ÇOCUKLARDA ALT SOLUNUM YOLLARINDAN ZOLE EDLEN BAKTERLERDE ANTBYOTK DRENC

ÇOCUKLARDA ALT SOLUNUM YOLLARINDAN ZOLE EDLEN BAKTERLERDE ANTBYOTK DRENC

Hatice ERDOAN, Nee NAN, Hasan NAZK, Betigül ÖNGEN, Nezahat GÜRLER

stanbul Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Çapa, STANBUL

ÖZET

Bu çalımada 2001 - 2002 yılları arasında çocuk hastaların alt solunum yollarına ait toplam 466 örnek (203 balgam + 263 trakeal aspirat) incelenmitir. Örneklerin 320’si yatan, 146’sı ayaktan hastalardan elde edilmitir. Toplam 210 örnekte patojen bakteri saptanmıtır. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae ayaktan hastalardan, Pseudomonas cinsi, Pseudomonas aeruginosa ve Klebsiella peumoniae ise yatan hastalardan en sık izole edilen bakteriler olmutur.

S. pneumoniae’de % 15 yüksek düzey, % 20 orta düzey penisilin direnci; H. influenzae’da % 2.1 beta-laktamaz pozitiflii ve % 10.8 oranında ampisilin direnci bulunmutur. M. catarrhalis’de 2001 yılında % 75, 2002 yılında % 100 beta-laktamaz pozitiflii saptanmıtır.

Anahtar sözcükler: alt solunum yolu infeksiyonları, antibiyotik direnci

SUMMARY

Antibiotic Resistance in Bacteria Isolated From Lower Respiratory Tract of Children

In this study, 466 specimens (203 sputum and 263 tracheal aspirate) from lower respiratory tract of pediatric patients were evaluated between 2001 and 2002. While 320 samples were taken from hospitalized patients, 146 were taken from outpatients. Totally, 210 pathogens were isolated from samples. The most common isolates from outpatients were Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis and Streptococcus pneumoniae and from hospitalized patients were Pseudomonas spp., Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella pneumoniae.

The high level penicillin resistance was 15 % and moderate level penicillin resistance was 20 % in S. pneumoniae;

beta-lactamase positivity was 2.1 % and ampicillin resistance was 10.8 % in H. influenzae. In M. catarrhalis strains beta- lactamase production rate was 75 % in 2001 and 100 % in 2002.

Key words: antibiotic resistance, lower respiratory tract infections

Yazıma adresi:Hatice Erdoan. stanbul Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Çapa, STANBUL Tel.: (0212) 414 20 00

e-posta: haticeerdoan@hotmail.com Alındıı tarih: 09.10.2003, revizyon kabulü: 12.01.2004

GR

Alt solunum yolu infeksiyonları tüm dünyada morbidite ve mortalitenin önemli nedenleri arasındadır. Amerika Birleik Devletleri (ABD) verilerinde pnömoniler tüm ölüm nedenleri arasında altıncı sırayı oluturmakta, infeksiyona balı ölümler arasında ilk sırada yer almaktadır. Toplumda kazanılan alt solu- num yolu infeksiyonları arasında en sık saptanan ve antibiyotik-

lere gittikçe artan oranda direnç kazanan mikroorganizmalar Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis’dir

.

Çocukluk döneminde görülen alt solunum yolu infek-

siyonları sıklıkla viral orijinlidir. Bakterilerin oluturduu bronit

ve pnömoniler genellikle viral etkenli zemin üzerine sekonder

olarak geliir. Yeni doan döneminde Grup B streptokoklar,

koliform bakteriler ve Staphylococcus aureus en sık görülen

etkenlerdir. Süt çocuu döneminde sıklıkla S.aureus, H.influenzae, S. pneumoniae, Grup B streptokoklar; daha büyük çocuklarda S.pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, S.aureus, Gram negatif enterik mikroorganizmalar, Mycobac- terium tuberculosis etken olarak saptanmaktadır

.

Hastanede kazanılan pnömonilerin çounluunu oluturan aspirasyon pnömonilerinde en sık karılaılan mikroorganizmalar Gram negatif çomaklar ve stafilokoklardır.

Aspirasyonla ilikisiz olan ve hastanede kazanılan dier pnömonilerde ise Pseudomonas aeruginosa, S.aureus (sıklıkla metisiline dirençli), Klebsiella spp. ve Enterobacteriaceae’deki dier bazı mikroorganizmalar etken olarak izole edilir

. Çalımamızda 2001 ve 2002 yıllarına ait çocuk hastaların alt solunum yolu materyalleri incelenmi, poliklinik ve yatan hastalardan izole edilen bakteriyel etkenler ve antibiyotik direnci belirlenmitir.

GEREÇ VE YÖNTEM

2001 - 2002 yılları arasında laboratuvarımıza gönderilen toplam 466 alt solunum yolu örnei (203 balgam + 263 trakeal aspirat) bakteriyolojik açıdan deerlendirilmitir. Makroskopik olarak uygun görülen örneklerden ilk aamada mikroskopik olarak deerlendirme için preparat hazırlanmı ve Gram yöntemi ile boyanarak örnein kalitesi ve hakim mikroor- ganizmalar aratırılmıtır. Trakeal aspirat ve balgam örnek- lerinin özellikle mukoid kısımlarından alınan materyaller kanlı agar, çukulatamsı agar ve Moraxella selektif besiyerlerine ekilmitir. Trakeal kateter örneklerinin ise içinden 1 ml tuzlu su veya buyyon geçirilip elde edilen materyal iyice vorteks- lendikten sonra kültürü yapılmıtır. Kanlı ve çukulatamsı agarlar % 5-7 CO

’ li ortamda, Moraxella selektif besiyerleri normal atmosferde 35ºC’de 24 saat inkübe edilmi, gerek- tiinde inkübasyon süresi 48 saate kadar uzatılmıtır.

Bakterilerin identifikasyonu klasik yöntemlerle yapılmı, bu yöntemlerle adlandırılamayan bazı Gram negatif çomaklar için API ID E ve 32 GN (BioMerieux) tanı kitleri kullanılmıtır.

Antibiyotik duyarlılıkları NCCLS standartlarına göre disk difüzyon yöntemi ile çalıılmı, orta duyarlı ve dirençli sulara E-test uygulanmıtır.

BULGULAR

Çocuk hastaların alt solunum yollarına ait 203 balgam ve 263 trakeal aspirat olmak üzere toplam 466 örnek incelen- mitir. Gelen örneklerin 210’unda (% 45) patojen bakteri üremesi belirlenmitir. Tablo 1’de özetlenen sonuçlarda poliklinik ve yatan hastalara ait alt solunum yolu örneklerinde infeksiyon etkeni bakteri saptananlar Pb(+) ve saptanmayanlar

Pb(-) olarak gösterilmitir. Ayaktan hastalardan sırasıyla en sık Haemophilus influenzae (% 32), Moraxella catarrhalis (% 22) ve Streptococcus pneumoniae (% 14) izole edilmitir.

Yatan hastalarda ise Pseudomonas spp. (% 24), Pseudomonas aeruginosa (% 15), Klebsiella peumoniae (% 15) en sık saptanan mikroorganizmalar olmutur (Tablo 2).

Tablo 1: nfeksiyon etkeni bakteri saptanan ve saptanmayan kültürler (n).

Tablo 2: Poliklinik ve yatan hastalardan izole edilen bakterilerin daılımı.

Yatan hastalara ait alt solunum yolu örneklerinden izole edilen bakterilerin % 54’ünü bata Pseudomonas spp. olmak üzere nonfermentatif bakteriler ve % 31’ini Enterobacteriaceae üyeleri oluturmutur. K. peumoniae sularının % 63’ünde genilemi

spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) oluumu saptanmıtır.

Enterobacteriaceae üyelerinde karbapenem direnci saptanmamıtır.

Gram negatif çomakların ve nonfermentatif bakterilerin antibiyotiklere direnci tablo 3 ve tablo 4’de gösterilmitir.

Gram pozitif koklarda glikopeptid direncine ve ayaktan hastalardan izole edilen stafilokoklarda metisilin direncine rastlanmamıtır.

Örnek Pb (+) Pb (-)

2001 2002 2001 2002 Toplam Balgam (poliklinik) 31 57 25 33 146

Balgam (yatan) 12 16 17 12 57

Trakeal aspirat (yatan) 24 70 92 77 263

Toplam 67 143 134 122 466

Bakteri Poliklinik (n) Yatan hasta (n)

2001 2002 2001 2002

H.influenzae 12 30 4 -

H.parainfluenzae 7 10 1 -

S.pneumoniae 4 14 1 1

M.catarrhalis 12 17 - -

MSSA 4 6 3 5

MRSA - - 3 5

MRKNS - - 1 4

Pseudomonas spp. - 1 10 22

P.aeruginosa - 1 1 19

Acinetobacter spp. 1 1 5 6

S.maltophilia - - - 4

K.pneumoniae 2 4 5 15

K.oxytoca - 1 - -

E.coli - 1 1 4

Enterobacter spp. 1 2 1 4

P.mirabilis - 1 - 1

Citrobacter spp. - - 1 3

Serratia spp. - - - 2

Toplam 43 89 37 95

Tablo 4: Nonfermentatif Gram negatif çomaklarda antibiyotik direnci (n).

Bakteri n PRL SAM SXT CAZ GN TOB NET AK CIP SCF FEP IPM MEM ATM TZP

Pseudomonas spp. 33 19 - 22 28 20 18 20 5 16 5 19 21 21 22 8

P.aeruginosa 21 9 - 17 10 12 11 11 1 7 4 9 9 10 10 4

Acinetobacter spp. 13 6 0 2 7 3 1 1 7 7 2 6 2 3 9 3

S.maltophilia 4 1 - 4 1 1 0 1 0 2 1 0 4 4 2 1

Tablo 3’dekilere ilave olarak PRL: Piperasilin, CAZ: Seftazidim, SCF: Sefoperazon/sulbaktam, ATM: Aztreonam.

Tablo 5: Gram pozitif koklarda antibiyotik direnci (n).

*Üç su E test ile yüksek düzeyde dirençli, dört su rölatif dirençli bulunmutur. P: Penisilin, E: Eritromisin, SXT: Trimetoprim/sulfametoksazol, VA: Vankomisin, TE: Teikoplanin, OFX: Ofloksasin, DA: Klindamisin.

Bakteri n P E SXT VA TEC OFX DA

S.pneumoniae 20 7* 4 5 0 0 1 1

MSSA 18 18 10 2 0 0 4 3

MRSA 8 8 7 3 0 0 3 6

MRKNS 5 5 5 4 0 0 2 3

IPM: mipenem, MEM: Meropenem, AMP: Ampisilin, SAM: Ampisilin/sulbaktam, KZ: Sefazolin, FEP: Sefepim, CXMa: Sefuroksim aksetil, CXMb: Sefuroksim sodyum, FOX: Sefoksitin, CRO: Seftriakson, GN: Gentamisin, TOB: Tobramisin, NET: Netilmisin, AK: Amikasin, SXT: Trimetoprim/sulfametoksazol, CIP: Siprofloksasin, OFX: Ofloksasin, TZP: Piperasilin/tazobaktam.

Bakteri n IPM MEM AMP SAM KZ FEP CXMa CXMb FOX CRO GN TOB NET AK SXT CIP OFX TZP

K.pneumoniae 26 0 0 22 14 19 12 17 17 2 13 13 13 13 13 5 2 2 10

K.oxytoca 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Enterobacter spp. 8 0 0 8 6 8 1 7 7 8 3 1 1 1 1 2 0 0 2

E.coli 6 0 0 4 4 3 1 1 2 0 1 0 0 0 0 3 0 0 0

Citrobacter spp. 4 0 0 3 3 4 1 4 4 4 3 1 1 1 1 2 1 1 1

P.mirabilis 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Serratia spp. 2 0 0 2 1 2 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0

Tablo 3: Gram negatif çomaklarda antibiyotik direnci (n).

Tablo 6: Haemophilus cinsi bakterilerde antibiyotik direnci (n).

AMP:Ampisilin, SAM: Ampisilin/sulbaktam, AMC: Amoksisilin/klavulanik asit, CEC: Sefaklor, C: Kloramfenikol.

Bakteri n AMP SAM AMC CEC CXM CRO SXT C beta-laktamaz(+)

H.influenzae 46 5 2 1 11 1 0 16 4 1

H.parainfluenzae 18 1 1 0 3 0 0 6 3 0

Toplam 64 6 2 1 14 1 0 22 7 1

S.pneumoniae’de üç su penisiline yüksek düzeyde dirençli (MIC:

1.5, 2, 3 μg/ml), dört su orta düzeyde dirençli (MIC biri 0.19 μg/ml, üçü 0.75 μg/ml) bulunmutur (Tablo 5). H.influenzae’de 46 suun bei (%10.8) ampisiline dirençli bulunurken, beta-laktamaz pozitiflii % 2.1 oranında saptanmıtır (Tablo 6). M.catarrhalis’de suların % 90’ı beta-laktamaz oluturmutur.

TARTIMA

Alt solunum yolu bakteriyel infeksiyonlarının baarılı ve düük maliyetli bir ekilde tedavisinin gerçekletirilmesi tıbbi ve sosyoekonomik yönden önem taımaktadır. Son yıllarda yapılan çalımalarda bu tür infeksiyon etkenlerinin bata penisilinler olmak üzere dier beta-laktam antibiyo- tiklere, makrolidlere ve kotrimoksazole giderek artan oranda direnç kazandıkları görülmektedir. Birçok ülkede Moraxella catarrhalis sularında beta-laktamaz üretimi % 90’ların üstünde saptanırken, H.influenzae sularında bu oranın ortalama % 10’lardan % 50’lere ulatıını bildiren çalımalar mevcuttur. Ülkeden ülkeye farklılık göstermekle birlikte S.pneumoniae sularında penisilin direncinin % 3-52 arasında deitii bildirilmektedir

.

S.pneumoniae’de ilk kez 1967’de önce Avustralya’da ve hemen arkasından Papua Yeni Gine’de günümüzde penisiline orta düzey dirençli olarak tanımlanan (MIC: 0.6

μg/ml) sular (ODDS) bildirilmitir

. 1980’li yıllarda Güney Afrika’da yüksek düzeyde dirençli (MIC >4-8 μg/ml) S.p neu mo niae su l arı (Y DD S ) bild irilmi ti r. B u mikroorganizmaların aynı zamanda çoklu ilaç direnci (makrolidler, 2. kuak sefalosporinler, klindamisin, kloramfenikol, kotrimoksazol) gösteren sular olduu belirlenmitir

. S.pneumoniae’de kıtalararası hatta corafik bölgelere göre deien direnç oranları saptanmıtır. En yüksek direnç oranları Güney Afrika Cumhuriyeti, Güney Amerika,

spanya, Yeni Gine ve Kore’den bildirilmektedir

. Toplumda kazanılan pnömoni etkeni mikroorganizmaların dirençlerini belirlemek üzere 1992 yılında 10 Avrupa ülkesi ve ABD’den de be bölgede balatılan Alexander Projesi bulguları merkezler arası farklı sonuçların alındıını ancak yıllara göre orta düzeyde dirençli suların insidansında önemli fark olmamasına karın yüksek düzeyde dirençli S.pneumoniae suların insidansının giderek arttıını göstermitir

. 1997 Alexander Projesi sonuçlarına göre en yüksek prevalans Kore ve Hong Kong’da (>% 50) saptanmı, buna karın Almanya, Çekoslovakya ve skandinav ülkelerinde prevalansın düük olduu ( % 0-4) bulunmutur. Makrolid direncinde penisilin direnciyle birlikte belirgin bir artı

gözlenmekte ise de bazı ülkelerde penisilin direnci ile makrolid direnci arasında bir paralellik görülmemitir (Belçika’da YDDS % 6, makrolid direnci % 31; Portekiz’de YDDS % 17, makrolid direnci % 4)

.

Kaynak Yıl Merkez ODDS(%) YDDS(%)

Tunçkanat ve ark⁽³⁹⁾ 1992 Ankara 26.3 7.3

Kılıç ve Altay⁽²⁰⁾ 1992-1994 Ankara 51 1

Gür ve ark⁽¹³⁾ 1994 Ankara 30 17

Çavuolu ve Özinel⁽⁸⁾ 1994-1995 zmir 32 2

Öngen ve ark⁽³⁰⁾ 1994 stanbul 34 0

Kansak ve ark⁽¹⁷⁾ 1996-1997 stanbul 50 0

Özalp ve ark⁽³¹⁾ 1997 Ankara 40 0

Kocagöz ve ark⁽²¹⁾ 1997 Ankara 21 3.5

Öncül ve ark⁽²⁹⁾ 1993-1997 12 0

" " 1997-2000 stanbul

27 4

Gönüllü ve Berkiten⁽¹¹⁾ 1996-1998 stanbul 31 10

Kanra ve ark⁽¹⁶⁾ 1998 Ankara 31 2

Öünç ve ark⁽²⁸⁾ 1996-1999 Antalya 20 -

Gür ve ark⁽¹²⁾ 1996-1999 Çok merkezli 29 3

Altun ve ark⁽¹⁾ 2000 Ankara 14 3

Willke ve ark⁽⁴⁰⁾ 2000 Çok merkezli 27 7

Mamal-Torun ve ark⁽²⁴⁾ 2001 stanbul 25 5.5

Bu çalıma 2001-2002 stanbul 20 15

Tablo 7: Türkiye’de S. pneumoniae’de penisiline direnç aratıran bazı çalımalar.

ODDS: Orta düzeyde direnç, YDDS: Yüksek düzeyde direnç.

Penisilin direnci

Türkiye’de S.pneumoniae’de penisilin direnci 1992 yılından beri bildirilmektedir. Penisilin direnci merkezlere göre deiiklik göstermekle birlikte henüz ciddi anlamda, yüksek düzeyde dirençten söz edilmemektedir (Tablo 7).

Çalımamızda izole edilen 20 suun üçünde (% 15) yüksek düzeyde direnç (MIC: 1.5, 2, 3 μg/ml), dördünde ise orta düzeyde direnç (MIC biri 0.19 μg/ml, üçü 0.75 μg/ml) saptanmıtır. Tablo 7’de ülkemizde yapılan bazı çalımalarda S.pneumoniae’de penisiline direnç durumu özetlenmitir. Alt solunum yolu patojenlerinden biri olan H.influenzae için ilk seçenek beta-laktam antibiyotikler ampi si lin, amo ks is ilin g ibi a minop enis il inler dir.

H.influenzae’de ampisilin direnci ilk kez 1972’de Avrupa’dan, hemen ardından ABD’den bildirilmi, direncin plazmidler yoluyla aktarılan bir beta-laktamaz enzimiyle (TEM-1) salandıı gösterilmitir

. Bu bakterilerde beta- laktamaz oluturan suların oranı ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir. Asya ve Avrupa ülkelerinde 1997-1998 yıllarında yapılan çok merkezli bir çalımada H.influenzae için beta-laktamaz pozitiflii Çin ve Almanya’da % 6,

spanya’da % 32, Japonya’da % 15, ngiltere’de % 18, F r a n s a ’ d a % 2 8 ,  t a l y a ’ d a % 8 o r a n l a r ı n d a bildirilmektedir

. talya’da yapılan bir çalımada beta- laktamaz üretiminin 1997’de % 5’den, 1999’da % 16’ya çıktıı gösterilmitir

. ABD’de 2000-2001 yıllarına ait çalımada ise 1562 H.influenzae suunda % 28.9 beta- laktamaz pozitiflii saptanmıtır

. Beta-laktamaz üreten H.influenzae sularında 1. ve 2. kuak sefalosporinlere de duyarlılıkta azalma olmutur. Buna karın 3. kuak sefa- losporinlere karı direnç halen görülmemektedir. Kinolon grubu antibiyotikler H.influenzae sularına oldukça düük MIC seviyelerinde etkindir. Ancak son yıllarda kinolonlara karı azalan duyarlılık oranları saptanmaktadır

. Beta- laktamaz üretmedikleri halde ampisilin direnci olan sular (BLNAR) 1980’lerde bildirilmeye balanmıtır

. Bugün için dünyada % 0-5 oranında bilinen BLNAR için kistik fibroz hastalarına ait 1998 Hollanda verilerinde % 8.2

, 1996-97 yıllarında Japonya’da çocuk hastaların solunum yolundan izole edilen sularda % 44.4 gibi yüksek oranda BLNAR bildirilmitir

.

Ülkemizde H.influenzae’de beta-laktamaz oranı çok deikenlik göstermektedir; aynı ilde birkaç yıl aralarla yapılan çalımaların bazılarında % 22 gibi yüksek oranlarda bildirilirken

, bazılarında ise beta-laktamaz üretimi saptanmamıtır

. Çalımamızdaki 46 H.influenzae suunun birinde (% 2.1) beta-laktamaz üretimi saptanmı;

dört su (% 8.7) beta-laktamaz üretmeden ampisiline dirençli bulunmutur. ener ve ark.

ise % 17 BLNAR oranı bildirmilerdir. Çalımamızda H. influenzae sularında trimetoprim/sulfametoksazol ve sefaklor direnci (% 35 ve

% 24) dikkat çekmitir. Ülkemizde H.influenzae için beta-

laktamaz üretimi ve ampisilin direncini gösteren bazı çalımalar tablo 8’de gösterilmitir.

Tablo 8: Türkiye’de H.influenzae’de beta-laktamaz pozitiflii ve ampisilin direnci.

Moraxella catarrhalis sularında kullanılan ilk seçenek ilaçlar beta-laktam ve makrolid grubu antibiyotiklerdir. Ancak beta-laktamaz üretiminin dramatik artıı bu mikroor- ganizmaların önemini artırmıtır. ngiltere’de 1998 yılında % 87.4, Japonya’da % 97.5, Almanya’da % 79, spanya’da % 93.1, Fransa’da % 88.8, talya’da % 86.1 ve ABD’nin farklı bölgelerinde 1999-2000 yılları arasında yapılan çalımada

% 86.2 - 96.8 arasında bulunmutur

. Ülkemizde ener ve ark.

M. catarrhalis için % 77, Kansak ve ark.

% 65 beta-laktamaz pozitiflii bildirmilerdir. Çalımamızda 2001 yılında izole ettiimiz toplam 12 M.catarrhalis suunun % 75’inde beta-laktamaz pozitiflii görülürken, 2002 yılında % 100 beta-laktamaz pozitiflii saptanmıtır.

Sonuç olarak gelien alt solunum yolu infeksiyonlarında etkenin belirlenmesi yanında antibiyotik direncinin takibi önem taımaktadır. Etken belirlendikten sonra antibiyotik duyarlılık testlerinin yapılması ve gerektiinde MIC deer- lerinin belirlenmesi tedavinin yönlendirilmesi açısından gereklidir.

KAYNAKLAR

1. Altun B, Kocagöz S, Uzun Ö, Akova M, Ünal S: Hacettepe Tıp Fakültesi Hastanesi’nde klinik örneklerden izole edilmi olan Streptococcus pneumoniae sularının serotipleri ve in-vitro duyarlılıkları, ANKEM Derg 2000;14:229.

2. Baron EJ, Peterson LR, Finegold SM: Microorganisms encountered in the respiratory tract, Bailey& Scott’s Diagnstic Microbiology, 9.

baskı, s. 219, Mosby, London (1994).

3. Berkiten R, Bal Ç, Gürol DS: Solunum yolu infeksiyonlarından izole edilen Haemophilus influenzae sularının çeitli antibiyotiklere in-vitro duyarlılıkları, ANKEM Derg 1998;2:20.

Kaynak Su sayısı Beta-laktamaz Amp(di)

(n) (+)% %

Saydam ve ark. (34) tip b 6 33 33

tiplendirilmeyen 48 2 2

ener ve ark. (36) 25 8 8

Berkiten ve ark. (3) 81 1.2 3.7

Mamal-Torun ve ark. (23) tip b 60 16.6

tiplendirilmeyen 65 10.7 13.6

Kansak ve ark. (17) 50 0 0

Kaygusuz ve ark. (19) 58 22 22

Bu çalıma 46 2 10.8

4. Biberolu K: Toplumda gelien pnömoniler, nfeksiyon Hastalıkları Serisi 1999;2:19.

5. Biedenbach JD, Jones NR: Five year analysis of Haemophilus influenzae isolates with reduced susceptibility to fluoroquinoles: prevalence results from the SENTRYAntimicrobial Surveillance Program, Diagn Microbiol Infect Dis 2003;46:55.

6. Campos JM: Haemophilus, “Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH (eds): Manual of Clinical Microbiology, 7. baskı, s.

604, American Society for Microbiology, Washington (1999).

7. Cornaglia G, Fontana R: Epidemiological survey of bacterial resistance in upper respiratory tract infections in Italy, Int J Antimicrob Agents 2000;16:259.

8. Çavuolu C, Özinel MA: Pnömokoklarda antibiyotik direnci ve dirençli pnömokoksik infeksiyonların saaltımı, nfeksiyon Derg 1997;2:167.

9. Dagan R, Klugman KP, Craig WA, Baquero F: Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy, J Antimicrob Chemother 2001;47:129.

10. Debbia EA, Schito GC, Zoratti A, Gualco L, Tonoli E, Marchese A:

Epidemiology of major respiratory pathogens, J Chemother 2001;13:205.

11. Gönüllü N, Berkiten R: Çeitli klinik örneklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae sularında penisilin ve sefotaksim MK deerleri, XXVIII.

Türk Mikrobiyoloji Kongresi, Özet Kitabı 12-175, Antalya (1998).

12. Gür D, Güçız B, Hasçelik G et al: Streptoccus pneumoniae: penicillin resistance in Turkey, J Chemother 2001;13:541.

13. Gür D, Tunçkanat F, ener B, Kanra G, Akalın HE: Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae in Turkey, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13:440.

14. Hansman D, Bullen MM: A resistant pneumococcus, Lancet 1967;2:264.

15. Jacobs MR, Koornhof HJ, Robbins-Browne RM et al: Emergence of multiply resistant pneumococci, N Engl J Med 1978;299:735.

16. Kanra G, Özalp M, Gür D: Disribution of serotypes and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in a childrens hospital, 8th International Congress of Infectious Disease, Poster Presentations Book, s.189, Boston (1998).

17. Kansak N, Öksüz L, KaygusuzA, Öngen B, Gürler N, Töreci K:Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes ve Srepto- coccus pneumoniae sularında antibiyotik direnci, ANKEM Derg 1998;

12:1.

18. Karlowsky AJ, Draghi DC, Thornsberry C, Jones ME, Critchley AI, Sahm FD: Antimicrobial susceptibilities of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis isolated in two succesive respiratory seasons in the US, Int J Antimicrob Agents 2002;20:76.

19. Kaygusuz A, Özalp M, Öngen B, Gürler N, Töreci K: stanbul’da çocuk hastalardan izole edilen Haemophilus influenzae ve H.parainfluenzae sularında antibiyotiklere direnç, ANKEM Derg 1995;9:47.

20. Kılıç D,Altay G: Streptococcus pneumoniae sularında penisilin duyarlılıı, Mikrobiol Bült 1996;30:330.

21. Kocagöz S, Gür D, Ünal S: Erikin ya hasta grubundan izole edilen Streptococcus pneumoniae sularının antimikrobiyal direnci ve serotip daılımı, ANKEM Derg 1997;11:6.

22. Macfarlene JT, Baldwin DR: Hospital acquired pneumonia, “Armstrong D, Cohen J (eds): Infectious Disease’’, 2:28.1, Mosby Co., Barcelona (1999).

23. Mamal-Torun M,Alkan E, Karata A, Bahar H,Altınkum SM: Haemophilus influenzae’de antimikrobik maddelere direnç frekansı, 2. Haemophilus influenzae nfeksiyonları Simpozyumu, Simpozyum Kitabı s. 80, Türk Mikrob iyoloji Ce miy eti Yay ını No.38 , sta nbu l (2001 ).

24. Mamal-Torun M, Bahar H, Alkan E: S.pneumoniae kökenlerinde penisiline ve dier antimikrobik maddelere direnç, ANKEM Derg 2001;15:109.

25. Markowitz SM: Isolation of an ampicillin-resistant, non-beta-lactamase producing strain of Haemophilus influenzae, AntimicrobAgents Chemother 1980;17:80.

26. Möller VML, Regelink GA, Grasselier H, Alphen VL, Dankert J: Antimic- robial susceptibility of Haemophilus influenzae in the respiratory tracts of patients with cystic fibrosis, Antimicrob Agents Chemother 1998;42:319.

27. Nicoletti G, Blandino G, Caccamo F, Friscia O, Schito AM, Speciale A, The Italian Epidemiological Observatory: The Italian Epidemiological Survey 1997-1999 Antimicrobial susceptibility data of Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae and Moraxella catarrhalis in Italy, Int J Antimicrob Agents 2002;20:263.

28. Öünç D, Öngüt G, Saygan MB, Gökay S, Çolak D, Gültekin M: Pnömoni etkeni Streptococcus pneumoniae sularında penisilin duyarlılıı, Türk Mikrobiyol Cem Derg 2000;30:23.

29. Öncül O, Erdem H, Altunay H, Özsoy FM, Pahsa A, Çavulu :

Pnömokokl arda penisilin direnç trendi, Türk Mikrobiyol Cem Derg 2003;33:109.

30. Öngen B, Kaygusuz A, Özalp M, Gürler N, Töreci K: Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in Istanbul, Turkey (Letter), J Clin Microbiol Infect 1995;1:50.

31. Özalp M, Anadol D, Kiper N, Gür D: Haemophilus influenzae ve Streptococcus pneumoniae sularında antibiyotik direnci, 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Program ve Özet Kitabı, s. 723, Antalya (1997).

32. Po-Ren H, Yung-Ching L, Jainn-Ming S et al: Multicenter surveillance of antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis in Taiwan during the 1998-1999 respiratory season, Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1342.

33. Sahm FD, Jones EM, Hickey LM, Diakun DR, Mani VS, Thornsberry C: Resistance surveillance of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis isolated in Asia and Europe, 1997- 1998, J Antimicrob Chemother 2000;45:457.

34. Saydam C, Tunger A, Özinel MA, Tokba A: H.influenzae kökenlerinin serotipleri, beta-laktamaz salgılama özellikleri ve antibiyotik duyarlılıkları, ANKEM Derg 1996;10:415.

35. Seki H, Kasahara Y, Ohta K et al: Increasing prevalence of ampicillin- resistant, non-beta-lactamase-producing strains of Haemophilus influenzae in children in Japan, Chemoterapy 1999;45:15.

36. ener B, Gür D, Sümerkan B ve ark: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae ve Streptococcus pyogenes’in çeitli antibiyotiklere karı in-vitro duyarlılıkları, Mikrobiyol Bült 1996;30:129.

37. ener B, Hasçelik G, Günalp A: Haemophilus influenzae sularının antimikrobik maddelere in-vitro duyarlılıkları ve beta-laktamaz aktiviteleri, 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Özet Kitabı s.680, Antalya (1997).

38. Thornsberry C, Sahm FD, Kelly JL et al: Regional trends in antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States: Results from the

TRUST Surveillance Program, 1999-2000, Clin Infect Dis 2002;34 (Suppl 1): 4.

39. Tunçkanat F, Akan Ö, Gür D, Akalın HE: Streptococcus pneumoniae sularında penisilin direnci, Mikrobiyol Bült 1992;26:307.

40. Willke A, Saltolu N, Erdoan S, Klimik Dernei Antibiyotik Direnci Çalıma Grubu: Pnömokokl arda penisilin direnci: Bir meta analitik deerlendirme, X. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Program Kitabı s.280, Poster No.10/53, Adana (2001).