A
All››nndd››¤¤›› TTaarriihh:: 28.04.2003 KKaabbuull TTaarriihhii:: 19.01.2004 Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Doç. Dr. Mukaddes Kavala, Erenköy Ömerpafla Sok. No: 90/11, Kad›köy/ ‹stanbul - Tel: 0216 5664255
Aktinik keratoz (AK), ultraviyole ›fl›nlar›na maruz kal›nmas› sonucu keratinositlerin ne-oplastik transformasyonu ve proliferasyo-nuyla ortaya ç›kan prekanseröz bir lezyon-dur. Genellikle multipl, sar›-kahverengi, hi-perkeratotik ve asemptomatik olan lezyon-lar, erkeklerde ve tip 1 cilde sahip kiflilerde daha s›k görülmektedir1,2. Ayr›ca organ transplantasyonu ya da di¤er nedenlerle ba¤›fl›kl›k sistemi bozulmufl hastalarda, albi-nizmde, epidermodisplazya verrüsiformis ve
kseroderma pigmentozumlu hastalarda da AK geliflme riski fazlad›r3. Ortalama 7.7 tane AK lezyonu olan bir hastada 10 y›ll›k bir pe-riyotta skuamöz hücreli karsinoma geliflme riski %10.2 olarak hesaplanmaktad›r4.
AK tedavisinde birçok yöntem mevcut olup, s›kl›kla tek ya da az say›da lezyonu olanlarda kryoterapi, çok say›da lezyonu olanlarda 5-FU tercih edilmektedir5,6. Dermatolojide çe-flitli hastal›klarda kullan›lan kolflisin, AK
teda-Aktinik Keratoz Tedavisinde Topikal Kolflisin ve
5-Fluorourasil Etkinliklerinin Karfl›laflt›r›lmas›
Mukaddes Kavala, Gül Y›ld›r›m, Emek Kocatürk
SSK Göztepe E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dermatoloji Klini¤i Özet
Aktinik keratoz (AK) tedavisinde en s›k kullan›lan ilaç olan 5-fluorourasil (5-FU) krem ile topikal kolflisinin etkinlikleri karfl›laflt›r›ld›. Çal›flmaya klinik ve histopatolojik tetkikler sonucu AK tan›s› konulan 44 hasta al›nd›. Bir hasta yan etki nedeniyle çal›flma d›fl› b›rak›ld›. Toplam 43 hastaya %5’lik 5-FU (21 hasta) ve %1’lik kolfli-sin (22 hasta) 30 gün süre ile günde 2 kez topikal olarak uyguland›. Lezyonlar tedavinin 30. gününde klinik ve histopatolojik olarak de¤erlendirildi. 5-FU kullanan hastalar›n 17’sinde (%81), kolflisin kullananlar›n 16’s›nda (%73) lezyonlar›n tamamen iyileflti¤i görüldü (p>0.5). Tedavi sonras› al›nan biopsi örneklerinde her iki grupta da 14’er hastada (5-FU grubunda %66.7, kolflisin grubunda %63.6) histopatolojik iyileflme sap-tand› (p>0.5). Her iki grupta da klinik ve histopatolojik iyileflme oranlar› aras›nda anlaml› fark saptanmad›. Te-daviye ba¤l› yan etkilere ve komplikasyonlara rastlanmad›. Bu sonuçlar, %1’lik kolflisin jelin AK tedavisinde kullan›lan 5-FU’ya iyi bir alternatif olabilece¤ini düflündürdü.
Anahtar Kelimeler: Aktinik keratoz, 5-fluorourasil, kolflisin
Kavala M, Y›ld›r›m G, Kocatürk E. Aktinik keratoz tedavisinde topikal kolflisin ve 5-fluorourasil etkinliklerinin karfl›laflt›r›lmas›. TÜRKDERM 2004; 38: 44-47
Summary
Background and design: Actinic keratoses (AKs) are precancerous epidermal lesions found most frequ-ently on areas of the skin exposed to the sun. Because of the risk of transformation to squamous cell carci-noma, it is essential to treat all lesions. The aim of this study was to assess the efficacy of 1% topical colchi-cine gel versus 5% 5-fluorouracil (5-FU) as treatment for AKs.
Material and method: A total of 44 patients applied 5% 5-FU cream or 1% topical colchicine to AK lesions twice a day for 30 days. Clinical symptoms and histopathologic features were assessed after 30 days. 1 of the 5-FU treated patients discontinued treatment owing to adverse event. 43 patients who completed the study were analysed.
Results: After 30 day therapy, clinical improvement was 81% for 5-FU versus 73% for colchicine (p>0.5). The histopathological improvement was 66.7% for 5-FU versus 63.6% for colchicine (p>0.5). No significant statistical difference was found among the groups. No side effects or other complications were observed. Conclusion: Application of 1% colchicine gel appears to be a safe and effective alternative to 5-FU used in AKs.
Key Words: Actinic keratoses, 5-fluorouracil, colchicine
Kavala M, Y›ld›r›m G, Kocatürk E. Comparison of topical colchicine and 5-fluorouracil in treatment of actinic keratoses. TÜRKDERM 2004; 38: 44-47
T Ü R K D E R M
Araflt›rma
Study
visinde de topikal olarak kullan›lm›flt›r. Ancak topikal kolflisinin AK’da kullan›m› kullan›m› konusunda fazla deneyim olmay›p, literatürde sadece 2 çal›flma bulun-maktad›r7,8
. Bu çal›flmalar, kolflisinin etkili oldu¤unu bil-dirmekle birlikte, karfl›laflt›rmal› çal›flmalar de¤ildir. Bu nedenle %1’lik topikal kolflisinin AK tedavisindeki et-kinli¤ini, güvenilirli¤ini ve kullan›labilirli¤ini belirlemek amac›yla 5-FU ile karfl›laflt›rmal› olarak de¤erlendirdik. Gereç ve Yöntem
Çal›flmaya Kas›m 2000-Eylül 2001 tarihleri aras›n-da, SSK Göztepe E¤itim Hastanesi Dermatoloji po-liklini¤ine baflvuran, klinik muayene ve biyopsi sonu-cu AK tan›s› konulan 44 hasta al›nd›. Bir hasta yan etki nedeniyle çal›flma d›fl› b›rak›ld› ve de¤erlendir-me 43 hasta üzerinden yap›ld›.
Klinik muayenede lezyonlar›n say›, boyut ve karakte-ristik bulgular› not edildi. Lezyonlar›n tedavi öncesi ve sonras› foto¤raflar› çekildi, biyopsileri al›nd›. Ayr›-ca tüm hastalardan çal›flma öncesi ve sonras› rutin kan say›mlar› ve biokimya tetkikleri istendi.
Hastalar rastgele seçilerek iki gruba da¤›t›ld›. Bir gruba (n=22) %5 5-FU, di¤er gruba (n=22) %1 kolflisin (karboksimetil selüloz hidrojel baz içerisine eser miktarda gliserin ve sorbitol eklenerek haz›rlat›-lan %1 jel formunda) günde iki kez 30 gün süreyle topikal olarak uyguland›.
Tedavinin 15. gününde klinik, 30. gününde klinik ve histopatolojik muayeneler tekrarland›. Tedavinin etkin-li¤i klinik, histopatolojik ve oluflan inflamatuvar reaksi-yonun fliddetine göre 3 parametre üzerinden de¤er-lendirildi. Klinik iyileflme 0’dan 4’e kadar skorland›r›la-rak de¤erlendirildi. (0= de¤ifliklik yok, 1= hafif düzel-me, 2= orta derecede düzeldüzel-me, 3= infiltrasyon ve skuamda belirgin düzelme, 4= tam düzelme). Klinik iyileflme skoru 0,1,2 olanlarda tedavi baflar›s›z, 3,4 olanlarda tedavi baflar›l› olarak kabul edildi. Biopsi ör-ne¤inde AK bulgular›n›n görülmemesi histopatolojik iyileflme; görülmesi ise iyileflmeme olarak de¤erlendi-rildi. Tedaviye yan›t›n göstergesi olarak kabul edilen inflamatuvar reaksiyon fliddeti (-) ve (++++) aras›nda de¤erlendirildi. ((-)= reaksiyon yok, (+)= hafif eritem, (++) vezikülasyon, (+++) erozyon ve krut, (++++)= ülserasyon). Bu parametresi (-) ve (+) olanlarda teda-vi baflar›s›z, (++), (+++) ve (++++) olanlarda tedateda-vi
baflar›l› olarak kabul edildi. Elde edilen sonuçlar ista-tiksel olarak karfl›laflt›r›ld›. Bu amaçla Fisher kesin ki-kare (Fisher’s Exact Test) testi kullan›ld›.
Bulgular
Toplam 43 hastan›n 23’ü (%53.5) kad›n, 20’si (%46.5) erkekti. Yafllar› 34 ile 90 aras›nda olup, yafl ortalamas› 64.8 idi. Kad›n hastalar›n yafl ortalamas› 62.6, erkeklerin 67.3 olarak saptand›. Lezyon say›lar› 8 hastada multipl, di¤erlerinde 1 ile 7 aras›nda olup lez-yon süreleri 1 ay ile 10 y›l aras›nda de¤iflmekteydi. Çal›flma bafllang›c›nda al›nan biopsilerin histopatolojik incelenmesinde 26 lezyonun hipertrofik, 13 lezyonun atrofik, 4 lezyonun pigmenter tip AK oldu¤u saptand›. Tedavinin 15. gününde yap›lan klinik de¤erlendirmede iki grup aras›nda istatiksel olarak anlaml› bir fark izlen-medi (p>0.1). Tedavi bitimindeki 30. günde kolflisin grubundaki hastalar›n 16’s›nda (%73) 5-FU grubun-daki hastalar›n 17’sinde (%81) klinik iyileflme tespit edildi. Kolflisin grubunda 6 (%27) 5-FU grubunda ise 4 (%19) hastada klinik iyileflme yoktu. ‹ki gruptaki so-nuçlar aras›ndaki fark istatiksel olarak anlaml› bulun-mad› (p>0.5). Histopatolojik incelemede kolflisin gru-bundaki hastalar›n 14’ünde (%63.6) 5-FU grugru-bundaki hastalar›n da 14’ünde (%66.7) histopatolojik iyileflme görüldü. Kolflisin grubunda 8 (%36.4) 5- FU grubun-da 7 (%33.3) hastagrubun-da histopatolojik iyileflme saptan-mad›. ‹statiksel aç›dan her iki grup aras›nda anlaml› bir fark bulunmad› (two tailed p>0.5). ‹nflamatuvar reaksi-yonun fliddeti de her iki tedavi grubunda araflt›r›ld›; kolflisin grubundaki hastalar›n 18’inde (%82) 5-FU grubundaki hastalar›n 17’sinde (%81) gözlendi. Bu re-aksiyon kolflisin ve 5-FU gruplar›nda 4’er (%18, %19) hastada gözlenmedi. ‹nflamatuvar reaksiyon fliddeti ile klinik iyileflme aras›ndaki iliflki her iki tedavi grubunda da istatiksel olarak anlaml› bulundu (kolflisin p< 0.05, 5-FU p<0.01). ‹nflamatuvar reaksiyon fliddeti ile histo-patolojik iyileflme aras›nda 5-FU grubunda anlaml› bir iliflki izlenirken (p< 0.01), kolflisin grubunda anlaml› bir iliflki gözlenmedi (p>0.1) (Tablo I, II).
Tart›flma
AK’n›n malinite riski tafl›mas› ve AK’dan geliflen baz› skuamöz hücreli karsinomalar›n daha agresif seyret-mesi, tedavinin önemini art›rmaktad›r9. Günümüzde
AK tedavisinde kriyokoter, elektrodesikasyon, küre-taj, CO2 lazer, fotodinamik tedavi, dermabrazyon,
T Ü R K D E R M
2004; 38: (1)
290
eksizyon, salisilik asit, retinoik asit, imikimod, diklofe-nak kullan›lmakla birlikte topikal 5-FU ilk tedavi se-çenekleri aras›nda yer almaktad›r10. Literatürde
topi-kal 5-FU ile %90’lara varan baflar› oranlar› bildiril-mifltir5. Ancak ilac›n neden oldu¤u eritemden
ülse-rasyona kadar gidebilen inflamatuvar reaksiyon has-ta uyumunu ve tedaviyi olumsuz etkilemektedir11.
Bi-zim çal›flmam›zda da AK’da topikal 5-FU kullan›m› ile klinik olarak %81, histopatolojik olarak %66.7 oran›nda iyileflme gözlendi.
Kolflisin dermatolojide amiloidoz, Behçet hastal›¤›, kal-sinozis kutis, çeflitli büllöz dermatozlar, keloid ve bir di-zi baflka hastal›kta oral ya da parenteral olarak kullan›l-maktad›r12. Kolflisin polimorfonükleer lökositlerin
kemo-taktik ve fagositik aktivitelerini s›n›rlar ve lökosit fonksi-yonlar›n› bask›lar. Güçlü antimitotik etkisi ile tümör hücreleri üzerinde selektif y›k›c› bir etki oluflturur13
. Kolflisin topikal olarak ilk kez 1968’de AK tedavisin-de kullan›lm›fl ve %5 N-tedavisin-desasetil tiokolflisin ile teda-vi edilen 104 hastan›n 75’inde (%72) klinik olarak baflar›l› sonuç al›nd›¤› bildirilmifltir7. Ayn› çal›flmada
oluflan inflamatuvar reaksiyonun tedavinin baflar›s›n› artt›rd›¤›, tedavi süresini ise k›saltt›¤› bildirilmifltir. Grimaitre ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çift kör plasebo kontrollü çal›flmada % 1’lik topikal kolflisin uygula-nan 10 hastan›n 7’sinde (%70) lezyonlar›n iyileflti¤i görülmüfl, tedavi s›ras›nda geliflen inflamatuvar reak-siyon fliddeti ile klinik iyileflme aras›nda paralellik bu-lundu¤u bildirilmifltir8. Ancak bu baflar›l› tedavi
oran-lar›na karfl›n literatürde bildirilen çal›flma say›s› k›s›tl› olup karfl›laflt›rmal› bir çal›flma mevcut de¤ildir. Bu çal›flmada 30. gün sonunda kolflisin grubunda %73 klinik, % 63.6 histopatolojik ve 5-FU grubunda %81 klinik, %66.7 histopatolojik iyileflme olarak el-de edilen sonuçlar AK tedavisinel-de bu iki ilac›n birbi-rine yak›n oranda etkili oldu¤unu göstermifltir. Her iki grupta da elde edilen klinik iyileflme oranlar› lite-ratürle uyumlu bulunmufltur5,7,8
. Önceki çal›flmalarda da bildirilen inflamatuvar reaksiyon fliddeti her iki grupta da gözlenerek birbirine yak›n bulunmufl ve klinik iyileflme ile paralellik gösterdi¤i görülmüfltür. Kolflisin grubunda bir hastam›zda inflamatuvar reak-siyon görülmeksizin histopatolojik iyileflmenin olmas› kolflisin tedavisinde inflamatuvar reaksiyon fliddetiy-le histopatolojik iyifliddetiy-leflme aras›nda anlaml› iliflki sap-tanmamas›ndan kaynaklanmaktad›r.
Kolflisinin deri yoluyla emilimi tam olarak bilinemedi-¤inden genifl yüzeylere uygulanmamas› önerilmekte-dir8
. Bizim çal›flmam›zda da uygulama alan› vücut yüzeyinin %2-3’ünü geçmemifltir. Hastalar›m›zda kolflisinin kronik kullan›mda görülebilen sistemik ya da lokal yan etkilerine rastlanmam›flt›r.
Çal›flma sonunda %1’lik kolflisinin AK tedavisinde yüksek derecede etkinli¤e sahip oldu¤u ve klinik ve histopatolojik etkilerinin 5-FU’dan farkl› olmad›¤› gö-rülmüfltür. 5-FU’ya göre daha iyi tolere edilebilen bu ilaç AK tedavisinde baflar›l› bir flekilde kullan›labilir.
T Ü R K D E R M
2004; 38: (1)T
Taabblloo II:: 3300.. ggüünnddeekkii kklliinniikk vvee hhiissttooppaattoolloojjiikk ssoonnuuççllaarr.. K
Klliinniikk iiyyiilleeflflmmee TTooppllaamm HHiissttooppaattoolloojjiikk iiyyiilleeflflmmee TTooppllaamm V
Vaarr YYookk VVaarr YYookk
Kolflisin 16(%73) 6(%27) 22 14(%63.6) 8(%36.4) 22
5- FU 17(%81) 4(%19) 21 14(%66.7) 7(%33.3) 21
Toplam 33 10 43 28 15 43
T
Taabblloo IIII:: KKoollflfliissiinn vvee 55--FFUU tteeddaavviilleerriinnddee oolluuflflaann iinnffllaammaattuuvvaarr rreeaakkssiiyyoonn flfliiddddeettii..
‹‹nnffllaammaattuuaarr rreeaakkssiiyyoonn flfliiddddeettii TTooppllaamm
((--)) ((++)) ((++++)) ((++++++)) ((++++++++))
Kolflisin 3 (%14) 1(%4) 13(%59) 5(%23) (-) 22
5-FU (-) 4(%19) 11(%52) 6(%29) * 21
Toplam 3 5 24 11 43
* 1 hasta 5-FU kullan›m› s›ras›nda oluflan (++++) inflamatuvar reaksiyon nedeniyle tedaviden ç›kar›lm›flt›r.
Kaynaklar
1. Kirkham N: Tumors and cysts of the epidermis. Lever’ histopathology of the skin. Ed. Elder D, Elenitsas R, Ja-worsky C, Johnson Jr. B. 8. Bask›. Philadelphia, Lippin-cott-Raven Publ 1997; 701-705.
2. Marks R, Rennie G: Malignant transformation of solar keratoses to squamous cell carcinoma. Lancet 1988;1:296-297.
3. Schwartz RA, Stoll HL: Epithelial Precancerous Lesions. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Ed. Fre-edberg IM, Eisen AZ, Wolff K et al. 5’inci Bask›. New York, Mc Graw Hill 1999; 824-826.
4. Salasche SJ: Epidemiology of actinic keratoses and squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2000;42:4-7.
5. Dinehart SM: The treatment of actinic keratoses. J Am Acad Dermatol 2000;42:25-28.
6. Schwarts RA: Therapeutic perspectives in actinic and other keratoses. Int J Dermatol 1996;35(8):533-538.
7. Marshall J: Treatment of solar keratoses with topically applied cytostatic agents. Br J Dermatol 1968;80:540-542.
8. Grimaitre M, Etienne A, Fathi M, et al: Topical colchicine therapy for actinic keratoses. Dermatology 2000;200:346-348.
9. Callen JP, Bickers DR, Roy ML, et al: Actinic Keratoses. J Am Acad Dermatol 1997;36:650-653.
10. Scarff C, Sinclair R: Actinic keratoses. Treatment of Skin Disease. Ed. Lebwohl M, Heymann WR, Berth-Jo-nes J, Coulson I. 2’inci Bask›. New York, Mosby Interna-tional Limited 2002; 16-18.
11. Coleman WP, Yarborough JM, Mandy SH: Dermabrasi-on for prophylaxis and treatment of actinic keratoses. Dermatol Surg 1996;22:17-21.
12. Sullivan TP: Colchicine in dermatology. J Am Acad Der-matol 1998; 39:993-999.
13. Ben-Cherit E, Levy M: Colchicine: Update. Semin Arth-ritis Rhueum 1998;28:48-59.
T Ü R K D E R M
2004; 38: (1)
