Aral›k 2000’de yeni s›n›f topikal immuno-modulatörler (T‹M) atopik dermatit tedavisi için FDA taraf›ndan onaylanm›fllard›r. Bu makrolaktam immunomodulatörlerin siklos-porine benzer selektif antilenfositik aktivi-teleri vard›r. Bu ilaçlar Takrolimus pomad ve Pimekrolimus kremdir. Atopik dermatit tedavisi için formüle edilmifl olmalar›na ra¤men klinik kullan›mlar› geniflletilmifltir Bu T‹M’ler ne deri atrofisine, ne de siste-mik toksisiteye yol açar. Avantajlar›, yüz ve intertrijinöz alanlar gibi hassas bölgelerde, çocuklarda ve yafll›larda kullan›lmalar›d›r. ‹nflamatuvar deri reaksiyonlar›n› inhibe ederken topikal steroidlere göre çok daha az yan etkileri vard›r1,2.
Antiinflamatuvar aktiviteleri ve immunomo-dulatörler özellikleri yüksek, sistemik im-munsüpresif potansiyelleri ise düflüktür. T hücre aktivasyonunu bloke ederek etkirler. Siklosporin analo¤u olan takrolimus ve pi-mekrolimus, sitokin transkripsiyonunu, anti-jen prezentasyonunu ve lenfosit sitoplaz-mas›nda immunofilin proteinlerini ba¤laya-rak lenfosit fonksiyonunu bloke eder ve kal-sinörin fosfataz aktivitesini durdurur. Anti-inflamatuvar aktivitede önemli rolü olan mast hücreleri de hedefleridir. Mast hücre-lerinden sitokin sal›n›m› ve transkripsiyonu-nu engellemekle kalmay›p seretonin ve b-heksosaminidaz sal›n›m›n› da inhibe eder-ler1-5.
Topikal takrolimus ve pimekrolimusun kul-lan›ld›¤› baz› hastal›klar Tablo I’de gösteril-mifltir1
.
Takrolimusun %0,03 (2-15 yafl aras›) ve %0,1 (eriflkin) formlar› vard›r. 2 yafl alt›nda endikasyonu yoktur.
Pimekrolimusun %1 kremi vard›r, yafl gru-bu takrolimus ile ayn›d›r2.
Yan etki: Topikal kullan›mda sistemik sir-külasyona minimal geçerler, tekrarlanan kullan›mlarda dokulara akümüle olmazlar, sistemik yan etkileri minimaldir, kan seviye-leri pek çok hastada 0,5ng/ml’nin alt›nda-d›r, ölçülemez. Böylece sistemik kullan›m-da görülen nefrotoksisite, hipertansiyon, nörotoksisite gibi yan etkileri görülmez1.
Topikal flikayetler yanma hissi ve kafl›nt› ile s›n›rl›d›r, tedaviden k›sa bir süre sonra aza-l›r. Özellikle atopik dermatitlilerin ald›klar› tedavi ne olursa olsun, bakteriyel ve viral enfeksiyon riskleri artm›flt›r. Akne, follikülit, bafl a¤r›s›, nezle benzeri yan etkiler görüle-bilir1,2,6.
Topikal steroidlerin aksine takrolimus ve pimekrolimus deri atrofisine sebep olmaz, keratinosit proliferasyonu ve dermal kolla-jen sentezini etkilemez7.
Hamileler ve emzirenler kullanmamal›d›r. Atopik dermatit d›fl›nda yap›lan çal›flmalar genellikle olgu sunumlar› fleklindedir. ∑Kutane Lupus Eritematozus: (LE), çe-flitli organ sistemlerinde bulgu veren bir otoimmun hastal›kt›r. Antimalaryal ilaçlar
Topikal Immunomodulatörlerin
Yeni Endikasyonlar›
‹nci Mevlito¤lu
Selçuk Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›
Baflyaz›
Editorial
T Ü R K D E R M
sistemik tedavide ilk seçenek olarak düflünülmekte-dir. Topikal tedavide kullan›lan potent glukokorti-kosteroidler uzun sürede kollajen sentezini etkileye-rek atrofi ve telenjiektaziye neden olabilirler. Yap›-lan çal›flmalarda günde 2 kere T‹M uyguYap›-lanmas› ile hastalarda belirgin iyileflme görülmüfl, özellikle su-bakut kutane LE ve LE tumidus’un DLE’ye göre da-ha iyi cevap verdi¤ini bildirmifllerdir. Ancak rando-mize plasebo kontrollu çal›flmalara gereksinim ol-du¤u belirtilmifltir8,9.
∑Vulvar Liken sklerozus: Etyolojisi bilinmeyen, özellikle vulvay› tutan kronik, kutane hastal›kt›r.T-len-fosit iliflkili bir hastal›k oldu¤undan topikal makrolid immunomodülatörlerin güvenilir ve etkili bir alternatif tedavi olabilece¤i düflünülmüfltür. Yap›lan çal›flma-larda likenifikasyonun iyileflti¤i, baz› olguçal›flma-larda ülse-rasyon ve eritemin devam etti¤i gözlenmifltir10,11.
Anogenital liken sklerozda da atrofi yapmamas›n›n avantaj oldu¤u, bu bulgular›n baflka klinik çal›flma-larla desteklenmesi gerekti¤i bildirilmifltir12,13
.
∑Rozase: Rozasenin patofizyolojisinde vasküler sistemi ve immunolojik kaynakl› inflamasyonu içer-di¤i düflünülmektedir. Bir çok inflamatuvar deri has-tal›¤›nda topikal immunsupresiflerin yararl› etkilerin-den dolay› rozase tedavisinde de TIM kullanm›fllar-d›r. Eritemde düzelme görülürken papülopüstüler lezyonlarda de¤ifliklik olmam›flt›r. Yan etkilerinin fazlal›¤› rozasede artm›fl fasiyel hassasiyetle aç›k-lanm›flt›r5.
∑Sikatrisyel pemfigoid: Sikatrisyel pemfigoid oto-immun, büllöz bir hastal›kt›r. Tedavi, konjonktival skarlaflmaya efllik eden görme kayb›na veya vajinal skarlaflmada oluflan lümen obliterasyonuna göre dü-zenlenir. Topikal tedavi için yeni ve etkili ilaçlar bü-yük önem tafl›maktad›r. Yap›lan çal›flmada sistemik 40mg/gün prednizolon ile kombine tedavi uygulan-m›fl, sistemik tedavi kademeli kesilmifl ve lokal teda-vi ile tek bafl›na devam edilmifl, yan etki gözlenme-mifltir14
.
∑Kronik aktinik dermatit: UV ve görünür ›fl›¤a kar-fl› geliflen nadir görülen bir reaksiyondur, tedavisi zordur. T‹M, güneflten koruyucu ile birlikte kullan›l-m›fl, k›sa ve lokalize irritasyondan baflka yan etki gö-rülmemifltir15,16.
∑Sirsine eroziv balanit: Reiter’s sendromunun kla-sik bulgusudur. Lokal steroidlerin uzun süre kullan›m› ve yan etkilerinden korunmak için topikal immunomo-dülatörlerin bir seçenek olabilece¤i düflünülmüfltür17.
∑Liken aureus: Pigmente purpurik dermatozlar grubunda nadir ve kronik bir hastal›kt›r, kabul edil-mifl bir tedavisi yoktur. Yap›lan bir çal›flmada 3 haf-tada belirgin gerileme bildirilmifltir18.
∑Hemodializ nedenli pruritus: Hemodiyaliz hasta-lar›nda pruritus, s›k görülen ve çok rahats›z eden bir bulgudur. Yap›lan çal›flmalarda farkl› sonuçlar bildi-rilmifltir19.
T Ü R K D E R M
2005; 39: (3) 167 T Taabblloo 11:: TTOOPP‹‹KKAALL TTAAKKRROOLL‹‹MMUUSS VVEEYYAA PP‹‹MMEEKKRROOLL‹‹MMUUSSUUNN KKUULLLLAANNIILLDDII⁄⁄II HHAASSTTAALLIIKKLLAARR 1
1)) ‹‹yyii cceevvaapp vveerreenn hhaassttaall››kkllaarr 2)) Ü2 Ümmiitt vvaaaatt eeddeenn hhaassttaall››kkllaarr Atopik dermatit Kutane lupus eritematozus Alerjik kontakt dermatit Di¤er inflamatuvar hastal›klar
‹ktiyozis linearis sirkumfleksa Ürtiker ve di¤er mast hücre ba¤lant›l› hastal›klar Kronik kutanöz GVHD
Pyoderma gangrenozum Romatoid artritte bacak ülseri
Kronik el dermatiti 33)) ÜÜmmiitt vvaaaatt eeddeenn,, aannccaakk kklliinniikk kkaann››tt›› oollmmaayyaann hhaassttaall››kkllaarr Oral ve perineal Crohn hastal›¤› Alopesi areata
Liken planus Psoriasis Deri grefti Steroid rozasesi
∑Alopesi areata: ‹ki hayvan modelinde yap›lan çal›fl-malarda (alopesik rat ve C3H/HeY fare), topikal takro-limusun otoimmun hastal›klar›n tedavisinde faydal› ola-bilece¤i görülmüfltür. Ancak sonuçlar baflar›l› bulun-mam›flt›r. Bu baflar›s›zl›k hasta seçimine, ilac›n penet-rasyonunun azl›¤›na ba¤lanm›flt›r. Peribulbar T-hücre infiltrat› yo¤un olan aktif, progressif alopesi areata ol-gular›nda cevab›n daha iyi olabilece¤i bildirilmifltir20,21
.
∑Seboreik dermatit: Kronik, rekürren bir hastal›k olan seboreik dermatit tedavisinde non-steroid topi-kal ilaçlar›n alternatif oldu¤u görüflüne var›lm›flt›r. Kortikosteroide göre etkisinin geç bafllad›¤› ancak daha emin bir tedavi oldu¤u ,nükslerin steroide göre daha geç oldu¤u bildirilmifltir22-24)
∑Akrodermatitis kontinua suppurativa: Tedavisi zor ve hayal k›r›kl›¤› yaratan bir hastal›kt›r. Kullan›lan ilaçlar›n hiçbiri uzun dönem remisyon sa¤lamam›flt›r. Deri lezyonunda T-lenfosit ve nötrofilik granülosit in-filtrasyonunun major patofizyolojik rol oynad›¤› bir hastal›k olmas›ndan dolay› tedavide T‹M kullan›lm›fl ve iyi sonuçlar bildirilmifl ,idame tedavi önerilmifltir25.
∑Liken planus: Etyolojisi bilinmeyen, mukozay› da tutabilen bir hastal›kt›r. ‹mmunolojik patogenezi kar›-fl›kt›r. T-lenfositler, mast hücreleri, ICAM-1 ve MHC klas II antijenleri rol oynamaktad›r. T‹M’in, uzun süreli kullan›mda bile atrofi yapmad›¤›, yüksek oranda deri-ye selektif antiinflamatuvar etkideri-ye sahip oldu¤u, sis-temik immun yan›ta düflük oranda etkili oldu¤u bildi-rilmifltir4,26-28
. T‹M tedavisi esnas›nda mukozada pig-mentasyon bildirilen bir çal›flma vard›r29.
∑Vitiligo: Patogenezinde lokal sitokin sal›n›m›ndaki dengesizli¤in rol oynayabilece¤i öne sürülmüfl ve te-davide T‹M kullan›lm›flt›r. T‹M uygulamas›ndan son-raki repigmentasyon TNF-µ supresyonuna ba¤lan-m›flt›r3,30. Yüz , boyun ve gövde lezyonlar›nda
ceva-b›n daha iyi oldu¤u, daha fazla say›da çal›flmaya ge-reksinim oldu¤u bildirilmifltir31.32,33
.
∑Kronik kutanöz GVHD: Yayg›n GVHD’l› bir olgu-da, sistemik immunsupresyona yol açmad›¤› için T‹M’ler tercih edilmifl, 2 hafta sonra belirgin iyileflme ve ilaç kesilince nüks görülmüfltür34.
∑Eozinofilik püstüler follikülit: Topikal immuno-modülatörlerin,T-helper tip I(Th 1) ve tip II (Th2)
ara-s›ndaki dengesizli¤i normale döndürdü¤ü düflünül-mektedir. Oral indometazin ile tedavi esnas›nda nüks eden bir olguda T‹M eklenmifl, 1 haftada iyilefl-me görülüp lokal tedavi sonland›r›ld›ktan 1 ay sonra hastal›k tekrarlay›nca T‹M tedavisine bafllanarak 5 günde cevap al›nm›flt›r. ‹ndometazin tedavisi sonlan-d›r›ld›ktan sonra 6 ayl›k takipte 2 nüks görülmüfltür. Sistemik indometazin+ T‹M’in etkili bir kombinasyon oldu¤u ve erken lezyonlarda topikal immunomodüla-törlerin tek bafl›na etkili olabilece¤i bildirilmifltir35.
∑Iktiyozis linearis sirkumfleksa: Topikal immuno-modulatörlerle iyi sonuçlar bildirilmifltir36.
∑Staz dermatiti: Tedavisinde yüksek potent korti-kosteroidler kullan›lmaktad›r. T‹M tedavisi ile iyi so-nuçlar bildirilmifltir37.
∑Pyoderma Gangrenozum: Non-enfeksiyöz,reaktif ve nötrofilik bir dermatozdur. Tedavisi fliddetine, yayg›nl›¤›na,kronikli¤ine ve önce uygulanan tedavile-rine göre düzenlenir. Kortikosteroidler,siklosporin, takrolimus, metotreksat kullan›l›r. Bir çal›flmada sis-temik ve topikal takrolimus ile güzel sonuç bildiril-mifltir. Baz› çal›flmalarda T‹M’ler tek bafllar›na bafla-r›l› bulunmufllard›r.
Topikal immunomodulatörlerin kullan›m›nda belirgin yan etki görülmedi¤i, iyi tolere edildi¤i, daha genifl, kontrollü, çift kör çal›flmalara gereksinim oldu¤u so-nucuna var›lm›flt›r38,39.
Kaynaklar
1. Burkhart CN, Gottwald L, Nelson L: Tacrolimus and Pi-mecrolimus : Revolutionary New Topical Immunomodula-tors for Skin Disorders. International Pediatrics, 2004; 19(1),7-11.
2. Grupta AK, Chov M: Pimecrolimus: A Review JEADV 2003;17,493-503.
3. Mayoral FA, Gonzalez C, Shah NS : Repigmentation of vitiligo with pimecrolimus cream: A case report Derma-tology 2003;207:322-323.
4. Esquivel-Pedraza L, Fernandez- Cuevas L, Pedroza G et all: Treatment of oral lichen planus with topical pimecro-limus 1% cream.Br J Dermatol 2004;150,771.
5. Bamford JTM,Elliott BA, Haller IV: Tacrolimus effect on rosacea. J Am Acad Dermatol,2004;50(1),107. 6. Papp KA, W erfel T, Fölster-Holst R et all: Long-term
control of atopic dermatitis with pimecrolimus cream 1% in infants and young children: A two-year study. J Am Acad Dermatol,2005 ; 52(2),240-246.
T Ü R K D E R M
2005; 39: (3)
7. Kyllönen H, Rem,tz A, Mandelin JM: Effects of 1 year in-termittent treatment with atopic dermatitis.Br J Dermatol 2004;150,1174-1181.
8. Kreuter A, Gambichler T, Breucklmann F et all: Pimecro-limus 1% cream for cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol,2004; 51(3),407-410.
9. Druke A, Gambichler T, Altyemer P et all:0,1 % Tacroli-mus ointment in a patient with subacute cutaneous lu-pus erythematosus. J Dermatol Treat,2004; 15,63-64. 10. Goldstein AT, Marinoff SC, Christopher K:
Pimecroli-mus for the teratment of vulvar lichen sclerosus. J Rep-roductive Medicine, 2004; 49(10): 778-780.
11. Assmann T, Becker- Wegerich P, Grewe M et all: Tac-rolimus ointment for the treatment of vulvar lichen scle-rosis. J Am Acad Dermatol, 2003;48(6); 935-937. 12. Böhm M, Frieling U, Luger TA et all: Succesfull
treat-ment of anogenital lichen sclerosus with topical tacroli-mus. Arch Dermatol 2003; 139(7): 922-24.
13. Kunsfeld R, Kirnbauer R, Stingl G, et all. Successful te-ratment of vulvar lichen sclerosus with topical tacroli-mus. Arch Dermatol 2003;139:850-852.
14. Shen JT, Pedvis-Leftick A: Topical Tacrolimus treatment for cicatricial pemfigoid. J Am Acad Dermatol 2004;50(2):325.
15. Almedia HL : Successful treatment of chronic actinic dermatitis with topical pimecrolimus (correspondence). Int J Dermatol,2005.
16. Uetsu N, Okamoto H, Fujii K et all: Treatment of chronic actinic dermatitis with tacrolimus ointment J Am Acad Dermatol 2003;49(4):775.
17. Almeida HL; Topical pimecrolimus is an effective treat-ment for balanitis circinata erosiva (correspondence) Int J dermatol,2004.
18. Bohm M, Bonsmann G , Luger TA: Resolution of lichen aureus in a 10 year-old child after topical pimecrolimus Br J Dermatol 2004; 150,519-20.
19. Duque MT, Yosipovitch G, Fleischer AB et all: Lack of efficacy of tacrolimus ointment 0,1 % for teratment of hemodialysis-related pruritus: a randomized, double-blind, vehicle-controlled study. J Am Acad Dermatol 2005;52(3 Pt 1): 519-52.
20. Price VH, Willey A, Chen BK: Topical tacrolimus in alo-pecia areata. J Am Acad Dermatol, 2005;52(1): 138-139.
21. Thiers BH, Topical tacrolimus:Treatment failure in a pati-ent with alopecia areata. Arch Dermatol 2000;136(1): 124.
22. Crutchfield CE: Pimecrolimus: A new treatment for se-borrheic dermatitis. Cutis 2002; vol 70,207.
23. Rigopoulus D, Ionnides D: Pimecrolimus cream 1% vs. betamethasone 17-valerate0,1%cream in the treatment of seborrheic dermatitis. A randomized open-label clini-cal trial.Br Dermatol 2004;151:1071-1075.
24. Braza TJ, Di Carlo JB, Soon SL: Tacrolimus 0,1%
oint-ment for seborrheicdermatitis: an open label pilot study.Br J Dermatol 2003;148: 1242-44.
25. Willsman-Theis D, Hagemann T, Dederer H : Success-ful treatment of acrodermatitis continua suppurativa with topical tacrolimus 0,1 % ointment. Br J Derm 2004; 150:1194-1197.
26. Byrd JA, Davis MD, Bruce AJ: Response of oral lichen planus to topical tacrolimus in 37 patients. Arch Derma-tol: 140(12): 1508-12.
27. Dissemond J, Schröter S, Franckson T: Pimecrolimus in an adhesive ointment as a new treatment option for oral lichen planus. Br J Dermatol 2004;150:782.
28- Meyer S , Burgdorff T, Szeimies R et all: Management of erosive lichen planus with topical tacrolimus recurrence secondary to metoprolol. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2005; 19(2): 236-239.
29. Fricain JC , Sibaud V, Campana F: Mucosal pigmentati-on after oral lichen planus treatment with topical tacroli-mus . Dermatology, 2005;210-3.
30. Grimes PE, Morris R , Avaniss –Aghajani E et all: Topi-cal tacrolimus therapy for vitiligo: therapeutic responses skin messenger RNA expression of proinflammatory cytokine. J Am Acad Dermatol 2004; 51(1):52-61. 31. Coflkun B, Saral Y, Turgut D: Topical 0,05% clobetasol
propionate versus 1% pimecrolimus ointment in vitiligo. Eur J Dermatol 2005;15(2): 88-91.
32. Kostavic K, Pasic A : New Treatment modalities for vitili-go: focus on topical immunomodulators: Drugs 2005;65(4);447-59.
33. Silverberg NB, Lin P, Travis L et al: Tacrolimus ointment promotes repigmentation of vitiligo in children: A review of 57 cases. J Am Acad Dermatol online 2004;part 1, vol51,number5.
34. Ziemer M, Gruhn B, Thiele JJ, et all.Treatment of extensi-ve chronic cutaneous graft-extensi-versus-host disease in an in-fant with topical pimecrolimus. J Am Acad Dermatol 2004 50(6):946.
35. Hara D , Kuroda K, Mieno H et all: Treatment of eosi-nophilic pustuler folliculitis with tacrolimus ointment. J Am Acad Dermatol online 2004,part2,vol 51,number 5. 36. Suga Y, Tsuboi R , Hashimoto Y: A case of ichthyosis
li-nearis circumflexa successfully treated with topical tac-rolimus. J Am Acad Dermatol.2000; 42(3):520-2. 37. Dissemond J, Knab J, Lehnen M et al: Successfull
treat-ment of statis dermatitis with topical tacrolimus. Va-sa.2004; 33(4): 260-2.
38. Baig MK, Marquez H, Nogueras JJ: Topical tacrolimus (FK 506) in the treatment of recalcitrant parastomal pyo-derma gangrenosum associated with Crohn’s disease; report of two cases. Colorectal Disease 2004; 6(4): 250-53.
39. Deckers-Kocken JM, Pasmans SGMA: Successful tac-rolimus (FK 506) therapy in a child with pyoderma gang-renosum. Arch Disease in childhood 2005;90:531.
