Fenilketonurili Hastalarda Omega-3 Yağ Asitlerinin Antropometrik Olcumler, Kan Lipid Profili Ve Bilişsel Gelişim Uzerindeki Etkileri

--- B eslenm e ve D iyet D erg isi / J N u t r and D iet 35(2).9-20/2008

FENİLKETONÜRİLİ HASTALARDA OMEGA-3 YAĞ

ASİTLERİNİN ANTROPOMETRİK ÖLÇÜMLER, KAN

LİPİD PROFİLİ VE BİLİŞSEL GELİŞİM ÜZERİNDEKİ

ETKİLERİ

Dr. Dyt. H ülya G Ö K M EN ÖZEL*, Prof. Dr. Gülden KOKSAL*, Uzm. Dyt. Yasem in KOÇUM**,— Prof. Dr. T urgay COŞKUN* *, Doç. Dr. H. Serap SİVRİ***, Uzm. Psi. M ihriban ER TÜ R K **

ÖZET

Hayvansal kaynaklı besinlerin olmadığı, ağırlıklı olarak sebze ve meyvelerin kullanıldığı fenilketo- niirili (FKÜ) bireylerin diyetlerinde eikozapen- to e n o ik asit (EPA) ve dokozahekza en o ik asit (DHA) alımı yetersizdir. Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Metabolizma Ünitesi ile Beslenme ve Diyet Bölümü tarafından ağır mental retardasyonu olmayan, kan fenilala- nin (FA) düzeyleri ve karaciğer fonksiyon testleri normal, 6 -8 yaşlarındaki 24 F K Ü ’li (13 erkek, 11 kız) bireye düşük FA ’li diyete ek olarak 6 ay süre ile 10 m g/kg düzeyinde DHA sağlayan balık yağı desteği verilmiştir. H er kapsül (500 mg) % 18 EPA, % 12 DHA içermektedir. Çalışma öncesin­ deki diyetle EPA ve DHA alımı, balık yağı desteği yapıldıktan sonra önemli derecede yükselmiştir (p< 0.001). Ç alışm a so nrasın d a ölçülen total kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserit değerleri, ça lışm a ö n ce si ö lç ü len d eğerlere göre daha düşük, H D L k o lestero l değ erleri ise çalışm a öncesi ölçülen değerlere göre daha yüksek bulun­ m uştur (p<0.05). Çalışm a sonrasında ölçülen W echsler Zeka Ö lçeği (W ISC -R) sonuçlarına göre, sözel puanlar, performans ve toplam puan­ ları, çalışma öncesi ölçülen değerlere göre daha yüksek olmakla birlikte, sadece toplam puanlar a ra sın d a ki fa r k ista tistikse l olarak önem lidir (p<0.05). F K Ü ’li çocuklarda bu yağ asitleri ali­ minin antropom etrik ölçümler, kan lipidleri ve y a ğ asitleri, sö zel ve perform ans puanları ile görme işlevleri üzerine etkilerini daha iyi belirle­ yeb ilm ek için kontrol gruplu, plasebo destekli

çalışmaların yapılmasına gerek vardır.

Anahtar Kelimeler: Fenilketonüri, balık yağı.

ABSTRACT

The effects o f omega-3 su pplem entation on anthropom etric m easurem ents, bio ch em ica l parameters and cognitive development in child-

ren with phenylketonuria

Dietary intake o f eicosapentanoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) are inadequate in phenlyketonuric (PKU) patients who have been on protein and phenylalanine restricted diets. Twenty-four children, aged 6-8 years (13 boys, 11 girls), mentally not retarded and with normal liver function follow ed by Hacettepe University Ih sa n D o ğ ra m a cı C h ild r e n s H o sp ita l M etabolism Unit and N utrition and D ietetic Department were supplied with fısh oil capsules or syrup at 10 mg o f DHA/kg o f body weight/day during a 6 month period. Each (500 mg)capsule contained 18 % o f EPA, 12 % DHA. The intakes o f EPA and DHA were signifıcantly lower in pre- study period than in study-period (p>0.001). At the end o f the trial the supplemented phenylketo- nuric children showed a signifıcant decrease o f total cholesterol, LDL cholesterol and triglyceri- de levels and a signifıcant increase o f HDL cho­ lesterol levels (p<0.05). However total, oral and perfom ance WISC-R p o in t was lower in pre- study period than in study-period, only the diffe- rence between total WISC-R points were statisti- cally signifıcant. A placebo-controlled blinded ra n d om ized tria l is n eed to be done f o r the impact o f fısh oil supplementation on growth and development in phenylketonuric children.

Key Words: Phenylketonuria, fısh o il

*H. Ü. B eslen m e ve D iyetetik Bölümü. **N izip D evlet Hastanesi.

***H. U. İhsan Doğram acı Çocuk Hastanesi Metabolizma Ünitesi. ****H . Ü. Çocuk Ruh Sağlığı Ünitesi.

10 ÖZEL H.G., KÖKSAL G„ KOÇUM Y ., CO ŞK U N T., SİVRİ H .S., ERTÜRK M.

GİRİŞ

Fenilketonüri (FKÜ), karaciğer fenilalanin hid- roksilaz enzim inin yokluğu veya yetersizliği nedeniyle elzem bir aminoasit olan fenilalaninin (FA)’in metabolize edilememesi ve kanda biriken FA metabolitlerinin beyinde harabiyet yapması ve idrarla artık ürünlerin atılması ile karakterize otozomal resesif geçişli bir hastalıktır (1, 2). Tedavinin amacı, FKÜ tanısını erken koyarak yaşamın ilk günlerinde diyet tedavisine başla­ mak, diyet tedavisi süresince kan FA düzeylerini istenilen sınırlarda tutarak (2-6 mg/dL) hastalığa bağlı oluşabilecek mental retardasyon ve diğer nörolojik komplikasyonlar gibi geriye dönüşüm- süz klinik bulguları önlemektedir (2, 3). FKÜ hastalığında şu anda uygulanan tek tedavi diyet tedavisidir. Yaşam boyu sürmesi gereken diyet tedavisi ile hastaya büyüme ve gelişm e için gerekli protein, FA, enerji, vitamin ve eser ele­ mentleri vermek, hasta için diyetin tat çeşitlilik gibi yönlerden kabul edilebilir olmasını sağla­ mak, değişim listeleri ile diyetin tek düzeliğini yok etmek ve en önemlisi hastayı doyurmaktır. Ayrıca hastanın izlem sırasında ağırlık kaybı ve diğer katabolik olaylardan etkilenmemesini sağ­ lamak, aminoasit karışım ları, düşük proteinli tıbbi ürünler ve değişim listelerinin kullanım ı hakkında eğitim vermek gerekmektedir (4-7). Elzem yağ asitleri, insan yaşamı için gerekli olan, insan vücudu tarafından sentezlenemeyen ve dışarıdan diyetle alınması gereken yağ asitle­ ridir. Hayvansal kaynaklı besinlerin hiç olmadığı, ağırlıklı olarak sebze ve meyvelerin kullanıldığı FKÜ’li bireylerin diyetlerinde eikozapentoenoik asit (EPA-20:5, n-3) ve dokozahekzaenoik asit (DHA-22:6, n-3) alımı yetersizdir (6-10). Soğuk derin su balıkları, diğer deniz ve balık ürünleri, balık yağı ve bazı yeşil yapraklı sebzelerde bulu­ nan bu yağ asitlerinin diyetle yetersiz alımı erit­ rosit ve plazma fosfolipidlerinde EPA ve DHA düzeylerinin düşük olm asına neden olm akta, sonuç olarak FKÜ’li bireylerde görme sorunları, mental retardasyon, öğrenme güçlükleri ve dav­ ranış bozuklukları ortaya çıkmaktadır (7, 10-12). Bu araştırma FK Ü ’li çocukların diyetlerine ek

olarak verilen n-3 grubu yağ asitlerinin antropo- metrik ölçümler, kan lipid profili ve bilişsel deği­ şiklikler üzerine etkisini değerlendirmek am acıy­ la planlanmış ve yapılmıştır.

ARAŞTIRM A Y Ö N TE M İ ve A R A Ç L A R I Bu a raştırm a, H a c e tte p e Ü n iv e rs ite s i İh san Doğramacı Çocuk Hastanesi Metabolizma Ü nite­ si ile B eslenm e ve D iyet B ölüm ü ta ra fın d a n düşük FA’li diyet uygulanan, ağır mental retar- dasyonu olmayan, kan FA düzeyleri [4.37±1.87 mg/dL (1.15-6.92 mg/dL)] ve karaciğer fonksi­ yon testleri [ALT düzeyleri 18.58±3.67 I/L (13­ 26 U/L) ], [AST düzeyleri 31.25± 3.45 I/L (26-39 U/L) ] normal, FKÜ dışında başka önemli sağlık sorunu bulunm ayan, 6-8 yaşları arasındaki 13 erkek, 11 kız toplam 24 FK Ü ’li çocuk üzerinde Ocak 2003-Haziran 2004 tarihleri arasında yapıl­ mıştır.

FKÜ’li bireylere düşük FA’li diyete ek olarak 6 ay süre ile 10 mg/kg düzeyinde DHA sağlayan balık yağı tablet ve şurupları 500 mg/gün (% 18 EPA, % 12 DHA) verilmiştir.

Beslenme durumunu değerlendirm ek için çalış­ ma süresince her hafta 1 günlük besin tüketim kayıtları alınmış, çalışm a öncesi ve sonrasında balık yağı desteğininin büyüme gelişme durum u­ na etkisini değerlendirm ek için an tro p om etrik ölçüm ler (ağırlık, boy ve beden kitle indeksi- BKI) alınmış, kan lipidleri üzeri etkisini değer­ lendirmek için 12 saat açlıktan sonra total, LDL, VLDL, HDL kolesterol, trigliserit (TG) düzeyle­ rine bakılmış ve bilişsel gelişime etkisini değer­ lendirmek için David Wechesler'in sözel ve edin- sel yetenekleri ayırmak üzere çocuklar için geliş­ tirdiği genel bilgi kavram ı ve sözcük dağarcığı soruları aracılığı ile sözel becerileri ölçen bir test olan Wechsler Zeka Ölçeği (W ISC-R) uygulan­ mış, performans ölçeği, öykü resim lerini doğru sıralama ile düzenleme bildik nesnelerin karton yap-bozlarını birleştirme, resimlerde eksik parça­ ları bulma gibi işlevlerden oluşan bir özel testle değerlendirilmiştir (n= 5).

Fenilkctonürili Hastalarda Om cga-3 Yağ Asitlerinin Antropomctrik Ölçümler, Kan Lipid Profili ve Bilişsel Gelişim Üzerindeki Etkileri

11

lerine H acettepe Ü niversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Biyokimya Laboratuvarlarında Roche/Hitachi 747 oto analizörleri ile bakılmış, FA düzeyi kantitatif olarak Hacettepe Üniversite­

si İh sa n D o ğ ra m a c ı Ç o cu k H a sta n e si

M etabolizm a Ü nitesi Laboratuarlarında “High Perform ance Liquid Chrom atogaphy” (HPLC) yöntemi ile ölçülmüş, sözel ve edinsel yetenekle­ ri a y ırm a k ü zere ç o c u k la r için g e liştirilm iş Wechsler Zeka Ölçeği (WISC-R) Hacettepe Üni­ versitesi Çocuk Ruh Sağlığı Bölümü tarafından uygulanmış ve değerlendirilmiş (13, 14), antro- pom etrik ölçüm ler National Centers for Health S tatistic s (N C H S )’ye göre kıyaslanm ış (15), besin tü ketim leri BeBIS 4 program ında (16), istatistiksel değerlendirme SPSS 11.5 programın­ da yapılmıştır (17). Değerlendirmede parametrik veriler için “İki Eş Arasındaki Farkın Önemlilik T esti” , no n p aram etrik v eriler için “W ilcoxon Eşleştirilmiş İki Örnek Testi” kullanılmıştır.

BULGULAR

Araştırm a kapsamına alınan çocukların çalışma öncesi ve çalışma süresince enerji ve bazı besin öğesi alımları Tablo l ’de gösterilmiştir. Çalışma

s o n ra s ın d a ç o c u k la r ın d iy e tle e n e rji

(1 6 4 2.4± 12 6.9 kkal/gün), bitkisel protein (% 29.4±3.96), FA (394±63 mg/gün), toplam yağ (% 2 3 .3 ± 2 .5 6 ), k o lestero l (99.3± 15.88 m g/gün), doymuş yağ asitleri (% 5.4±0.82), tekli doyma­ mış yağ asitleri (% 9.5±0.95), araşidonik asit (% 0.03±0.01) ve a -lin o le n ik asit (% 0.28±0.04) alımları çalışma öncesi değerlere göre (sırasıyla 1835.7±141.6 kkal/gün, % 35.2±6.70, 463±92 mg/gün, % 25.8±2.44, 106.0±14.01 mg/gün, % 6 . 1 ± 0 .9 1, % 1 2 .6 ± 1 .9 5 , % 0 .0 5 ± 0 .0 1 , % 0.39±0.19) istatistiksel açıdan önemli derecede daha az (enerji, bitkisel protein, tekli doymamış yağ asitleri, araşidonik asit, a-linolenik asit için p<0.001, FA, toplam yağ, doymuş yağ asitleri için p<0.01, kolesterol için p<0.05), toplam pro­ tein (% 8.0±0.88), çoklu doymamış yağ asitleri (% 7.4±1.56), linoleik asit (% 5.3±1.60), EPA (% 0 .2 4 ± 0 .0 2 ) ve DHA (% 0.23± 0.02) alım ları, çalışma öncesindeki değerlere göre (sırasıyla % 7.4±0.77, % 5.5±1.53, % 3.9±1.36, % 0.08±0.01,

% 0.09±0.01) istatistiksel açıdan önemli derece­ de daha fazla (toplam protein, EPA ve DHA için p<0.001, çoklu doymamış yağ asitleri ve linoleik asit için p<0.01) bulunmuştur. Çalışma öncesinde bireylerin diyetlerindeki n-6/n-3 yağ asitleri oranı 4.9±0.92 iken, çalışma sonrasında balık yağı des­ teği ile bu oran 5.4± 1.66’ya yükselmiştir (Tablo 1). Çalışma sonrasında diyetle alınan tirozin mik­ tarı (2294±1034 mg/gün) çalışma öncesinde alı­ nan m iktara göre daha fazla olm akla birlikte (2217±934 mg/gün) aralarındaki fark istatistiksel açıdan önemsiz bulunmuştur (Tablo 1).

FK Ü ’li çocukların çalışma sonrasında ölçülen vücut ağırlığı (22.7±3.6 kg), boy (117.9±7.4 cm) ve BKI değerleri (16.3±1.5 kg/m 2), çalışm a öncesi ölçülen değerlere göre (sırasıyla 21.4±3.3 kg, 115.3±7.1 cm ve 16.1±1.5 kg/m2) istatistiksel olarak önemli derecede fazla (ağırlık ve boy için p<0.001, BKI için p<0.01) bulunmuştur (Tablo 2). Çalışma öncesi ve sonrası ağırlık, boy ve BKI değerlerinin yaşa ve cinsiyete göre NCHS ile kıyaslaması yapıldığında, çalışma öncesi ve son­ rası yaşa göre ağırlıkları ve BKI değerleri 5. per- sentilin altında olanların oranı (sırasıyla % 16.7 ve % 4.2) değişmezken, çalışma öncesi yaşa göre boy uzunlukları 5. persentilin altında olanlaıın oranı % 41.7 iken (erkeklerde % 53.8, kızlarda % 27.3), çalışma sonrası bu oran % 29.2’ye (erkek­ lerde % 38.5, kızlarda % 18.2) düşmüştür.

Çocukların tümü değerlendirildiğinde, çalışm a sonrasında ölçülen total kolesterol (121.7±23.8 mg/dL), LDL kolesterol (60.6±20.2 mg/dL) ve TG değerleri (91.9±39.6 mg/dL), çalışma öncesi ölçülen değerlere göre (sırasıy la 128.5±26.3 mg/dL, 68.9±22.1 mg/dL ve 98.0±45.9 mg/dL) daha düşük, HDL kolesterol değerleri (45.3±8.1 mg/dl) ise çalışma öncesi ölçülen değerlere göre (40.3±9.8 mg/dl) daha yüksek bulunmuştur (total kolesterol, LDL kolesterol için p<0.001, HDL kolesterol için p<0.01 ve TG için p<0.05). VLDL kolesterol değerleri arasında ise istatistiksel açı­ dan önemli bir fark bulunmamıştır (Tablo 3). Çalışma sonrasında ölçülen WISC-R sonuçlarına göre, sözel puanları (103.6±17.2), perform ans (97.2±18.1) ve toplam puanları (1 0 1 ,6± 19.0),

T a bl o 1: Ç o cu k la rı n ça lı şm a ön ces i ve sür esi nc e en er ji ve b es in öğesi a lı m la n n m o rt a la m a ( X ), st an d a rt sa p m a (Sd), en az ve en fa zl a d e ğ er le ri .

1 2 ÖZEL H.G., KOKSAL G„ KOÇUM Y ., C O ŞK U N T., SİVRİ H .S., ERTÜ R K M.

O — O o ur. O O <—• o — ur, o o o o o o o ö O VO o — ö ö :3 C/3 E £ E M s M o o CN X o • ° 2 2 ■a c/) -H I**; VO -H m o ON CN CN CN (N — °N t"-; _o vo_m ON_CN r -_CN rO <N oc _{d d d d} OC CN CN ur. 00 VC ^ r <N c > CN oCN ON ur, VO TT CN d d d d CN CN ur! CN CN ı r , m o oc<N mCN CNCN o ur! O"' r - ’ uri _{d d d d} w-'.

oc 00 <N 00 ır»On VOur, Ovo o tT o CNO CNO VC_VC ~ rO d -H ■^r d -H ur, HH rn-H d -+i m o d -H oc CN d -H CN d -H m o> -H Ov'

On ur! ON r -' ur! d d d d ur!

O ve VO o CN o o d d d d B o ON o ° ° oe ro ~ ■a (/) -H 1^ VJ CN — rt! -H -H oo o CN ır, vo CN <N O o -H vO tr! -H oc o -H O* o d $ •s g ■Ö ‘§0 t > — • M La •r* ü _ « C >M W O c :g> ca t e o. S JS O. o H 2 o. c !â 'ci) a c i '§> e ıCO CÖ rr; n 0Q c: o) u- _OD. H o sP ^ o' •­ 'E? 'E? Q_{<U c}J C '§) cb S <U c 3 e o Q «T « • — S İl 51 s- ~ 1 i i >> g* £ •§ •§ ~ = 5 s <u o —J h- O ox <U 1 ’5 S S £ < I I ö İi) Q -§ 5: .s g, §0

i

51 **ı < <^S «O ^ ^5 ^ ^ js K. KK

Fcnilketonürili Hastalarda Omega-3 Yağ Asitlerinin Antropometrik Ölçümler, Kan Lipid Profili ve Bilişsel G elişim Üzerindeki Etkileri

Ta bl o 3: F K L T li çoc uk lan n ça lı şm a ö n ce si ve so nrası ka n li p id le ri n in or ta la m a { X ), st a n d a rt sa p m a (S d ), en az ve en fa zl a d e ğ e r le r i. a u e o C/D O M E W M a. -3 c 03 * < < . . ( r- VC O s 00 ■^r oc 0 oc 0 0 VC O s _CN 0 0 0 O VC 0 00 VC ■^r 0 0 O O m 0 0 0 O O O 0 r- 0 0 O CN 0 0 ö ö O O Ö ö 0 0 ö ö 0 Ö Ö 0 0 0 0 (N 0 O oc 0 oc O O ^r 0 oc 0

iri ö CN Ö ._i _{Ö c> n-} c> VC iri 0 o< vC

r- VC m UTı r- oc v c ■'T O r- vc ^r O —> •— CN — — CN oc m m o o o J» vc -O(—1 -û -£> ir i oc (N _CN r - ’ VC -rl Tİ H oc ^ r _{»Tl vc}r -VC Tt o o CM {•" CN -H CN o< o E ^ ^ tb M g e £ r .UT — ° . (N O O CN CN — vc — OC J0 rn 0 cn OC CN 0 oc TT H CN CN-H oo -r| ır, _r--H <N+1 vC iri Ö (N 0 vc ■^r CN O (N r«"> m o oc — OC — CN o o o +î H H « o <u t/J S? to W_{v O} T3 e m c/3 ■g " « «r, s ^ i i — ^ —oo oc m m v ! — «/- , ^ n (N _ vC CN -H vC m rO ^C IT; O — r-~ (N rO — OC vC CN -H vc 1) *TD'S* <u o _) > Cü N 3 P 2 e2 Q Û J E E ’O r< ■—' CÎ) II 0 "o 13 E, a> Ö 0 •p_<D £_< S₀ C/3 O 0) 0 w _J ’Ğl) û. —J •C O 0 Q Û H H m !P ci> e 33 Cİ) £ û —1 > Fa rk lı h a rfl er gr u p la r a ra sı n d a k i fa rk ın ö n em li ol du ğu nu g ö st e rm e k te d ir . 'p < 0 .0 0 1 A p < 0 .0 1 *t K O .O S

Fenilketonürili Hastalarda O m cga-3 Yağ Asitlerinin Antropometrik Ölçümler, Kan Lipid Profili ve Bilişsel G elişim Ü zerindeki Etkileri 15 c E c C3 c 3 O . O E i2 :0 X) -O a f-c M e o C/5 U-“O c/5 -H

fi

w C/3 -41 1^ CN V“ı O o VC oc CN m OC VO vC CN o u-, ır> CN o o CN TT O ı/~. vq CN VC o Ö Ö ö Ö ö Ö Ö ö o O O r- r- vC r- 0\ o r-> CN (N CN o O o CN CN CN — o — O (N ‘t-CS ^ ^ +Î o r^~ o o VC o 2 s d ON ~ cK o CN :3 E îo CQ B « CO & vc oe « £ r-cn — —■ H "H -H O O ır» CN — °C 2 -H Tjj ' O —; Os ~ +İ VC NC vc »ri w * a &d £_<u CU II B S 2 § a . :0 C/3 £ E .o C ıı 5 c j 6 o c ca P a . :o cn E i2 a. o H I ıs s öfl s

I

-ic -§ S) ı_{5J »"i} •S ® 5 ^ ^ İ » . p< 0 .0 5

Tablo 5: FKÜ’li çocukların bilişsel gelişimlerinin değerlendirilmesi (n= 24).

g ÖZEL H.G., KOKSAL G., KOÇUM Y„ C O ŞK U N T., SİVRİ H .S., ERT Ü R K M.

Özellik S %

Okul Başarısında Farklılık

A y n ı 15 62.5 B e lir g in b ir a r tış o ld u 9 37.5 Konuşmada Farklılık 17 70.8 S ö z c ü k h â zin e s in in a r tış ı 3 12.5 K e n d in i d a h a r a h a t if a d e e tm e 4 16.7 F a r k y o k

Zihinsel Faaliyetlerde Değişim

H a tır la m a 7 29.1

A n la m a 3 12.5

T e k ra r 9 37.5

T anım a 5 20.9

Sosyal İlişkilerde Değişim

İle tiş im d e r a h a tlık 12 50.0

O yu n ve o y u n c a k ta n ım a 8 33.3

İste k le rin i d a h a n e t ifa d e etm e 4 16.7

çalışma öncesi ölçülen değerlere göre (sırasıyla 96.6±19.0, 95.6±17.1 ve 96.0±18.8) daha yüksek olmakla birlikte, sadece toplam puanlar arasında­ ki fark istatistiksel olarak önemli (p<0.05) bulun­ muştur (Tablo 4).

Çocukların bilişsel gelişimlerinin annelerden alı­ nan bilgilere göre değerlendirilmesi Tablo 5 ’de gösterilmiştir. Çocukların % 37.5’inin okul başa­ rısında belirgin bir artış, % 70.8’inin konuşma­ sında olumlu yönde bir gelişme, % 12.5’inin söz­ cük haznesinde artış saptanmış, % 16.7’sinin ise kendini daha rahat ifade edebildikleri belirtilmiş­ tir. Çocukların zihinsel faaliyetlerindeki gelişme­ nin değerlendirme parametrelerine bakıldığında, % 2 9 .l ’inde hatırlama, % 12.5’inde anlama, % 37.5’inde tekrar ve % 20.9’unda tanıma yetenek­ lerinin arttığı saptanmıştır. Çocukların sosyal iliş­ kilerindeki gelişim parametrelerine bakıldığında, % 50’sinin çalışma öncesine göre daha rahat ile­ tişim kurdukları, % 33.3’ünün oyun ve oyuncak tanıma ve ayırt etme yeteneklerinde artış olduğu ve % 16.7’sinin ise çalışma öncesine göre istek­ lerini daha net ifade edebildikleri saptanm ştır (Tablo 5).

TARTIŞM A

Bu çalışmada tüm bireylerin diyetle enerji alım- ları çalışma süresince (% 94.8±6.19) ve çalışm a ö n c e s in d e (% 1 0 6 .0 ± 7 .0 2 ) R e c o m m e n d e d D ietary A llo w a n c e s ( R D A ) ’y a g ö re n o rm a l bulunmuştur (18). Sanjurjo ve ark. (19), FKU li hastaların enerji alımlarının sağlıklı kişilere göre daha yüksek olduğunu gösterm işlerdir. Yapılan bir çalışmada, FA’den kısıtlı diyet ile tedavi edi­ len FKU'li hastaların enerji alım larının aynı yaş­ taki kontrol gubuna göre % 16 daha düşük oldu­ ğu bulunmuştur (20).

Diyetle yetersiz FA ve protein alim inin ağırlık kaybı, aminoasidüri, plazma FA düzeyinde artm a, m alnü trisyo n, an o rek sia , ato n i ve b ü y ü m e d e duraklamaya neden olduğu bildirilm ektedir (21). FK Ü ’li hastaların diyetlerinde hayvansal kaynak­ lı besinlerin yer almaması nedeniyle biyoyararlı- lığı yüksek aminoasit karışımlarının kullanılm ası önerilmektedir. Bu çalışmada F K Ü ’li çocukların g ü n lü k p ro te in a lım la r ın ın ç a lış m a ö n c e s i 3 3 .7 7 ± 3 .5 2 g /g ü n ve ç a lış m a s ü r e s in c e 32.74±3.15 g/gün olduğu bulunm uştur. Bu yaş grubundaki FK Ü ’li çocukların protein gereksin­

Fenilketonürili Hastalarda Om ega-3 Yağ Asitlerinin Antropometrik Ölçümler, Kan Lipid Profili ve Bilişsel Gelişim Ü zerindeki Etkileri

17

melerinin 1.5-2 g/kg/gün düzeyinde olduğu düşü­ nülürse, çocukların çalışma öncesinde ve çalışma süresince protein alımlarının, gereksinmeyi (en az 32.1±4.99 g/gün - en fazla 42.8±6.65 g/gün) karşıladığı saptanmıştır.

Ç alışm a sü resin ce d iy e tle alın an FA m iktarı (17.5±3 mg/kg/gün veya 394±63 mg/gün), çalış­ ma ö n cesin e göre (21 .9± 4.4 m g/kg/gün veya 463±92 mg/gün) istatistiksel açıdan önemli dere­ cede daha az bulunmuştur (p<0.001). Yaş grubu 6-8 yıl olan F K Ü ’lilerin FA gereksinm elerinin 15-25 mg/kg/gün düzeyinde olduğu düşünüldü­ ğünde (1), hastaların hem çalışma öncesi hem de çalışma süresince diyetle FA alımlarının normal olduğu belirlenm iştir. Ayrıca çalışma süresince diyetle alınan FA düzeyinin hastaların besin tüke­ tim kayıtları ile daha sıkı bir şekilde izlenmesine bağlı olarak azaldığı düşünülmektedir.

Plazma tirozin miktarı diyetle alınan tirozin mik­ tarına bağlıdır. FK Ü ’li çocuklarda FA’in tirozine dönüşem em esi sonucunda tirozin gereksinmesi aynı yaş ve cinsiyetteki FK Ü ’li bireyler için öne­ rilen FA miktarına göre en az 5 kat daha fazladır. Okul çağı çocuklar için tirozin gereksinmesi 115­ 200 mg/kg/gün olarak verilmektedir (21, 22). Bu çalışm ada diyetle alınan tirozin miktarı çalışma öncesi 107±55.6 mg/kg/gün (2217±934 mg/gün) ve ç a lış m a s o n ra s ı 1 0 4 ± 5 4 .0 m g /k g /g ü n (2294±1034 m g/gün )’dür. Hem çalışma öncesi hem de çalışma süresince alman tirozin miktarla­ rı önerilen düzeylerdedir.

F K Ü ’li b ireylerin yağ gereksinm eleri sağlıklı bireylerden farklı değildir. Yapılan çalışmalarda enerjinin yağdan gelen oranının İtalya’da yaşa­ yan FK Ü ’li hastalarda % 24±8, İspanya’da yaşa­ yan FK Ü ’li hastalarda % 42±6, İskoçya’da yaşa­ yan F K Ü ’li hastalarda % 29±8 ve İngiltere’de yaşayan F K Ü ’li hastalarda % 27.4±6.3 olduğu bu lun m uştu r (6, 8, 23). Bu çalışm ada FK Ü ’li çocuklarda günlük enerjinin % 23.3±2.56’sı yağ­ dan, % 5.4±0.82’si ise doymuş yağ asitlerinden gelmektedir (Tablo 1). Enerjinin yağdan ve doy­ m uş yağ a s itle rin d e n gelen o ranının sağlıklı çocuklara göre düşük olm asının nedenlerinin, hayvansal kaynaklı besinlerin tüketmemesi ve bir miktar FA içeren margarin ve tereyağın tüketime

sınırlı oranda izin verilmesi (5-20 g/gün düzeyle­ rinde) olduğu düşünülmektedir.

Bu çalışmada balık yağı desteği alan FKÜ’li has­ taların plazma ve eritrositlerdeki yağ asitleri mik­ tarı analiz edilememiştir. Ancak FKÜ’li bireyle­ rin çalışma öncesinde ve çalışma süresince diyet­ le aldıkları yağ asitleri alımları değerlendirilmiş­ tir.

Linoleik asit (C18:2, n-6) aliminin (enerji yüzde- si) bebekler için % 2.7-3.0, doku çoğalm ası, membran bileşimi ve eikozanoid oluşumu için % 1-4.5 arasında olm ası gerekm ektedir (9, 11). FKÜ’li hastalarda yapılan çalışmalarda, linoleik asit alımlarının (enerji yüzdesi) İtalyan hastalarda

% 6.6±1.9, İspanyol hastalarda % 3.9±0.9, İskoç

hastalarda % 2.3±2.4 ve İngiliz hastalarda % 4.3±0.6 olduğu bulunmuştur. Linoleik asit alımı için (enerji yüzdesi) İngiltere (1991) önerileri % 1 ve Avrupa Birliği (1993) önerileri % 2 ’dir (23, 24). Bu çalışmada çocukların linoleik asit alımla- rı (enerji yüzdesi) çalışma öncesi % 3.9±1.36 ve çalışma süresince % 5.3±1.60 olarak bulunmuş­ tur. Veriler diğer ülkelerdeki FKÜ’li çocukların linoleik asit alım larına benzer, ancak önerilen değerlere göre yüksektir. FKÜ’li çocukların lino­ leik asit alımlarının önerilene göre yüksek olma­ sı, bu çocukların bitkisel sıvı yağ (mısırözü, ayçi­ çeği yağı) tüketimlerinin yüksek olmasından kay­ naklanmaktadır.

Çocuklarda a-linolenik asit (C18:3, n-3) gerek­ sinmesini tanımlayan çalışma bulunmamaktadır. Bazı araştırıcılar a-linolenik asit gereksinm esi­ nin, bebeklerin beyin gelişiminin sağlanması için % 0.7 (enerji yüzdesi) olması gerektiğini, çocuk­ lar için gereksinmenin ise daha az olabileceğini belirtm işlerdir, a -lin o le n ik asit gereksinm esi İngiltere (1991) önerilerine göre % 0.2 ve Avrupa B irliğ i (1 9 9 3 ) ö n e rile rin e g ö re % 0 .5 ’tir. İta ly a ’da ve İsp an y a’da yapılan çalışm alarda FK Ü ’li hastaların a-lin o len ik asit alım ları ile ilg ili bir veri b u lu n m am ak la b irlik te , İskoç FK Ü ’li hastaların a -lin o le n ik asit alım larının (enerji yüzdesi) % 0.2, İngiliz hastaların ise % 0.4±0.14 olduğu bulunmuştur (23, 24). Bu çalış­ ma süresince FKÜ’li çocukların a-linolenik asit alımlarının % 0.28±0.04 olduğu belirlenmiştir.

1 8 ÖZEL H.G., KÖKSAL G., KOÇUM Y „ C O ŞK U N T., SİVR İ H .S ., E R T Ü R K M .

Bu verilere göre FK Ü ” li çocukların a-linolenik asit m iktarı İngiltere (1991) önerileri (% 0.2) düzeyindedir.

FK Ü ’li veya hiperfenilaninemili çocuklarda hay­ vansal kaynaklı besinlerin tüketim inin sınırlı veya hiç olmaması sonucunda plazma ve eritrosit DHA ve toplam n-3 gnıbu yağ asitleri düzeyleri­ nin sağlıklı çocuklara göre düşük, memban lipid- lerindeki araşidonik asit (AA) düzeyinin ise öncü maddesi linoleik asit alımınm yüksek olmasından dolayı, normal veya yüksek olduğu bildirilmiştir (25). Zincir uzama ve desatürasyon tepkimeleri ile DHA’nın sentezlendiği a-linolenik asit alımı FK Ü ’li çocuklarda yetersizdir. Bu dönüşümün etkin olabilmesi için linoleik asit alim inin da dengeli olm ası gerekm ektedir. Bu dengenin bozulması halinde aynı desatüraz enzimleri lino­ leik asitten AA oluşumu için yanşa girebilmekte­ dir (23). Ayrıca FA ve metabolitlerinin DHA ve AA’in endojen sentezi üzerine baskılayıcı etkileri bulunmaktadır (26).

A gostoni ve ark. (27), y ap tık ları çalışm ad a FKÜ’li hastaların AA alımlarının sağlıklı kişilere göre daha yüksek, plazma DHA düzeylerinin ise sağlıklı kişilere göre daha düşük olduğunu sapta­ mışlardır. Moseley K ve ark (26) plazma ve erit­ rosit DHA ve AA düzeyleri düşük bireylere, DHA desteği yapılmasının gerekliliğini göster­ mişlerdir. Pöge ve ark (28) göre FKÜ’li bireylere AA desteği yapılmasına gerek olmadığı, daha fazla düzeyde AA alınmasının membran fosfoli- pidlerinde AA birikimine ve n-3 grubu uzun zin­ cirli yağ asitlerinin metabolizması üzerine anta- gonistik etkiye neden olabileceğini bulmuşlardır. Van Gool JAWC ve ark (29) FKÜ’li hastaların sağlıklı kişilere göre toplam yağ, a-linolenik asit, uzun zincirli polisakkaritler ve doymuş yağ asit­ leri aliminin daha düşük, linoleik asit alımlarının ise daha yüksek olduğunu, FK Ü ’li bireylerin plazma ve eritrositlerindeki toplam ve uzun zin­ cirli n-6 grubu yağ asitleri düzeyinin yüksek, top­ lam ve uzun zincirli n-3 grubu yağ asitleri düze­ yinin düşük olduğunu saptam ışlardır (30). Bu çalışma süresince FKÜ’li çocukların AA alanla­ rının (enerji yüzdesi) % 0.03±0.01 olduğu bulun­ muştur. Çalışm a öncesinde EPA alımı (enerji y ü z d e si) % 0.08 ± 0 .0 1 ve DHA alım ı %

0.09±0.01 iken, balık yağı desteği y ap ıld ık tan sonra bu oran EPA için % 0.24±0.02’e (p<0.001), DHA için % 0.23±0.02’e (p<0.001) yükselm iştir. Yetişkinler için EPA alim inin (enerji yüzdesi) < % 0.04 ve DHA alim inin (enerji yüzdesi) < % 0.04 olması önerilmektedir (31). a-lin o len ik asit­ ten EPA ve DHA dönüşümü olm akla beraber, bu dönüşüm enzim a k tiv ite sin d e k i y e te rs iz lik le r nedeniyle, ö zellik le ç o c u k la rd a ve y a ş lıla rd a yeterli olmamakta ve bu nedenden dolayı da gün­ lük diyette mutlaka 500-900 m g/gün düzeyinde EPA+DHA bulunması gerekm ektedir (7). Ç alış­ ma öncesi d iy e tle E P A + D H A alım ı ö n e rile n düzeyin altında (361.4± 28.6 m g/gün) iken, bu oran b alık y ağ ı d e s te ğ i ile ö n e r ile n d ü z e y e (833.9±35.2 m g/gün) y ü k se lm iştir (p < 0 .0 0 1 ). Ayrıca n-6 grubu yağ asitlerinin n-3 grubu yağ asitlerine olan oranı önem taşımaktadır. İlk insan­ ların beslenmelerinde n-6/n-3 oranının 1/1 oldu­ ğu düşünülürken, günümüzde linoleik asit açısın­ dan zengin bitkisel y ağ ların alım ın d ak i artışa bağlı olarak bu oran 10/1’e kad ar çık m ak tad ır (30). Bu çalışmada n-6/n-3 oranı çalışm a öncesi 4.9±0.92 iken, çalışma sonrası bu oran balık yağı kullanım ı ile 5 .4 ± 1 .6 6 o la ra k h e s a p la n m ış tır (p>0.05). Balık yağı desteği ile n-6/n-3 oranının normal düzeyde olması sağlanmıştır.

Diyetle yağ alımı düşük olan F K Ü ’li hastalarda boy uzam asında azalm a oldu ğ u b ild irilm iştir. FK Ü ’lilerin FA’den kısıtlı, iyi d ü zen len m iş bir diyet tedavisi ile vücut ağırlığı, boy uzunluğu ve baş çevresinin y aşıtların a v ey a d iy e t te d a v isi almayan FK Ü ’li hastalara benzer olm akta veya geri kalabilm ektedir (8). Bu çalışm ada FK Ü li çocuklara diyete ek olarak balık yağı verilm esi ile çalışma sonrasında ölçülen ağırlık (22.7±3.6 kg), boy uzunluğu (117.9±7.4 cm) ve BKI değer­ leri (16.3±1.5 kg/m 2), çalışm a ö n cesi ö lçü len değerlere göre (sırasıyla 21.4±3.3 kg, (115.3±7.1 cm ve 16.1±1.5 kg/m2) istatistiksel olarak önem li derecede fazla bulunm uştur (ağırlık ve boy için p<0.001, BKI için p<0.01). Ç ocukların büyüm e gelişme süreci içerisinde oldukları d ü şü n ü ld ü ­ ğünde, bu artışın balık yağı uygulam asına bağlı olup olmadığı kesin değildir. A ncak b alık yağı uygulaması ile kronik malnütrisyonun göstergesi olan yaşa göre boy u zu n lu k ları 5. p e rs e n tilin altında olanların oranı çalışm a ön cesi % 41.7

Fcnilkctonürili Hastalarda O m cga-3 Y ağ Asitlerinin Antropometrik Ölçümler, Kan Lipid Profili vc Bilişsel Gelişim Üzerindeki Etkileri

19

iken (erkeklerde % 53.8, kızlarda % 27.3), çalış­ ma so nrası bu oran % 2 9 .2 ’ye (erkeklerde % 38.5, kızlarda % 18.2) düşmüştür. Bu değerlen­ dirme de balık yağı desteği ile normal boy uzun­ luğuna sahip çocukların oranının arttığını göster­ mektedir. Ancak çalışmanın kontrol grubu alına­ rak veya plasebo kontrollü olarak yapılması balık yağı desteğinin antropom etrik ölçümler üzerine olan etkisini daha doğru bir şekilde gösterecektir. F K Ü ’li hastaların protein ve yağ alımlarının az, karbonhidrat alım larının ise fazla olduğu, buna bağlı olarak birçok çalışmada FK Ü ’li hastaların plazm a total, HDL ve VLDL kolesterol düzeyle­ rinin düşük, TG düzeylerinin ise yüksek olduğu bulunm uştur (32, 33). Bu çalışm ada da benzer sonuçlara ulaşılmış, F K Ü ’li çocuklardan çalışma öncesinde alm an besin tüketim kayıtlarına göre günlük protein ve yağ alımlarının düşük, karbon­ hidrat alımlarının ise yüksek olduğu, karbonhid­ rat alım larının yüksek olm asına bağlı olarak ta çalışm a öncesi alınan kan örneklerinde ölçülen TG düzeylerinin 4 hastada 200 mg/dL'nin üzerin­ de olduğu saptanmıştır. Çocukların çalışma son­ ra s ın d a ö lç ü le n to ta l k o le ste ro l (1 2 1 .7 ± 2 3 .8 m g/dL), LDL kolesterol (60.6±20.2 mg/dL) ve TG değerleri (91.9±39.6 mg/dL), çalışma öncesi ö lç ü len d e ğ e rle re göre (sıra sıy la 128.5±26.3 m g/dL, 68.9±22.1 mg/dL ve 98.0±45.9 mg/dL) daha düşük, HDL kolesterol değerleri (45.3±8.1 m g /d L ) ise ç a lışm a öncesi ölçü len d eğerlere (40.3±9.8 mg/dL) göre daha yüksek bulunmuştur (total kolesterol, LDL kolesterol için p<0.001, HDL kolesterol için p<0.01 ve TG için p<0.05). Her ne kadar diyetle toplam ve doymuş yağ tüke­ tim i sınırlı olan F K Ü ’li hastalar koroner kalp hastalıkları açısından risk altında olm asalar da, ç a lışm a so n rası to tal, LDL k o le stero l ve TG düzeylerindeki azalma ve HDL kolesterol düze­ yindeki artmanın olumlu bir sonuç olduğu düşü­ nülmektedir.

Okul öncesi ve okul döneminde tedaviye erken başlanm ası ve diyet tedavisine sıkı bir şekilde u y u lm ası n o rm al IQ g elişim i için önem lidir. Erken tedavi edilen ve FA düzeyi 400 jımol/L (6.67 mg/dL) altındaki hastaların yaklaşık olarak normal IQ skorlarına sahip olduğu bildirilmiştir (34). Zeka bölümü puanlarında çocukluk yılların­

da yaşa bağlı olarak oldukça büyük değişiklikler gözlenebilir (13, 14). Bu çalışmada ilk ve son test uygulanan çocukların sözel puanlarında 10­

15 puanlık (genel bilgi, yargılam a, aritm etik, benzerlik, sözcük dağarcığı puanları) bir artış olduğu görülmüş (p>0.05), performans testinden (resim tamamlama, resim düzenleme, küplerle desen, parça birleştirme, şifre) alman puanlardaki artışlar istatistiksel açıdan önemli bulunmamıştır (p>0.05). Sadece toplam WISC-R puanları ara­ sın d a k i a rtış is ta tis tik s e l o la ra k ö n e m lid ir (p<0.05). Test alma tutumları, güdülenme eksik­ liği, küçük bir rahatsızlık ya da test uygulayan kişinin tepkileri test puanlan üzerinde belirleyici olabilmektedir. Bu araştırmada test uygulanacak çocukların test odasına alınmadan önce uzun bir süre beklem eleri, teste karşı m otivasyonlarını veya performanslarını etkilemiş olabilir. Ayrıca bu çalışm ada 6 ay boyunca balık yağı desteği verilmesinden sonra çocukların % 37.5 inin okul başarısında, % 70.8’inin sözcük hâzinesinde, % 29.1’inin hatırlamasında, % 37.5’unun tekrarda, % 20.9’un tanımada ve % 12.5’inin ise anlamala­ rında artış olduğu bulunmuştur. Özellikle çocuk­ ların % 50’sinin daha rahat iletişim kurduğu ve daha güvenli davrandıkları saptanmıştır.

SONUÇ VE ÖNERİLER

FK Ü ’li çocukların diyetlerine ek olarak verilen EPA ve DHA’nın antropom etrik ölçümler, kan lipid profili ve bilişsel değişiklikler üzerine etki­ sini değerlendirmek amacıyla yapılan bu araştır­ m anın so n u çların a göre h ay v an sal k ay n ak lı besinlerin sınırlı olduğu veya hiç olmadığı, ağır­ lıklı olarak sebze ve m eyvelerin k u llan ıld ığ ı FKÜ’li bireylerin diyetlerinde, uzun zincirli doy­ m am ış yağ asitleri alim in in y etersiz olduğu, FKÜ’lilerde bu yağ asitlerinin dışarıdan ek ola­ rak verilm esinin antropom etrik ölçüm ler, kan lipidleri, öğrenme güçlükleri ve davranış bozuk­ luklarının düzelm esine katkıda bulunabileceği söylenebilir. Ancak F K Ü ’li çocuklarda bu yağ asitleri alim inin antropom etrik ölçüm ler, kan lipidleri ve yağ asitleri, sözel ve perform ans puanları ile görm e işlevleri üzerine etkilerini daha iyi belirleyebilmek için kontrol gruplu, pla­ sebo destekli çalışm aların yapılm asına ve kişi sayısının arttırılmasına gerek vardır.

20 ÖZEL H.G., KOKSAL G., KOÇUM Y ., C O ŞK U N T., SİVRİ H .S., ER T Ü R K M.

KAYNAKLAR

1. Koksal G, Gökmen H. Protein metabolizması hastalık- 20.

1 arı. Çocuk H astalıklarında B eslen m e T ed avisi,

Hatipoğlu Yayınevi, Ankara, 2000: 365.

2. Charles RS, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia. In: 21.

Scriver CR, Beaudet AL, Siy WS, Vale D (eds). The Metabolic and Moleculer Bases o f Inherited Disease.

McGaw-Hill Inc, New York, 2001: 1667. 22.

3. Özalp İ. Yenidoğanda fenilketonüri ve hiperfenilalani-

nemilerin taranması. Katkı Pediatri 2000; 21(2): 175 - 184.

4. Neyzi O, Ertuğrul T. Pediatri 1, Nobel Tıp Kitabevi, 23.

Ankara, 2002.

5. Tokatlı A. Metabolik hastalıklarda beslenme. Katkı

Pediatri, 1996; 17(2): 24.

6. Przyrembel H. Nutrition, physical growth and bone

density in treated PKU. Eur J Pediatr 2000; 159 (Suppl): 129-135.

7. Besler HT, Coşkun T. Uzıın zincirli yağ asitlerinin 25.

kimysal özellikleri ve sağlıkla olan etkileşimi. Katkı Pediatri Dergisi 2006; 28 (1): 5-20.

8. Juan P, Virginia A. Impaired arachidonic and docasa-

hecsaenoik acid synthesis by phenylalanine metaboli- tes as etological factors in the neuropathology o f PKU. Moleculer Genetics and Metabolism 2001; 72: 185­ 198.

9. Moseley K. Fatty acids status of metabolic patients: To

supplem ent or not to supplem ent ? PKU N ew s Children’s Hospital. 2004; 16(1): 3-4.

10. Vlaardingerbroek H, Homstra G, Koning TJ, Smeitink JAM, Bakker HD, Klerk HBC, Rubio-Gozalbo ME. Essential PUFAs in plasma and erythrocytes o f child- ren with inborn errors o f amino acid metabolism. M olecular G enetics and M etabolism 2006; 88:

159-165.

11. Agostoni C. Plasma long—chain polyunsaturated fatty acids and neurodevelopment through the first 12 months o f life in phenylketonuria. Developmental Medicine Child Neurology 2003; 45: 257-261.

12. Robert O. Comments on diet and compliance in phen­ ylketonuria. Eur J Pediatr 2000; 159: 142-144. 13. Gander M, Gardiner H. Çocuk ve Ergen Gelişimi.

İmge Kitabevi, Ankara, 1998.

14. Santrack WJ. Intelligence. Life-Span Development, Brown-Benchmark Publishers. USA. 1997: 300. 15. Pekcan G. Malnütrisyon: Hastaların antropometrik

yönden değerlendirilmesi ve izlenmesi, Başoğlu S, Karaağaoğlu N, Erbaş N, Ünlü A. (eds), Enteral Parenteral Beslenme, Türkiye Diyetisyenler Derneği Yayını: 8, Çağın Basın, Ankara, 1995: 17.

16. Bebis (Beslenme Bilgi Sistemi, Nutrition Data Base Software İstanbul, 2004. Data base: The German Food Code and Nutrient Data Base (BLS II.3, 1999) with addtitions from USDA-sr and other sources.

17. SPSS for Windows, Release 11,5 September 2002. 18. D ietary R eferen ce. A p p lica tio n s in D ietary

Assessment, National Academy Press, Washington D.C. 2001.

19. Acosta P, Yanicelli S. Intake and blood levels o f fatty acids in treated patients with PKU. Journal o f

Pediatrics Gastroenterology and Nutrition. 2001; 33: 253- 259.

Gopper SS, Gopper DM. Plasma amino acids response to ingestion o f L-amino acids and w hole protein. J Pediatric Gast Nutr 1993; 16: 143-150.

Acosta PB. The Ross M etabolic Formula System Nutrition Support Protocols. Columbus, Ohio, Ross Laboratories, 1997: 1.

Bross R, Ball RO, Clarke JTR, Pencharz PB. Tyrosine requirements in children with classical PKU determi- ned by indicator amino acid oxidation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 278: E195-E201.

Rose HJ, White F, MacDonald A et al. Fat intakes o f children with PKU on low phenylalanine diets. J Hum Nutr Diet 2005; 18: 395-400.

Acosta PB, Yannicelli S, Singh R, Eisas LJI, Kennedy, MJ, Bemstein L, Rohr F, Trahms C, Koch R, Breck J. Intake and blood levels o f fatty acids in treated pati­ ents with phenylketonuria. JPGN 2001; 33: 253-259. Agostoni C, Scaglioni S, Bonvissuto M, B nızzese MG, Giovannini M, Riva E. Biochemical effects o f supple- m ented L C P U F A s in h y p e r p h e n y la la n in e m ia . Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 2001; 64 (2): 111-115.

26. Moseley K, Koch R, Moser AB. Lipid status and long- chain PUFA concentrations in adults and adolescents with phenylketonuria on phenylalanine-restricted diet. J Inherit Metab Dis 2002; 25: 56-64.

27. A goston i C, M arangoni F, R iva E, G ia v o n n i M. Plasma arachidonic acid and serum thrombaxane B2 concentrations in phenylketonuric children negatively correlate with dietary com p lian ce. P rostaglan dins Leukot Essent Fatty Acids 1997; 56 (3): 219-222.

28. Pöge AP, Baumann K, M üller E, L eichsenring M,

Schmidt H, Bremer HJ. Long-chain polyunsaturated fatty acids in plasma and erythrocyte membrane lipids o f children with phenylketonuria after controlled lino- leic acid intake. J Inher Metab Dis 1 9 9 ^ 21: 373-381.

29. Van Gool JAWC, Van Houwelingen AC, Homstra G.

The essential fatty acid status in phenylketonuria pati­ ents under treatm en t. J.N u tr B io c h e m 2 0 0 0 ; 11:543-547.

30. Butriss J. n-3 fatty acids and health. The B ritish Nutrition Foundation Briefıng Paper July. London,

1999. _

31. T ü rk iye’ye Özgü B eslen m e R ehberi, T.C . S a ğ lık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü, H acettep e Ü n iv e r s ite s i B e s le n m e ve D iy e t e t ik Bölümü, Ankara, Şubat 2006: 47.

32. Sanjurjo P, Ruiz J. Inbom errors o f metabolism with a protein-restricted diet: Effect on polyunsaturated fatty acids. J Inher Metab Dis 1997; 20: 783-789.

33. M aseley K, Koch R. Lipid status and lo n g -c h a in PUFA concentrations in adult and ad olescen t with PKU on phenylalanine-restricted diet. J Inherit Metab Dis 1998; 21: 373-381.

34. Burgard P. Development o f intelligence in early trea­ ted phenylketonuria. Eur J Pediatr 2000; 159 (Suppl 2): 74-79.