıı N. Ueıııatsu M, Okaııa Y. cı al: Effecı of orally active prostacycline aııalogue on survival of outpaticııts with priıııary pıılıııonary hypertension. J Anı Coll Cardiol 1999:34:1188-92 24. GalicN. Hıııııbert M, Vachiery JL. ct al: Effect of beraprosı sodiuın.mı oral prostacyclin analogue. in paticnıs with pulnıonnıy
arterial hyperteıısioıı: a randoıııised.doublc-blind. plncebo -controllcd trial. J Aın Co ll Cardiol 2002:39: 1496-502 25. HocpcrMM.Oischcwski H.Giıofrani HA. ct al: Acoınpaıision
of the acute heıııodynaınic effccıs of in hal ed nitric oxidc and acrosolzed iloprost in priıııary pulıııoııary lıypcrtcnsion. J Anı
Coll Cardiol 2000:35: 176-82
26. Hoopcr MM. Schwarze M, Ehlerding S. et :ıl: Long-terııı
treatment of priıııary pulıııonary hypertcnsion with nerosolized
iloprosı. a prostacyclin analogııc. N En gl .1 Med 2000:342:
1866-70
27. Scherınııly RT, Rochl A. Weissnıann N. ct al: Subthrcsholh doses of spesific phoshodiestcrase type 3 and 4 inhibitors
enhancc the pulıııonary vasodilatory rcsponsc to ncbulized prostacyclin w ith inıproveıııenı in gas exchange. J Pharıııacol
Exp Ther 2000:292:512-20
28. Prasad S, Wilkinson J. Gatzoulis MA: Sildenalil in priınary pulınonary hypertension. N En gl J Med 2000:343:1342
29. AbranlS D. Schulze-Neick I. MageeAG: Sildenalil asa sclective
pulıııonary vasodilator in childhood priınary pulınonary
hypcrtension. Hcart 2000:84:E4
30. Diker E.Aydoğdu S: Oral sildenalil sitratın sıradışı birkullanııııı.
TUrk Kardiyol Derıı Arş 2002;30:208-1 O
31. Goldsıcin I, Luc TF. Padına-Nathan H. Roscn RC. Stecrs Wl), Wicker PA: Oral sildenalil in the treatment of crcctile dysfuction.
Sildenalil Study Group. N En gl J Med 1998:338: 1397-ı.ıo.ı 32. Mehla S. Sıewart DJ. Langlcbcn D. Levy RD: Short-tcrııı
pulıııonaıy vasodilation wiıh L-arginine in pıılnıonruy hypertension.
Circulation 1995:92: 1539-45
33. Boeger RH. MuggeA. Bode-Boeger SM. Hcinzcl D. Hoepcr MM. Froclich JC: Differential systcıııic and pulınonary
heınodynanıic cffects of L-argininc in patients with coronary
Tiirk Kardiyol Dern Arş 2003;31: 105-112
34. Nagaya N, Ueıııaısu M. Oya H, et ı~: Shoıt-ıenn oral adıııinistration
of L-arginine inıprovcs heıııodyııaıııics and cxercise capaciıy
in paıienıs wiıh precapillary pulıııonııry hypertension. Anı J Respir Criı Care Med 2001; 163:887-91
35. Giaid A. Yaııagsawa M, Laııglebcıı D, eı al: Expressian of
endotelin-I in the lungs of patienıs priınary pulıııonary
hyperıension: N En gl .J Med 1993:328: 1732-9
36. Rubin U, B adedese h DB. Barsı RJ. et al: Bosenıan ıherapy
for pulmonary arıerial hyperıcıısioıı. N Engl J Med 2002:345: 319-24
112
37. DengZ.MorseJH,SiagerSLcıal: Faıııilial priıııary pulınonary
hyperlension (gene PPH 1) is caıısed by ınuıaıions in the bone ınorphogenetic protein rcccpıor_ll gene. Arn J Hııııı Genel 2000;67:737-44
38. The lıııernaıional PPH Consortiuın: Heıerozygoııs gerıniike
ınuıaıioııs in BMPR2. encoding a TGF-B rccepıor. cause faıııilial priınary pulınonary lıyperleıısion. Nature Gcneıics
2000:26:81-4
