Toksikol
TOKSİK MADDELER VE oji
CANLILARA ETKİLERİ
BIY435
Temel Yaklaşım
Sigara
• Her bir sigara vücut için zehirli, tahriş edici, kanser yapıcı ya da kanserin ortaya çıkmasını kolaylaştırıcı 4000 ‘den fazla kimyasal madde içerir.
• Bunlardan kanserojen olduğu ispatlanan
maddeler; arsenik, benzen, kadmiyum, hidroj en siyanid, toluen, amonyak ve propilen
glikoldur
Sigarada Bulunan Bazı Zararlı Maddeler
* Polonyum -210 (kanserojen)
* Radon (radyasyon)
* Metanol (füzeyakıt)
* Toluen (tiner)
* Kadmiyum (akü mentali)
* Bütan (tüpgaz)
* DDT (böcek öldürücü)
* Hidrojen siyanür (gaz odaları zehiri)
* Aseton (oje sökücü)
* Naftalin (güve kovucu)
* Arsenik (fare zehiri)
* Amonyak (tuvalet temizleyicisi)
* Dibenzakridin (zehir)
* Nikotin
5
TOKSİSİTE
Kimyasal ya da fiziksel bir etkenin neden
olduğu biyolojik zarar veya bir kimyasal
maddenin zarar verme kapasitesi
TOKSİSİTE TESTLERİ
• Akut Toksisite : Bir veya 24 saat içinde alınan birden fazla dozun oluşturduğu toksisite.
Kronik Toksisite : Akut toksisiteye yol açmayacak düşük dozların uzun süre verilmesi ile oluşan toksisite.
Mutajenik Etki : DNA üzerinde kalıcı değişiklik.
Karsinojenik Etki : Kanser yapıcı etki.
Teratojenik Etki : Sakat yavru doğumlarına yol açan etki.
Transplasental Karsinojenik Etki : Gebenin çocuğunda doğumdan yıllar sonra kanser oluşumu.
Immünotoksik Etki : İmmün sistem üzerine toksik etki.
Üreme Sistemi Üzerine Toksik Etki
Nörotoksik Etki : Sinir sistemi üzerine toksik etki
7
TOKSİK DOZ (TD)
Ölüm meydana getirmeksizin herhangi bir toksik etki oluşturan dozdur.
Başka bir ifade ile istemeyen etkinin
gözlendiği dozdur.
8
LOKAL TOKSİSİTE
Maddenin biyolojik sistemde temas
ettiği yerde meydana gelen toksik etki
SİSTEMİK TOKSİSİTE
Toksik maddenin absorbsiyon ve
dağılımını gerektiren, temas yerinin
uzağında meydana gelen toksik etki
9
• ANİ TOKSİSİTE
Tek bir temastan sonra hızla oluşan toksik etki
• GECİKMİŞ TOKSİSİTE
Temastan bir süre sonra gözlenen
toksik etki
Temel Toksik etki mekanizma
Gerçek dünya
LETAL DOZ (LD)
• Bir defada ölüm meydana getiren
dozdur.
ED50
• Hedeflenen etkinin oluşturan dozun
yüzde 50 sini ifade eder.
14
Canlıya önemli ölçüde zarar verebilecek yada önemli sayıda canlıya zarar
verebilecek bir tehdit veya zarar potansiyelidir.
TEHLİKE (Hazard)
15
RİSK
“ Bir olaydaki istenmeyen sonuçların gerçekleşme olasılığı”
“Bir maddenin belirli koşullarda veya belirli ortamlarda hasar yapma
olasılığı”
16
GÜVENLİK
Bir maddenin belirli koşullarda hasar
yapmama olasılığı
17
RİSK DEĞERLENDİRMESİ
“Mevcut toksisite verilerinden hareketle, bir maddenin öngörülen miktarda ve şekilde kullanımı ile kişilerde, toplumda ve çevrede ortaya çıkabilecek muhtemel
zararlı etkilerinin değerlendirilmesi -
öngörülmesi ”
18
Başka bir deyişle;
Geçmişteki maruziyetlerin analizini yapmak, olumsuz sağlık etkilerinin tipi ve
miktarını tayin etmek ve
sonraki maruziyetlerden ortaya çıkacak sonuçları tahmin etmek işlemi
RİSK DEĞERLENDİRMESİ
19
RİSK DEĞERLENDİRMESİNİN AMAÇLARI
1.
Risk ve yararları dengelemek
2.
Kabul edilebilir risk düzeylerini belirlemek
3.
Yasal kurumlar, üreticiler, çevre ve tüketici organizasyonlarının yapacağı aktiviteler
için önem önceliklerini belirlemek
4.
Rezidüel riskleri belirlemek ve riskleri
azaltmada kullanılan yöntemlerden sonra
riskin ne kadar azaldığını tespit etmek
20
Kabul Edilebilir Risk Düzeyi
• Maddenin kullanımı ile elde edilecek yararın ortaya çıkacak risk ile karşılaştırılmasıdır
• Her madde, her koşul için farklıdır
• Hayati önem taşıyan ilaçlar için yüksek
risk kabul edilir
21
Kabul edilir risk düzeyinin belirlenmesinde;
1. Maddenin kullanımının sağlayacağı yararlar
2. Alternatif maddelerin olup olmaması- özellikleri
3. Toplumda söz konusu maddenin kullanım derecesi
4. Üretim ile ilgili koşullar- ekonomik yönü
5. Çevre kalitesine etkisi
6. Doğa kaynaklarının korunması
gözönünde bulundurulacak
faktörlerdir
22
YARAR/ ZARAR (BENEFIT/ RISK)
• Özellikle ilaçlar için kullanılır
• İlacın kullanımı ile sağlanacak yarar,
toksik etkilerinin meydana getireceği
zarardan fazla ise o ilaç kullanılmalıdır
Örn; Sitotoksik ilaçlar ve kanser tedavisi
23
RİSK DEĞERLENDİRME İŞLEMİ NASIL YAPILIR?
1. Zararlı etkilerin belirlenmesi
2. Doz- cevap ilişkisinin saptanması
3. Maruziyetin belirlenmesi
4. Riskin özelliğinin belirlenmesi
24
Zararlı Etkinin Belirlenmesi
• İncelenen kimyasal bileşik insan ve çevre sağlığında bir hasara neden olur mu?
• Bu sorunun yanıtı
Deney hayvanlarında yapılan toksisite çalışmaları
in vitro çalışmalar
yapı-aktivite çalışmaları
eko sistemdeki toksisite çalışmaları
insanlar üzerindeki etkilere ilişkin çalışmaların sonuçlarından elde edilir
25
Epidemiyolojik çalışmalar;
• Prevalans çalışmaları
(cross- sectional; kesitsel)
• Retrospective çalışmalar (vaka kontrol çalışmaları)
• Prospektif çalışmalar
(kohort ve longitudinal çalışmalar)
26
• İNSİDANS
Spesifik bir zaman periyodu içinde mevcut vaka sayısı
İ= Yeni hastalık vaka sayısı / Gelişen
hastalık yönünden risk altındaki popülasyon
• PREVALANS
Belirli bir anda mevcut vaka sayısının incelenen tüm popülasyona oranı
P= Bir hastalığın mevcut vaka sayısı/
İncelenen tüm popülasyon
27
Doz- Cevap İlişkisinin Belirlenmesi
Verilen ya da alınan kimyasal bileşiğin dozu ile maruz kalan popülasyonda advers sağlık etki
sıklığının gösterilmesi işlemi
28
Maruziyetin Belirlenmesi
• İnsanın çevrede bulunan kimyasal bir bileşiğe maruziyetinin yoğunluğu,
sıklığı ve süresinin ölçülmesi ya da hesaplanılması işlemi veya
• Çevreye yeni bileşiklerin
salıverilmesinden sonra ortaya
çıkabilecek hipotetik maruziyetlerin
hesaplanılması işlemi
29
Riskin Özelliğinin Belirlenmesi
“Riskin karakterizasyonu”
Çeşitli koşullarda insanın maruz kalması halinde ortaya çıkacak advers sağlık etkilerinin görülme
sıklığının hesaplanması işlemi
30
Risk Değerlendirme İşlemindeki Basamaklar
Risk Yönetimi ile İlişkisi ve
31
Risk Değerlendirmesi Risk Yönetimi
Doz-cevap ilişkisinin belirlenmesi
Zararlı etkinin belirlenmesi
Maruziyetin belirlenmesi
Riskin
Özelliğinin belirlenmesi
Yasal
düzenlemeler
Risk dışı analiz Kontrol
seçenekleri Ekonomik
Sosyal Politik
Kanuni ve hukuki görüşler
32
1. GÖZLEMLENEMEZ RİSKLER
2. GÖZLEMLENEBİLİR RİSKLER
3. KONTROL EDİLEMEZ RİSKLER
4. KONTROL EDİLEBİLİR RİSKLER
33
Kimyasal
Riskler Uzayı
GÖZLEMLENEMEZ RİSKLER
Maruz kalanlar biliniyor Gecikmiş (kronik) etki Bilimsel veri yeterli değil
KONTROL EDİLEBİLİR RİSKLER
Dünya ölçeğinde felaket yaratıcı sonuçları yok Kitle ölümlerine neden olmuyor
Kullanımı yasalara uygun Risk azaltılabilir
Gelecek kuşaklara risk taşımıyor
GÖZLEMLENEBİLİR RİSKLER
Maruz kalanlar biliyor Ani (akut) etki
Yeterli bilimsel veri var
KONTROL EDİLEMEZ RİSKLER
Dünya çapında felaket yaratıcı sonuçları var
Kitle ölümlerine neden oluyor Kullanımı yasalara uygun değil
Risk kolayca azaltılamıyor
Gelecek kuşaklar için çok riskli
PAH Pb Dioksin Nitrit
Aflatok- sin
PCB Kimyasal silah kazaları
Aspirin Paraseta mol
34
Güvenlik Aralığı
İnsanların %1’ inde toksik etki yapan dozun, insanların %99’ unda tedavi edici etki oluşturan doza oranı
TD1/ ED99
(Deney hayvanlarındaki incelemelerde LD1/
ED99 oranı saptanabilir)
AZ-Çok Toksik
36
ADI
(Acceptable Daily Intake)
Kabul Edilebilir Günlük Alım Düzeyi
Bir kimyasal maddenin tüm yaşam
süresince görünür bir risk yaratmaksızın
besinler içinde alınabileceği günlük dozu
(mg/kg/gün)
37
NEL (No Effect Level)
NOEL (No Observed Effect Level)
“Deney hayvanlarında zıt bir etki yapmaksızın kullanılabilen
maksimum doz düzeyi”
“Toksik etki oluşturmaksızın alınabilen
en yüksek doz”
NOEL
39
NOEL FAO ve WHO ‘ nun tanımı:
“Bir grup hayvanda test edildiğinde
hiçbir toksik etki göstermeyecek
şekilde diyetine katılabilen düzey”
NOEC/LOEC
En düşük gözlemlenebilir etki düzeyi (LOEL), herhangi bir saptanabilir etkiye neden en küçük dozu içerir;(rtki vardır)
(NOEL), Bir grup hayvanda test edildiğinde hiçbir toksik etki göstermeyecek düzeydeki dozdur.(Etki Yoktur)
41
Güvenlik Faktörü (GF)
•
Türler arası ve tür içi farklılıkları hesaba katmak için kullanılan bir faktördür
• Madde hakkında insana ilişkin kronik maruziyet datası varsa
“GF=10”
olarak alınır. Bu değer bireyler arası değişkenliği yansıtmaktadır.• İnsan datası yok, kronik hayvan datası varsa
“GF=
100”
alınır. (İnsanlar arası duyarlık farkı 10; türler arası duyarlık farkı 10)• İnsan ve hayvan datası yoksa
“GF=1000”
alınmalıdır42
ADI= NEL/ Güvenlik
Faktörü (100)
ADI hesaplanması
44
RfD
Nonkarsinojenik etkiler yani eşik etkili
bileşikler için RfD kullanılır. RfD; ‘toplumdaki en hassas alt popülasyonlar dahil (çocuk, yaşlı gibi..) insanların yaşamları süresince
alındığında herhangi bir toksik etki
göstermeyeceği varsayılan günlük doz’ olarak tarif edilir. EPA, RfD terimini ‘kabul edilebilir’,
‘güvenli’ gibi önyargılı terimlerin kullanımın
önlemek için ortaya koymuştur.
45
% cevap
Doz (mg/kg/gün)
RfD hesaplanırken 2. Basamakta elde edilen NOAEL ve LOAEL gibi kimyasal bileşiğin toksisite verileri kullanılır.
NOAEL (ya da LOAEL) belirsizlik faktörü (UF) ve bazen de
modifiye faktör (MF)’e bölünmek suretiyle Referans doz elde edilir.
NOAEL (veya LOAEL) RfD =
(mg/kg/gün) UFxMF (100x1)
Eşiksiz (karsinojen) Eşik (non-karsinojen)
46
MAC
(Maximum Allowed Concentration)
Maksimum Müsaade Edilir Konsantrasyon
Çevresel veya endüstriyel havada bir kimyasal maddenin bulunmasına izin verilen ve zararlı bir etki meydana
getirmeyen maksimum konsantrasyon
(ppm veya mg/L)
47
BAT
(Biological Tolerance Value for a Working Material)
Bir kimyasal madde, metaboliti ya da herhangi bir türevi için izin verilen
maksimum miktar
48
TLV
(Threshold Limit Value) Eşik Limit Değer
Günde 7-8 saat, haftada 40 saat çalışma saatleri dikkate alınarak hesaplanan, bir kimyasal maddenin havada bulunmasına izin verilen ve zararlı bir etkisi olmayan günlük ortalama konsantrasyon
(ppm, mg/L)
49
TWA (Time Weighted Average) (TLV veya TLV-TWA)
Günde 7-8 saat, haftada 40 saat çalışma saatleri üzerinden
hesaplanan, havada bulunmasına izin verilen, zararlı etkisi olmayan
günlük konsantrasyon
50
STEL (Short term exposure limit) (TLV-STEL)
Kısa bir zaman süresince müsaade edilen düzey
Bu süre genellikle 15 dakika
51
