Klonidin’in sevofluran anestezisi alt›nda, orta serebral arter ak›m h›z› ve serebrovasküler CO 2 yan›t› üzerine etkileri
Levent fiAH‹N (*), Mehrican fiAH‹N (**), Sibel OBA (***), Tayfun AYDIN (*), Yunus AYDIN (****)
Dumlup›nar Üniversitesi T›p Fakültesi, Anesteziyoji ve Reanimasyon Yrd. Doç. Dr.*; Evliya Çelebi Devlet Hastanesi Anesteziyoji ve Reanimasyon, Kütahya**; fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Anesteziyoji ve Reanimasyon Klinik fiefi***; fiiflli Etfal E¤. Arfl. Hastanesi Nöroflürürji Klinik
KL‹N‹K ARAfiTIRMA Anesteziyoloji ve Reanimasyon
Modern anestezide, hastalar›n gerek anestezi ge- rekse cerrahi giriflim korkular›n›n ve heyacanlar›- n›n giderilmesi premedikasyondaki temel hedefler- dendir. Ayn› zamanda premedikasyonla intraope- ratif hemodinaminin stabilize edilebilece¤i göste-
rilmifltir (1,2). Bugüne kadar pek çok ilaç bu amaçla kullan›lm›flt›r. Son y›llarda kullan›m› yayg›nlaflan ajanlardan biri de klonidindir.
Klonidin a2 adrenerjik agonisti olan bir antihiper-
ÖZET
Amaç:Çal›flmam›zda a2 adrenerjik agonisti olan ve premedi- kan ajan olarak kullan›lan oral klonidinin, sevofluran aneste- zisi alt›nda orta serebral arter ak›m h›z› (Vmca) ve serebro- vasküler CO2 cevab› üzerine olan etkilerini transkranial doppler ultrasonografi kullanarak incelemeyi amaçlad›k.
Materyal ve Metod:Hastalar üç gruba ayr›ld›. Grup C (n:12)’de olgulara premedikasyon olarak klonidin tablet (Ca- teprasan) 75 µg verildi ve sevofluran anestezisi uyguland›.
Grup S (n:12)’de olgulara preoperatif plasebo tablet verildi ve sevofluran anestezisi uyguland›. Grup A (n:12)’de preme- dikasyon ve anestezi uygulanmaks›z›n kontrol grubu olarak çal›fl›ld›. Tüm olgular›n s›ras›yla normokapni, hipokapni ve hiperkapni s›ras›nda transcranial doppler tekni¤i ile orta se- rebral arter ak›m h›z› ölçüldü, efl zamanl› olarak arter kan ga- z› al›nd›.
Sonuçlar:Grup C ve S’deki Vmca de¤erleri, PaCO2’nin her aflamas›nda grup A ya göre anlaml› olarak düflük bulundu.
Anestezi alan iki grup karfl›laflt›r›ld›¤›nda yaln›zca hiperkap- nide klonidin alan grupta Vmca anlaml› düflük bulundu. CO2 yan›t e¤risi Grup C de A ve S grubuna göre anlaml› olarak daha düflük bulundu.
Sonuç:Bu sonuçlar oral premedikan ajan olan klonidinin se- vofluran anestezisi alt›nda hiperkapni s›ras›nda Vmca’› dü- flürmesi ve serebrovasküler CO2yan›t› düflürmesi, bu ajan›n cranial cerrahilerde kullan›labilecek faydal› ve uygun bir ajan oldu¤unu göstermifltir.
Anahtar kelimeler:Klonidin, orta serebral arter kan ak›m h›- z›, serobrovasküler CO2cevab›
SUMMARY
Effect of clonidine on middle cerebral artery flow velocity and cerebrovascular CO2response during
sevoflurane anesthesia
Aim:In this study we aimed to investigate the effects of kloni- din, an a2 adrenergic agonist and used as premedication, on middle cerebral arteria flow rate (Vmca) and cerebrovascular CO2 response under sevoflurane anaesthesia by transcranial doppler usg.
Material and Methods:We had three groups of patients. In Group C (n:12), sevoflurane anaesthesia and oral clonidin tablet (Cateprasan) 75 µg as premedication were used while preoperative placebo tablet and sevoflurane anaesthesia were used in group S (n:12). Group A (n:12) was the control group and no premedication and anaesthesia was applied Middle cerebral arteria flow rate was measured by transcranial doppler usg for all patients in status normocapni, hypocapni and hypercapnia respectively and arterial blood gas was me- asured same time.
Results: Vmca values in group C and S were significantly lo- wer than group A in all states of PaCO2. In two anaesthesia applied groups, Vmca was significantly lower in clonidin gro- up only in hypercapnia CO2response curve was significantly lower in group C when compared with group A and B.
Conclusion: According to our results, clonidin as an oral pre- madicant agent, is an appropriate drug for cranial surgery as it decreases Vmca and cerebrovascular CO2response under sevoflurane anaesthesia and hypercapni.
Key words: Clonidine, middle cerebral arteria flow rate (Vmca), cerebrovascular CO2response
tansif ajand›r.Santral analjezik, sedatif ve sempatik inhibitör etkilerinden dolay› rejyonal ve genel anestezide adjuvan olarak kullan›l›r (3). Klonidin premedikasyonda oral olarak verilerek gerekli anesteziklerin idame doz gereksinimlerini azalt›r ve hemodinamik stabiliteyi düzenlerler (4,5). Ayr›ca serebral arteryal vazokonstrüksiyona neden olarak, serebral arter ak›m h›z›n› azalt›rlar (6,7).
Bir a2 adrenerjik agonisti olan dexmedetomidin klonidinden 10-100 kat daha selektiftir. Dexmede- tomidinin sa¤l›kl› insanlarda ve halotan anestezisi verilen köpeklerde serebral kan ak›m h›z›n› azaltt›-
¤› gösterilmifltir (8).
Transkranial Doppler Ultrasonografi sürekli ve non invaziv olarak orta serebral arter ak›m h›z›n›
(Vmca) ölçebilecek bir tekni¤e sahiptir. Her ne ka- dar orta serebral arter ak›m h›z› mutlak serebral kan ak›m›n› yans›tmasa da, serebral arter ak›m›n- daki de¤ifliklikler serebral kan ak›m›ndaki de¤iflik- liklerle do¤ru orant›l›d›r (9). Bu yüzden CO2’e ya- n›t olarak geliflen serebrovasküler de¤ifliklikleri de-
¤erlendirmek için transkranial doppler ultrasonog- rafi geçerlili¤ini kan›tlam›fl bir yöntemdir (10). Çal›flmam›zda a2 adrenerjik agonisti olan ve pre- medikasyon olarak kullan›lan oral klonidinin, se- vofluran anestezisi alt›nda orta serebral arter ak›m h›z› ve serebrovasküler CO2 cevab› üzerine olan etkilerini transkranial doppler ultrasonografi kulla- narak ölçmeyi amaçlad›k.
MATERYAL ve METOD
Hastane etik kurulundan ve çal›flmaya kat›lacak hastalar bilgilendirilerek izin al›nd›. Beyin cerrahi klini¤inden, genel anestezi yöntemi ile lomber dis- kektomi operasyonu planlanan ASA I-II grubu, yafllar› 20-60 aras›nda de¤iflen 36 hasta prospektif rastlant›sal ve tek kör olan çal›flma kapsam›na al›n- d›. Nörolojik, respiratuar, kardiovasküler hastal›¤›, renal ve karaci¤er hastal›¤› olanlar ile psikotrop ilaç kullananlarçal›flma d›fl› b›rak›ld›. Çal›flmaya al›nacak hastalar 24 saat öncesinden alkol, kafein,
tütün almamalar› konusunda uyar›ld›lar.
Ameliyat odas›na al›nan tüm hastalar›n rutin moni- törizasyonu (PM 8060 Vitara, Drager, Germany) yap›ld›ktan sonra 20G angiocath ile damar yolu aç›ld›. Direkt arteryal kan bas›nc› ölçümü ve kan gaz› takibi için daha öncesinde topikal anestezik uygulanan bölgeden 22G agiocath ile radial arter kanülasyonu sa¤land›. Anestezik gazlar›n ve CO2’nin end-tidal konsantrasyonlar› (ETCO2) multigaz analizörü (Drager Julian, Germany) kul- lan›larak ölçüldü. Hasta ›s›s› ifllem boyunca bir ›s›
battaniyesi kullan›larak 36-37°C de kalmas› sa¤- land›.
Hastalar üç gruba ayr›ld›. Grup C (n:12)’de olgula- ra preoperatif 2 saat önce premedikasyon olarak peroral klonidin tablet (Cateprasan) 75 mcg verildi ve sevofluran anestezisi uyguland›. Grup S (n:12)’de olgulara preoperatif 2 saat önce peroral plasebo tabletverildi ve sevofluran anestezisi uygu- land›. Grup A (n:12)’de premedikasyon ve anestezi uygulanmaks›z›n kontrol grubu olarak çal›fl›ld›. Bu gruba Mapleson D solunum sistemi kullan›ld›. Bir nasoclip tak›lmak suretiyle a¤›z yoluyla solutuldu.
Solunum devresinin expiryum k›sm›na ETCO2 monitörizasyonu için ba¤lant› yap›ld›.
Anestezi indiksiyonu; sevofluran ve % 50 hava % 50 O2 ile, bir F solutma sistemi kullan›larak yüz maskesi yoluyla yap›ld›. Trakeal entübasyon iv 0,15 mg kg-1 vekuronyum bromid ile sa¤land›.
Anestezi idamesi 1,2 MAC sevofluran % 50 hava
% 50 O2 içerisinde vekuronyum bromid ve fen- tanyl ile devam edildi.
Olgular›n uyan›k oldu¤u A grubunda hastalar›n so- lunum sistemine al›flmalar›ndan sonra ölçümlere geçildi ve hastalar›n normal bir respirasyonla iste- nilen frekansta solumalar› sa¤lanarak normokapnik dönemdeki Vmca de¤erleri ölçüldü. Daha sonra hastalara ETCO2bas›nc› 10mmHg düflecek flekilde hiperventilasyon yapt›r›ld›. Stabil ETCO2 bas›nc›
platosu olufltu¤unda Vm (hipokapni) de¤erleri öl- çüldü. Normokapnik ve hipokapnik dönemde has-
talar % 100 O2ile solutuldular. Sonras›nda hastalar 5 dk. kadar normal solutulduktan sonra hiperkapni oluflturmak için yeniden solutma tekni¤i kullan›la- rak (sodalime solunum devresinden ç›kar›ld›) % 5 CO2 - % 95 O2 kar›fl›m›yla solumalar› sa¤land›.
ETCO2bas›nc› 10mmHg kadar yükseldi¤inde Vm (hiperkapni) de¤erleri ölçüldü. Her Vmca ölçü- müyle efl zamanl› olarak arteryal kan gaz› örne¤i al›nd›.
Di¤er iki grupta da Vmca ölçümleri cerrahi stimu- lasyonun etkilerinden kaç›nmak için cerrahi baflla- madan önce yap›ld›. ‹lk olarak hastan›n 10 dk. nor- mokapnide kalmas› sa¤land›. Normokapnideki ölümlerden sonra s›ras›yla hipokapni ve hiperkap- niye geçildi. Geçifl aralar›nda hastalar 5 dk. normo- kapnide b›rak›ld›. Tüm zamanlarda Vmca ölçümle- ri en az üç kez kay›t al›narak yap›ld›. Tüm ölçüm- lerde al›nan her kay›t esnas›nda, efl zamanl› olarak arteryal kanülden kan gaz› örne¤i al›nd›. Hipokap- ni ve hiperkapni, tidal volüm sabit tutularak (10 ml kg-1) frekans› de¤ifltirilmek suretiyle sa¤land›.
Middle serebral arter (MCA) ak›m h›z› ölümü 2MHz lik transcranial doppler (Multidop T2 DWL, Uberlingen, Germany) kullan›larak ölçüldü. Vmca de¤erleri ile birlikte Pulsatil indexi (PI) [(peak sis- tolik h›z)-(peak diastolik h›z)/Vm] de¤erleride kaydedildi.
CO2 Yan›t E¤risi: Vmca- PaCO2 iliflkisini en iyi flekilde belirleyebilmek için her bir grupta hipo- kapni, normokapni ve hiperkapni s›ras›nda elde
edilen Vmca de¤erlerindeki yüzdelik de¤iflimler ile CO2 Yan›t E¤risi oluflturuldu. Bu e¤ri lineer reg- resyon analizi kullan›larak oluflturuldu.
Verilerin de¤erlendirilmesi, SPSS 10.0 paket prog- ram kullan›larak yap›ld›. De¤erler ortalama ve standart deviasyon (Ort±SD) olarak ifade edildi.
Bir de¤iflkenin, gruplarda ortak de¤iflken üzerinde- ki etkisini incelemek üzere varyans analizi olarak ANOVA testi kullan›ld›. Bu test sonucunda anlam- l› ç›kan durumlarda, Tukey HSD uyguland›.
P<0.05’ten küçük de¤erler anlaml› kabul edildi.
CO2yan›t e¤risinin hesaplanmas›nda da lineer reg- resyon analizi kullan›ld›.
SONUÇLAR
Gruplar aras›nda yafl, cinsiyet, a¤›rl›k ve boy orta- lamalar› bak›m›ndan istatistiksel olarak anlaml›
fark bulunmad› (p>0.05) (Tablo 1).
Hipokapni, normokapni ve hiperkapni s›ras›nda kaydedilen veriler karfl›laflt›r›ld›¤›nda, gruplar ara- s›nda ayn› dönem için pulsatil indeks, kalp tepe at›m› ve PaCO2de¤erleri aras›nda istatistiksel ola-
Tablo 1. Demografik veriler (Ort±SD).
Grup N YaflA¤›rl›k BoyCinsiyet
S 12 42±11 76±10 168±10
6/6 A
12 39±776±5 169±3
6/6
C 12 42±10
75±9 171±6
5/7 p>0.05 Grup A,S,C için.
Tablo 1. Gruplar›n PaCO2Vmca, KTA, OAB ve PI de¤erleri (Ort±SD).
A Grubu
C Grubu
S Grubu
Hipokapni Normokapni Hiperkapni Hipokapni Normokapni Hiperkapni Hipokapni Normokapni Hiperkapni
(Ort±SD)Vmca
56±14 76±17 104±10
31±6*
39±7*
46±7*#
33±8*
44±6*
64±16*
PaCO2 (Ort±SD)
30±4 46±1136±2
32±340±6 47±732±5 39±545±6
(Ort±SD)KTA
75±9 76±878±8 65±13
67±9 67±16 74±16 74±18 69±15
(Ort±SD)OAB
87±16 88±16 89±19 72±8*
75±8*
73±9*
74±13*
77±14*
72±14*
(Ort±SD)PI
,98±,36 ,79±,20 ,76±,07 1,14±,26
,95±,17 ,88±,14 ,94±,25 ,90±,32 ,85±,33
*p<0.05 Grup A’ya göre
#p<0.05 Grup ve S aras›nda
rak anlaml› farkl›l›k saptanmam›flt›r (p>0.05).
(Tablo 2). Ortalama arter bas›nc› ve Vmca de¤erle- ri anestezi alan C ve S grubunda almayan gruba göre anlaml› olarak daha düflük ç›km›flt›r (p<0.05) (Tablo 2). Ayr›ca hiperkapni s›ras›nda Vmca de¤e- ri Grup C’de S grubuna göre anlaml› olarak düflük bulunmufltur (p<0.05) (Tablo 2).
CO2yan›t e¤risi incelendi¤inde Grup C’de A ve S grubuna göre anlaml› olarak düflük bulunmufltur (p<0.05) (Tablo 3).
TARTIfiMA
Çal›flmam›zda plesabo alan sevofluran grubundaki hastalarda (Grup S) Vmca de¤erleri uyan›k olan gruba göre anlaml› düflük ç›karken serebrovasküler CO2’nin etkilenmedi¤i görüldü. Klonidin alan has- talarda ise plesabo alan hastalara göre yaln›zca hi- perkapni halindeki Vmca de¤erleri anlaml› düflük ç›km›flt›r. Serebrovasküler CO2 yaln›zca klonidin grubunda anlaml› düflük bulundu.
Sevofluran’›n di¤er inhalasyon anestezikleri gibi myokardiyal kontraktiliteyi ve erteryel vazokons- trüksiyonu bask›layarak hipotansiyon ve bradikar- diye yol açt›¤› bilinmektedir (11). Genel olarak in- halasyon anesteziklerinin, serebral damarlar üzeri- ne olan etkisinin, normal çift ak›m metabolizmas›- n›n sonucu olarak indrekt vazokonstrüktör ve di- rekt serebral vazodilatör etkileri aras›ndaki denge- ye ba¤l› oldu¤u kabul edilmektedir (12). Böylece serebral kan ak›m› (CBF) üzerindeki net etki, ajan verilmeden öncki serebral metabolizmaya ba¤l›d›r.
Çal›flmam›zda uygulanan 1.2 MAC sevofluran her üç ETCO2 durumunda Vmca’n› düflürmüfl ancak serebrovasküler cevab› etkilememifltir.
Klonidin hem santral hem de periferik sinir uçla- r›nda katekolamin sal›n›m›n› azaltarak kan bas›nc›
ve kalp at›m h›z›n› azalt›r. Bu flekilde refleks kan bas›nc› kontrolünü düzenler (1). Bununla birlikte klonidinle yap›lan farkl› çal›flmalarda, OAB ve KTA üzerine farkl› sonuçlar ortaya konmufltur.
Klonidin’in 4 µ kg-1 a kadar OAB ve KTA’n da doz ba¤›ml› azalma yapt›¤›, bu dozdan sonra vazo- konstrüksiyon etkisiyle kan bas›nc› ve kalp h›z›nda art›fl görüldü¤ü bildirilmifltir (13,14). Lee ve ark. (15) yapt›klar› çal›flmada klonidini 5 µ kg-1 dozda kul- land›klar›nda, OAB’ n›n anlaml› olarak düfltü¤ünü, KTA üzerine anlaml› etkisinin olmad›¤›n› göster- mifllerdir. Carabina ve ark. (16)çal›flmalar›nda klo- nidinin hipotansif ve bradikardik etkisinin doz ba-
¤›ml› oldu¤unu, bu etkilerin artan dozlarla ortaya ç›kabilece¤ini göstermifllerdir.
Bizim çal›flmam›zda da klonidin 1 µ kg-1 dozda uygulanm›fl olup OAB ve KTA’nda anlaml› bir de-
¤ifliklik gözlenmemifltir. Klonidinin farkl› dozlarda kullan›lm›fl olmas›, daha yüksek dozlarda hipotan- sif etkisinin ortaya ç›k›yor olmas›ndan kaynaklan›- yor olabilir.
Bu çal›flmada klonidin alan grupta yaln›zca hiper- kapnide serebrovasküler CO2yan›t›n›n ve serebral kan ak›m›n›n anlaml› olarak azald›¤›n› gördük. Bu- nun yaln›zca klonidinin etkisimi yoksa sevofluran ve klonidinin sinerjik etkisiyle mi olufltu¤unu anla- mak zor. Bunun için klonidin verilen ancak aneste- zi almayan bir grup daha çal›flmak gerekirdi. Lee ve ark. (15) klonidin verilen uyan›k bireylerde Vmca’n›n hipokapnide % 17, normokapnide % 23, hiperkapnide % 27 düfltü¤ünü ve CO2 vazoreakti- vite e¤risinin 2.2 cm/s/mmHg’den 1.2 cm/s/mmHg’ye düfltü¤ünü aç›klam›fllard›r. Bizim çal›flmam›zda ise bu e¤rinin 2.4 cm/s/mmHg’den 1 cm/s/mmHg’ye düfltü¤ü görüldü.
Serebrovasküler CO2 yan›t›n›n klonidintaraf›ndan azalt›lmas›ndaki karmafl›k mekanizma çok aç›k de-
¤ildir, fakat daha önceki çal›flmalar ›fl›¤›nda baz›
olas› sebepler ortaya koymak mümkündür:
Tablo 3. Serebrovasküler PaCO2yan›t›.
Grup A Grup S Grup C
E¤ri (cm/s/mmHg) 2,9±0,5 2,4±0,5 1,0±0,1*#
*p<0.05 Grup C ile A aras›nda anlaml›l›k
#p<0.05 Grup C ile S aras›nda anlaml›l›k
1. Klonidin azalm›fl bazal Vmca ile CO2 yan›t›n›
azaltabilir.bu çal›flmada da klonidin Vmca ile bir- likte CO2yan›t e¤risinide düflürmüfltür.
2. CO2vazoreaktivite e¤risinde ki düflüflün bir ne- deni de muhtemelen klonidine ba¤l› arteryel ba- s›nçta ki düflüflün bir sonucudur (17,18). OAB’n›n preklonidin düzeylerine dönesinden sonra Vmca’n›n de¤iflmemesinden dolay› CO2 yan›t e¤- risi de¤iflmemifltir. Bu nedenle klonidinin etkisinin yaln›zca arteryel bas›nç üzerinden yapt›¤›n› söyle- mekte zordur.
3. Klonidin santral venöz resistans› (CVR) art›ra- rak CO2 yan›t›n› azaltabilir. Yüksek CVR, düflük PaCO2nedeniyle CBF de¤iflikliklerine neden olur.
Klonidin verilmesinden sonra CVR daha da arta- rak CO2 vazorektivite e¤risini düflürür. Ackerman ve ark. (19) daha yüksek CVR ile PaCO2’ye ba¤l›
serebral kan ak›m› de¤iflikli¤inin inhibe oldu¤unu bildirmifllerdir.
4. Klonidin CO2cevab›n› hiperkapniye ba¤l› locus coreleus tetiklemesini inhibe ederek azalt›yor ola- bilir. Elam ve ark. (20) hiperkapni s›ras›nda artan locus coreleus aktivitesinin klonidinle suprese ol- du¤unu göstermifltir. Dolay›s›yla klonidin hiper- kapniye ba¤›ml› olarak oluflan serebrovasküler di- latasyonu, locus coreleus aktivitesini inhibe ederek azalt›r.
Sonuç olarak sevofluran anestezisinde premedikas- yon olarak kullan›lan a2 reseptör agonisti olan klonidinin, hiperkapni s›ras›nda Vmca de¤erini dü- flürmesi ve CO2’e olan serebrovasküler cevab›
azaltmas› nedeniyle kranial cerrahilerde kullan›l- mas›n›n uygun oldu¤u görüflündeyiz.
KAYNAKLAR
1. Maze M, Tranquilli W: Alpha-2 adrenoceptor agonists:
defining the role in clinical anesthesia. Anesthesiology 1991;
74(3):581-605.
2. Kamibayashi T, Maze M: Clinical uses of alpha2 -adre- nergic agonists. Anesthesiology 2000;93(5):1345-9.
3. Lichtor JL: Psychological preparation and preoperative medication. In: Anesthesia, Miller RD (ed), Churchill Living- stone, New York 1986;895-929.
4. Lee AJ, Atkinson RS: The pharmacology of drugs used for preoperative and postoperative medication. In:A synopsis
of anaesthesia, IOP Pub ltd, Bristol pp. 118-145, 1987.
5. Trevor AJ, Way WL: Sedative-hypnotics. In:Basic and Clinical Pharmacology, Katzung BG (ed), fifth edition, Libra- rie du Liban, printed in Lebanon, p.306 -320, 1992.
6. James IM, Larbi E, Zaimis E: The effect of the acute in- travenous administration clonidine (St 155) on cerebral blood flow in man. Br J Pharmacol 1970;39(1):198P-199P
7. Skärby T: Pharmacological properties of prejunctional alp- ha-adrenoceptors in isolated feline middle cerebral arteries;
comparison with the postjunctional alpha-adrenoceptors.Acta Physiol Scand 1984;122(2):165-74.
8. Massara F, Limone P, Cagliero E, Tagliabue M, Isaia GC, Molinatti GM: Effects of naloxone on the insulin and GH responses to alpha-adrenergic stimulation with clonidine.
Acta Endocrinol (Copenh) 1983;103(3):371-5.
9. Bishop CC, Powell S, Rutt D, Browse NL: Transcranial Doppler measurement of middle cerebral artery blood flow velocity: a validation study. Stroke 1986;17(5):913-5.
10. Markwalder TM, Grolimund P, Seiler RW, Roth F, Aaslid R: Dependency of blood flow velocity in the middle cerebral artery on end-tidal carbon dioxide partial pressure--a transcranial ultrasound Doppler study. J Cereb Blood Flow Metab 1984;4(3):368-72.
11. Edward Morgan G: Clinical Anesthesiology, 3. ed 145-6, 2004.
12. Related Articles, LinksDrummond JC, Todd MM, Scheller MS, Shapiro HM: A comparison of the direct ce- rebral vasodilating potencies of halothane and isoflurane in the New Zealand white rabbit. Anesthesiology 1986;65(5):462-7.
13. Costello TG, Cormack JR: Clonidine premedication dec- reases hemodynamic responses to pin head-holder application during craniotomy. Anesth Analg 1998;86(5):1001-4.
14. Engelman E, Lipszyc M, Gilbart E, Van der Linden P, Bellens B, Van Romphey A, de Rood M: Effects of clonidi- ne on anesthetic drug requirements and hemodynamic respon- se during aortic surgery. Anesthesiology 1989;71(2):178-87.
15. Lee HW, Caldwell JE, Dodson B, Talke P, Howley J:
The effect of clonidine on cerebral blood flow velocity, car- bon dioxide cerebral vasoreactivity, and response to increased arterial pressure in human volunteers. Anesthesiology 1997;
87(3):553-8.
16. Carabine UA, Wright PM, Moore J: Preanaesthetic me- dication with clonidine: a dose-response study. Br J Anaesth 1991;67(1):79-83.
17. Schmidt JF, Waldemar G, Paulson OB: Arterial CO2 tension and cerebral vascular reactivity during the induction of acute hypertension and hypotension in the awake human. J Neurosurg Anesthesiol 1990;2(2):92-6
18. Harper AM, Glass HI: Effect of alterations in the arterial carbon dioxide tension on the blood flow through the cerebral cortex at normal and low arterial blood pressures. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1965;28(5):449-52.
19. Ackerman RH, Zilkha E, Bull JW, Du Boulay GH, Marshall J, Russell RW, Symon L: The relationship of the CO2 reactivity of cerebral vessels to blood pressure and mean resting blood flow. Neurology 1973;23(1):21-6.
20. Elam M, Yao T, Thorén P, Svensson TH: Hypercapnia and hypoxia: chemoreceptor-mediated control of locus coeru- leus neurons and splanchnic, sympathetic nerves. Brain Res 1981;222(2):373-81.
