Bak›rköy T›p Dergisi, Cilt 4, Say› 4, 2008 / Medical Journal of Bak›rköy, Volume 4, Number 4, 2008
148
Araflt›rmalar / Researches
Akut Bakteriyel Konjonktivit Tedavisinde
Topikal Netilmisin Tedavisinin Etkinli¤i
Betül Tu¤cu1
, Seyhan Ördekçi2
, Çi¤dem Tanr›verdi1
, Yalç›n ‹flcan1
Bak›rköy Dr. Sadi Konuk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Göz Klini¤i1
, Mikrobiyoloji Klini¤i2
, ‹stanbul
ÖZET
Akut bakteriyel konjonktivit tedavisinde topikal netilmisin tedavisinin etkinli¤i
Amaç: Akut bakteriyel konjonktivit tedavisinde topikal netilmisinin mikrobiyolojik ve klinik etkinli¤ini de¤erlendirmek.
Gereç ve Yöntem: Akut bakteriyel konjonktiviti olan 51 hastada randomize prospektif çal›flma yap›ld›. Topikal netilmisin göz damlas› gün-de 4 gün-defa olmak üzere 10 gün uyguland›. Hastalar tan› kondu¤u gün ile 5. ve 10. gün muayene edildiler. Klinik etkinlik, akut bakteriyel konjonktivitin bulgu ve semptomlar›n›n puan› toplanarak hesaplanan kümülatif toplam skoru ile de¤erlendirildi. Mikrobiyolojik de¤erlen-dirme konjonktival sürüntü, kültür ve disk difüzyon metodla yap›lan sensitivite testi ile yap›ld›.
Bulgular: ‹laç etkinlik de¤erlendirmesi, ilk kültürü pozitif olan hastalar ile s›n›rland›r›ld› (n:30). ‹lk kültürde izolatlar›n %90’›n› gram-pozitif bak-teriler olufltururken, izolatlar›n %10’unda gram-negatif bakbak-teriler saptanm›flt›r. Kültürde üreyen tüm izolatlar netilmisine %100 duyarl› idi. Sonuç: Netimisin güvenli ve etkili bir antibiyotik olup, akut bakteriyel konjonktivitin tedavisinde ilk ilaç olarak kullan›labilir.
Anahtar kelimeler: Konjonktivit, netilmisin, kültür antibiogram
ABSTRACT
The efficiency of topical netilmicin in the treatment of acute bacterial conjuncivitis
Objective: To evaluate the microbiological and clinical efficiency of topical netilmicin in the treatment of acute bacterial conjunctivitis. Material and Method: This randomized, prospective study was performed in 51 patients with acute bacterial conjunctivitis. Topical netilmicin on eyes were applied 4 times a day up to 10 days. Patients were examined at the time of diagnosis and after 5 and 10 days. Clinical efficacy was measured as cumulative sum score of the signs and symptoms of acute bacterial conjunctivitis. Microbiological assessment was made by conjunctival swab, culture and sensitivity test with disc diffusion method.
Results: Drug efficacy assessment was restricted only to patients with positive baseline culture results (n: 30). At baseline culture, gram-positive bacteria accounted for 90% of isolates, whereas gram-negative organisms were recovered in 10% of isolates. All isolates recovered in culture were sensitive to netilmicin (100%).
Conclusion: Netilmicin is a safe and effective antibiotic that can be used as firs-line therapy for the treatment of acute bacterial conjunctivitis.
Key words: Conjunctivitis, netilmicin, culture antibiogram Bak›rköy T›p Dergisi 2008;4:148-151
G‹R‹fi
K
onjonktivit ve blefarit çok s›k görülen okülerenfek-siyonlar olup enfeksiyonun yay›lmas›n› önlemek için topikal ilaç tedavisi kullan›lmaktad›r. Birinci jenerasyon aminoglikosidler (gentamisin ve tobramisin) eksternal oküler enfeksiyonlar›n tedavisinde ilk ilaç olarak yayg›n olarak kullan›lmaktad›r (1,2). Fakat bakteri izolatlar›n›n yaklafl›k %20-30’unun bu ilaçlara karfl› dirençli oldu¤u yap›lan çal›flmalarda gösterilmifltir (3-5). Son zamanlarda gelifltirilmifl olan netilmisin; gentamisin ve tobramisine
dirençli bakterilere karfl› in vitro aktif oldu¤u kan›tlanm›fl yar› sentetik bir aminoglikozid antibiyotiktir (6). Netilmi-sinin oküler enfeksiyonlarda klinik bulgu ve semptomla-r› h›zla düzeltti¤i ve tobramisine göre rezistans oran›n›n daha az oldu¤u klinik çal›flmada da gösterilmifltir (7). Ça-l›flmam›zda akut bakteriyel konjonktivit tedavisinde to-pikal netilmisinin mikrobiyolojik ve klinik etkinli¤i de¤er-lendirilmifltir.
GEREÇ ve YÖNTEM
Akut bakteriyel konjonktiviti olan 10-70 yafl aras› 51 hasta çal›flmaya dahil edildi. Hastalara 10 gün boyunca günde 4 kez netilmisin %0.3 oftalmik solüsyon (Netira: S‹-F‹) kullanmalar› önerildi. Çal›flmaya dahil edilme kriterle-ri; di¤er topikal veya sistemik antibiyotiklerle tedavi edil-memifl olan, kontakt lens kullanmayan, aminoglikozidle-Yaz›flma adresi / Address reprint requests to: Betül Tu¤cu
Bak›rköy Dr. Sadi Konuk EAH, Göz Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Klini¤i, ‹stanbul Telefon / Phone: +90-532-446-0681
Elektronik posta adresi / E-mail address: betultugcu@yahoo.com Gelifl tarihi / Date of receipt: 31 Ocak 2008 / January 31, 2008 Kabul tarihi / Date of acceptance: 10 Mart 2008 / March 10, 2008
B. Tu¤cu, S. Ördekçi, Ç. Tanr›verdi, Y. ‹flcan
Bak›rköy T›p Dergisi, Cilt 4, Say› 4, 2008 / Medical Journal of Bak›rköy, Volume 4, Number 4, 2008 149
re karfl› bilinen ya da flüphelenilen allerji hikayesi olma-yan, sistemik antibiyotik, kortikosteroid, immünosupre-sif ilaç kullanmayan hastalar olarak belirlendi.
Hastalardan tedavi öncesi, tedavinin 5. ve 10. günle-rinde konjonktival sürüntü örnekleri al›nd›. Konjonktival swab testi; hasta yukar›ya do¤ru bakarken swab, alt kon-joktival kesi boyunca lateral kantus ile medial kantus aras›nda 2 kez gezdirilerek uyguland›. Al›nan sürüntü ör-nekleri Stuart medium içeren transport besiyeri ile hasta-nemiz mikrobiyoloji laboratuar›na ulaflt›r›ld›. Kültür ör-neklerinin toplanmas› ile laboratuvarda ekim yap›lmas› aras›nda geçen sürenin 4 saati aflmamas›na dikkat edildi. Örnekler %5 koyun kanl› agar ve çikolatal› agar besiyer-lerine ekildi ve kültür sonucunda üreyen bakterilere an-tibiyotik duyarl›l›k testi yap›ld›. Anan-tibiyotik duyarl›l›k test-leri Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile NCCLS (NSLI) önerileri do¤rultusunda yap›lm›flt›r. Üreyen bakteriler sta-filokoklar, streptokoklar ve gram negatif çomaklar olarak gruplanarak farkl› antibiyotik gruplar›na duyarl›l›klar› test edilmifltir. Her üç grupta da netilmisin mevcut idi.
Klinik etkinlik semptomlar›; palpebral k›zar›kl›k ve ödem, konjonktival hiperemi ve ödem, kafl›nt›, yanma, yabanc› cisim hissi, a¤r›, sekresyon, göz yaflarmas› olarak belirlendi. Bu semptomlar için 4 puanl› skala kullan›larak 0-3 aras› puan verildi (0: yok, 1: hafif, 2: orta, 3: fliddetli). Kontrollerde pozitif kültür sonucuna sahip hastalarda semptomlar›n puan› toplanarak kümülatif toplam skor puan› hesapland›.
‹statistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 program› kullan›ld›. Ça-l›flma verileri de¤erlendirilirken tan›mlay›c› istatistiksel metodlar›n (Ortalama, Standart sapma) yan›s›ra normal da¤›l›m göstermeyen kümülatif toplam skorlar›n grup içi karfl›laflt›rmalar›nda Wilcoxon Signed Rank test kullan›l-d›. Sonuçlar %95’lik güven aral›¤›nda, anlaml›l›k p<0.05 düzeyinde de¤erlendirildi.
BULGULAR
Hastalar›n tümünde tedavi öncesi konjonktival hipe-remi, kafl›nt›, yanma, yabanc› cisim hissi, salg›, yaflarma, göz kapa¤›nda k›zar›kl›k ve ödem mevcuttu. Pozitif
kül-tür sonucuna sahip hastalar›n tedaviye bafllamadan ön-ceki kümülatif toplam skor ortalama 19.3±9.1 iken 5. gün kontrolde 7.1±5.3, 10. gün ise 1.6±1.8 idi. Tedavi sonunda klinik semptomlar›n iyilefltirilmesi istatiktiksel aç›dan an-laml› bulundu (Wilcoxon testi, p< 0.05) (Tablo 1).
51 hastan›n 30’unda (%58.8) kültürde üreme oldu. Po-zitif kültür sonucuna sahip (n=30) hastalarda ilaç etkinli-¤i de¤erlendirmesi yap›ld›. Tedavi öncesi kültürde 15 ör-nekte (%50) Staphilococcus (staf) aureus, 6 örör-nekte (%20) staf epidermidis, 6 örnekte (%20) alfa hemolitik strepto-kok, 3 örnekte (%10) pseudomonas aeruginosa üredi (fiekil 1). Kültür antibiyogramda üreyen tüm bakterilerin netilmisine duyarl›l›¤› %100 bulundu. Tedavinin 5. günü 1 örnekte staf aureus, 1 örnekte pseudomonas aerugino-sa üredi, di¤er örneklerde üreme olmad›. Bu olgulardaki klinik skorlama (staf aureus: 24, pseudomonas aerugino-sa: 26) tüm olgular›n ortalamas›ndan daha yüksek idi. Tedavinin 10. günü tüm örnekler steril kald›. Hiçbir olgu-da ilaca ba¤l› yan etkiye rastlanmad›.
TARTIfiMA
Gram pozitif organizmalar, oküler enfeksiyonlar›n %90’›nda etken olup son y›llarda giderek art›fl göstermifl-tir. External oküler enfeksiyonlara neden olan en s›k rast-lanan ajanlar ise staf aureus ve staf epidermidis’tir (3-8). Çal›flmam›zda da benzer flekilde kültürde üreme göste-ren bakterilerin %90’› gram pozitif bakterilerdi. Bakteriyel kültürler maliyet, süre, kültürlerde üreme olas›l›¤›n›n az
Tablo 1: Hastalar›n tedavi öncesi ve sonras› ortalama kümülatif toplam skorlar›
Tedaviye bafllamadan önceki Tedavinin 5. günü Tedavinin 10. günü
Kümülatif toplam skor 19.3 ± 9.1 7.1 ± 5.3 1.6 ±1.8
Akut bakteriyel konjonktivit tedavisinde topikal netilmisin tedavisinin etkinli¤i
Bak›rköy T›p Dergisi, Cilt 4, Say› 4, 2008 / Medical Journal of Bak›rköy, Volume 4, Number 4, 2008
150
olmas› gibi nedenlerle klinikte rutin olarak uygulanama-maktad›r (9). Çal›flmam›zda da benzer flekilde 51 hastan›n 30 unda (%58.8) kültürde üreme saptand›. Bu nedenle eksternal oküler enfeksiyonlar›n tedavisinde genellikle ilk ilaç olarak genifl spektrumlu antibiyotikler kullan›l-maktad›r. Bu flartlar alt›nda, bakterilerin yayg›n olarak kullan›lan antibiyotiklere karfl› direnç göstermeleri flafl›r-t›c› de¤ildir. Eksternal oküler enfeksiyonlar›n tedavisinde reçete edilen florokinolonlara karfl› direnç geliflti¤ine ilifl-kin yaz›lar literatürde son zamanlarda artm›flt›r. Alexan-drakis ve arkadafllar›n›n çal›flmalar›nda; 1990-1998 y›llar› aras›nda florokinonlara karfl› dirençli staf aureus oran›n-da 3 kat art›fl oldu¤u, buna karfl›l›k ayn› dönemde ami-noglikosidlere karfl› direncin sabit kald›¤›n› bildirmifllerdir (10). Bu sebeple florokinonlar›n tedavide ilk ajan olarak düflünülmemesi ve daha ciddi durumlar›n tedavisi için saklanmas› gerekti¤i vurgulam›fllard›r (10,11).
Netilmisin semi-sentetik aminoglikosid olup bakteri-sidal etki göstermektedir. Ayr›ca düflük konsantrasyon-larda bakterilerin epitel hücrelerine tutunmas›n› azalt-maktad›r. Gram pozitif (staf ve streptokok) ve gram ne-gatif (Escheria coli, salmonella, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas aeruginosa) bakterilere karfl› etki-lidir (12,13). Yap›lan in vitro çal›flmalarda netilmisinin an-tibakteriyel aktivitesinin gentamisin ve tobramisine göre tüm bakteri sufllar› için daha fazla oldu¤u gösterilmifltir. Sadece amikasine göre Proteus, Pseudomonas ve Serra-tia bakterilerine karfl› antibakteriyel etkinli¤i daha azd›r. Netilmisin ayr›ca gentamisin ve tobramisinin direnç gös-terdi¤i bakterilerin yaklafl›k %50’sine karfl› da etkili ola-bilmektedir (6). Bonfiglio ve arkadafllar› yapt›klar› in vitro çal›flmalar›nda netilmisinin ofloxacine göre staf aureus ve Pseudomonas aureginosa sufllar›na karfl› bakterisid etkisinin daha fazla oldu¤unu bildirmifllerdir (14).
Literatürde topikal netilmisinin eriflkinlerde ve çocuk-larda, bakteriyel konjonktivit ve dakriosistit tedavisinde güvenle kullan›labilece¤i ve %96.9 duyarl›l›kla tedavide ilk antibiyotik olarak etkili oldu¤u bildirilmifltir (15). Çal›fl-mam›zda da benzer flekilde akut bakteriyel konjonktivit tedavisinde kulland›¤›m›z netilmisinin kültür antibiyog-ramda üreyen tüm bakterilerin duyarl›l›¤› %100 bulundu. Sadece tedavinin 5. günü, 1 örnekte staf. aureus, 1 ör-nekte pseudomonas aeruginosa üremiflti. Bu olgulardaki klinik skorlaman›n daha yüksek olmas› yüksek oranda kontaminasyon olmas›na ba¤l› olabilir. Nitekim tedavinin 10. gününde hastalar›n tümünde kültürde üreme olmad› Netilmisinin antibakteriyel aktivitesinin, gentamisin ve
tobramisinden daha iyi oldu¤u; ayr›ca gentamisine ve tobramisine dirençli bakterilerin %48.9’da etkili oldu¤u gösterilmifltir (6). Dorigo ve arkadafllar› tavflanlarda yap-t›klar› çal›flmada, netilmisinin kornea tabakalar›n› geçe-rek aköz hümörde yeterli minimum inhibitör konsan-trasyona ulaflt›klar›n› göstermifllerdir (16). Netilmisinin yan etkileri (k›zar›kl›k, kafl›nt›, yanma) %2-7 aras›ndaki oranlarda ve hafif düzeyde olup, tedavi kesildi¤inde yan etkilerin geriledi¤i bildirilmifltir (7).
Klinik ve mikrobiyolojik çal›flmalarda aminoglikozit ve florokinolonlar›n etkili ilaçlar olduklar›; eksternal okü-ler enfeksiyonlardaki profilaksi ve tedavisinde ilaç seçi-minin, s›kl›kla bu ilaçlar›n lokal toksisitesine göre de¤ifle-bilece¤i bildirilmifltir (1,2,15). Florokinolonlar aras›nda of-loksasin ve norfof-loksasin, en çok kornea epitel toksisitesi yapan ve epitel yara iyileflmesini geciktiren antibiyotik-lerdir (17-19). Gentamisin gibi eski aminoglikozitlerin kor-neal epitelyal toksisiteyi indükledi¤i ve in vitro yara iyi-leflmesini geciktirdi¤i görülmüfltür. ‹n vitro çal›flmalarda ofloksasin, norfloksasin ve siprofloksasinin 3 mg/ml do-zunda kullan›m› keratosit proliferasyon süresini uzatm›fl-t›r (13-18). Palladino ve arkadafllar›n›n yapt›klar› baflka bir çal›flmalar›nda ise, ayn› dozda kullan›lan netilmisinin in vitro olarak epitel iyileflmesini engellemedi¤i görülmüfl-tür (20). Netilmisinin toksisiteye yol açma potansiyeli aç›-s›ndan ofloksasine göre daha güvenilir bir profil çizdi¤i li-teratürde bildirilmifltir (21). Yap›lan çal›flmalar›n sonucu-na göre oküler yüzey bütünlü¤ünün bozuldu¤u durum-larda ve enfeksiyöz keratitlerde de netilmisinin güvenle kullan›labilecek iyi bir seçenek oldu¤u görülmüfltür.
Eksternal oküler bakteriyel enfeksiyonlar›n tedavisin-de netilmisin (%0.3) güvenilir bir tedavi sa¤lam›flt›r. Klinik ve mikrobiyolojik düzelme oranlar› aç›s›ndan netilmisin ve tobramisin aras›nda anlaml› fark olmad›¤› görülmüfl-tür (7). Ferrari, 1993’deki çal›flmas›nda oküler enfeksiyon-da %0.3 netilmisin kullanm›fl; gram pozitifi bakterilerin %12’si netilmisine dirençli bulunurken gram negatif bak-terilere karfl› direnç geliflmedi¤i görülmüfltür (22). Gram pozitif bakterilerin tobramisine direnci netilmisinden 2 kat fazla bulunmufltur (7). Ayr›ca netilmisin aminogliko-zitleri inaktive eden enzime dirençli oldu¤undan dolay›, di¤er aminoglikozitlere dirençli bakteri türlerine de etki-li bulunmufltur (7,10).
Sonuç olarak çal›flmam›zda topikal netilmisinin akut bakteriyel konjunktivit tedavisinde etkili bir ilaç oldu¤u, güçlü antibakteriyel etkisi nedeniyle ilk ilaç olarak gü-venle kullan›labilece¤i kan›s›na var›ld›.
B. Tu¤cu, S. Ördekçi, Ç. Tanr›verdi, Y. ‹flcan
Bak›rköy T›p Dergisi, Cilt 4, Say› 4, 2008 / Medical Journal of Bak›rköy, Volume 4, Number 4, 2008 151 KAYNAKLAR
1. Gwon A. Ofloxacin vs tobramycin for the treatment of external ocular infections. Arch Ophthalmology 1992; 110: 1234-1237. 2. Records RE. Gentamicin in ophthalmology. Surv Ophthalmol 1976;
21: 49-58.
3. Everett SL, Kowalski RP, Karenchak LM, Landsittel D, Day R, Gordon YJ. An in vitro comparison of the susceptibilities of bacterial isolates from patients with conjunctivitis and blepharitis to newer and established topical antibiotics. Cornea 1995; 14: 382-387.
4. Gelender H, Rettich C. Gentamicin resistant Pseudomonas aeruginosa corneal ulcers. Cornea 1984; 3: 21-26.
5. Mehta NJ, Webb RM, Krohel GB, Smith RS. Clinical inefficacy of tobramycin and gentamicin sulfate in the treatment of ocular infections. Cornea 1984-1985; 3: 228.
6. Bovelacci A, Montini G, Ramacciotti PG. Changes in resistance to aminoglycoside antibiotics of different bacterial strains isolated during the period 1978 to 1983. Netilmicin as alternative therapy. Chemioterapia 1985; 6: 439-444.
7. Milazzo G, Papa V, Carstocea B, et al. Topical netilmicin compared with tobramycin in the treatment of external ocular infection. Int J Clin Pharmacol Ther 1999;37:243-248.
8. Starr CE, Afshari MA, Paton BG, et al. The microbiologic spectrum of bacterial keratitis at the Massachusetts Eye and Ear Infirmary: a 22 year review (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: S149.
9. Leibowitz HM. Antibacterial effectiveness of ciprofloxacin 0.3% ophthalmic solution in the treatment of bacterial conjonctivitis. Am J Ophthalmol 1991; 112: 29-33.
10. Alexandrakis G, Alfonso EC, Miller D. Shifting trends in microbial keratitis in South Florida and emerging resistance to fluoroquinolones. Ophthalmology 2000; 107: 1497-1502.
11. Thimmappa S, Gentile RC, Shah MK, et al. Ten year analysis of fluoroquinolone resistance patterns for bacterial keratitis (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: S149.
12. Speaker MG, Milch FA, Shah MK, Eisner W, Kreiswirth BN. Role of external bacterial flora in the pathogenesis of acute postoperative endophthalmitis. Ophthalmology 1991; 98: 639-650.
13. Schito GC, Carlone N, Martinetto P. Netilmicin: effects on bacterial adherence. J Drug Dev 1988;1: 65-70.
14. Bonfiglio G, Scuderi AC, Russo G. Netilmicin: in vitro activity, time-kill evaluation and postantibiotic effect on microorganisms isolated from ocular infections. Chemotherapy 2001; 47: 117-122.
15. Papa V, Aragona P, Scuderi AC, et al. Treatment of acute bacterial conjunctivitis with topical netilmisin. Cornea 2002; 21: 43-47. 16. Dorigo MT, De Natale R, Miglioli PA. Collagen shields delivery of
netilmicin: a study of ocular pharmacokinetics. Chemotherapy 1995; 41: 1-4.
17. Seitz B, Hayashi S, Wee WR, LaBree L, McDonnell PJ. In vitro effects of aminoglycosides and fluoroquinolones on keratocytes. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996; 37: 656-665.
18. Berry H, Gurung A, Easty DL, et al. Toxicity of antibiotics and antifungals on cultured human corneal cells: effect of mixing, exposure and concentration. Eye 1995; 9: 110-115.
19. Cutarelli PE, Lass JH, Lazarus HM, Putman SC, Jacobs MR. Topical fluoroquinolones: antimicrobial activity and in vitro corneal epithelial toxicity. Curr Eye Res 1991; 10: 557-563.
20. Paladino GM, Scuderi AC, Marino C. Effect of netilmicin formülations on corneal epithelial wound closure: In vitro and in vivo studies. ICER: International Congress of Eye Research-Geneva Switzerland Oct. 6-10, 2002.
21. Scuderi AC, Paladino GM, Marino C, Trombetta F. In vitro toxicity of netilmicin and ofloxacin on corneal epithelial cells. Cornea 2003; 22: 468-472.
22. Ferrari M Netilmicin: efficacia nella congiuntive batterica. Boll Oculistica 1993; 72: 733-738.
