Nörolojide Öne Çıkanlar / Frontiers in Neurology
DO I:10.4274/tnd.2019.57224 Turk J Neurol 2019;25:52-53
Herediter Transtiretin Amiloidozis Hastalarında İnotersen Tedavisinin Etkinliği ve Güvenilirliği
Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis
Faruk Uğur Doğan, Murat Kürtüncü
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
52
Ya z›fl ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr. Faruk Uğur Doğan, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye Tel.: +90 542 295 01 22 E-posta: farukugurdogan@hotmail.com ORCID ID: orcid.org/0000-0002-8088-0006
Ge lifl Ta ri hi/Re cei ved: 25.12.2018 Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: 07.01.2019
©Telif Hakkı 2019 Türk Nöroloji Derneği Türk Nöroloji Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır.
Anahtar Kelimeler: İnotersen, herediter transtiretin amiloidozis, polinöropati Keywords: Inotersen, hereditary transthyretin amyloidosis, polyneuropathy
Herediter Transtiretin Amiloidozis Hastalarında İnotersen Tedavisinin Etkinliği ve Güvenilirliği
Herediter transtiretin (TTR) amiloidozis (HTA) TTR proteinini kodlayan genin mutasyonu sonucunda, proteinin hatalı katlanarak ekstrasellüler alanda amiloid depozitleri şeklinde birikmesiyle karakterizedir (1). Amiloid depozitlerinin çeşitli organlarda birikmesiyle periferik nöropati, kardiyomiyopati, nefropati ve gastrointestinal disfonksiyon meydana gelebilir (2). İnotersen ise karaciğerde TTR protein üretimini azaltan bir antisense oligonükleotid molekülüdür (3).
Ackermann ve ark. (3) New England Journal of Medicine dergisinde yayınlanan NEURO-TTR isimli çalışmada inotersenin HTA’nın neden olduğu polinöropati üzerinde etkinliği ve güvenilirliğini araştırmışlardır. Mart 2013 ve Nisan 2017 tarihleri arasında 10 farklı ülkeden 24 merkez çalışmaya katılmıştır.
Desteksiz yürüyebilen 18-82 yaş aralığındaki (evre 1) ve destekle yürüyebilen (evre 2), TTR mutasyonu olan HTA’ya bağlı polinöropatisi olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Dışlama kriterleri; polinöropatiye neden olabilecek diğer hastalıkların olması, daha önce karaciğer transplantasyonu uygulanmış olması ve “New York Heart Association” sınıflamasında evre üç veya daha yüksek sınıfta bulunanlar olarak belirlenmiştir. Çalışma boyunca hastaların ek tedavi olarak diflunisal ya da tafamidis almalarına izin verilmemiştir.
Çalışmada hastalara ilk hafta üç kez, takip eden 64 haftada ise haftada bir kez; subkutan enjeksiyon şeklinde, 300 mg inotersen tedavisi ya da plasebo uygulanmıştır. TTR seviyesinin
düşmesine bağlı dokularda ortaya çıkabilecek vitamin A eksikliğini önlemek amacıyla hastalara günlük yaklaşık 3000 IU A vitamini de verilmiştir. Hastalar Val30Met mutasyonu taşıyıp taşımamalarına, evre 1 veya 2 olmalarına, daha önce tedavi edilmiş olup olmamalarına ve kardiyomiyopatisi olup olmamasına göre alt gruplara ayrılmıştır.
Primer değerlendirme ölçeği olarak ise “Modified Neuropathy Impairment Score+7” (mNIS+7) ve “Norfolk Quality of Life- Diabetic Neuropathy” (QOL-DN) anketi kullanılmıştır. Her iki ölçekte daha düşük puanın daha iyi klinik ve yaşam kalitesini gösterdiği kabul edilmiştir.
Çalışmaya 172 hasta alınmıştır. Hastalar plasebo (n=60) ve inotersen (n=112) şeklinde 2 gruba randomize edilmiştir.
Hastalardan 139’u çalışmayı tamamlayabilmiştir. Çalışmayı yarıda bırakmanın en önemli sebebi; inotersen grubunda ilaç yan etkileriyken (n=16), plasebo grubunda ise hastalık progresyonu (n=3) olmuştur. Altmış altı hafta sonunda inotersen grubunda plasebo grubuna göre mNIS+7 skorundaki değişim 19,7 puan, Norfolk QOL-DN ölçeğindeki değişim 11,7 puan daha düşük bulunarak inotersenin hastalık progresyonunu belirgin şekilde azalttığı gösterilmiştir. İnotersen grubunda çalışmayı tamamlayan hastaların bir kısmında ise (mNIS+7 ölçeğinde
%36’sında, Norfolk QOL-DN anketinde %50’sinde) tedavi başlangıcındaki skorun değişmediği görülmüştür. Daha önce tanımlanan tüm alt gruplarda da inotersenin belirgin olarak progresyonu yavaşlattığı saptanmıştır. Ancak kardiyomiyopatiye etki açısından takip edilen “Global Longitudinal Strain”
ve diğer ekokardiyografi değerlerinde her iki grup arasında
53 farklılık izlenmemiştir. İnotersenin HTA’da önemli mortalite
sebeplerinden olan kaşeksiye, kilo kaybını yavaşlatarak olumlu yönde etki ettiği bulunmuştur.
Serum TTR seviyesinin 13. haftada bazal değerinin %79’una düşerek 65. haftaya kadar bu değerlerde seyrettiği; ancak serum TTR seviyesindeki değişim ile kullanılan ölçeklerdeki değişim arasında bir korelasyon olmadığı görülmüştür.
Çalışma süresince beş ölüm meydana gelmiştir.
Ölümlerin tümü inotersen grubundayken; bunların biri ağır trombositopeniye (<10.000/mm3) bağlı fatal intrakraniyal hemoraji sonucunda gelişmiştir. Diğer dört ölüm ise hastalığın progresyonu ile ilişkilendirilmiştir. Hastalarda gelişen trombositopeninin glukokortikoid tedavisi ile düzelmesi ve anti-platelet immünoglobulin G saptanması nedeniyle immün mekanizma aracılığıyla meydana geldiğini düşündürmüştür. Üç hastada glomerülonefrit saptanmış; ikisinde immünosüpresif tedaviyle böbrek fonksiyonları geri kazanılırken birinde kalıcı hemodiyaliz ihtiyacı doğmuştur.
Sonuç olarak, bu çalışmada haftalık subkutanöz inotersen tedavisinin, HTA polinöropatisinde hem klinik değerlendirmede hem de hayat kalitesi ölçeklerinde faydası gösterilmiştir. Yakın takip uygulanarak trombositopeni ve glomerülonefritin erken dönemde saptanması, bu komplikasyonların tedavisini de mümkün kılabilmektedir. Ağırlık derecesi yüksek olan hastaların çalışmaya dahil edilmemesi ve inotersenin kardiyomiyopati üzerinde etkinliğini gösteren parametrelerin yetersizliği çalışmanın eksik yanlarıdır.
Kaynaklar
1. Sekijima Y. Transthyretin (ATTR) amyloidosis: clinical spectrum, molecular pathogenesis and disease-modifying treatments. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:1036-1043.
2. Plante-Bordeneuve V, Said G. Familial amyloid polyneuropathy. Lancet Neurol 2011;10:1086-1097.
3. Ackermann EJ, Guo S, Benson MD, et al. Suppressing transthyretin production in mice, monkeys and humans using 2nd Generation antisense oligonucleotides. Amyloid 2016;23:148-157.
Turk J Neurol 2019;25:52-53 Doğan ve Kürtüncü; Herediter Transtiretin Amiloidozis Hastalarında İnotersen
