Toksikol oji

Toksikol

TOKSİK MADDELER VE oji

CANLILARA ETKİLERİ

BIY435

Toksisite

• Toksisite kalıcı veya geçici olabilir.

• Toksisite akut veya kronik olabilir.

• Toksisite ani veya gecikmiş olabilir.

 Günlük yaşantımıza girmiş bir kimyasalın bile uygunsuz, rastgele, amaç dışında, akıldışı ve

tedbirsizce kullanımı veya kaza ile alımı toksisiteye neden olur.

Sofra tuzu: ~300-350 gr/gün = ölüm

Kronik  doz = kronik toksisite

Toksisite oluşumunda;

• Doz

• Temas süresi

• Temas yolu

• Temas sıklığı

son derece önemlidir.

• Zehirin alınan miktarı ve zehirlenme

belirtilerinin ortaya çıkma süresine göre klinik olarak zehirlenmeler,

– Perakut zehirlenme (ilk 2 saate kadar) – Akut zehirlenme (1-14 gün arası)

– Subakut zehirlenme (2-4 hafta)

– Kronik zehirlenme ( ≥ 4 hafta) olarak ifade

edilirler.

Zehirli maddelerin etkileri

1. Yerel ve sistemik etkiler

2. Dönüşümlü ve dönüşümsüz etkiler 3. Hemen ve gecikmiş etkiler

Zehirli maddelerin etkileri 1. Yalın zehirli etkiler

a. Görevsel zehirli etkiler

b. Biyokimyasal zehirli etkiler c. Yapısal zehirli etkiler

d. Özel zehirli etkiler (kanserojen, mutojen ve teratojenik etki)

2. Allerjik tepkimeler

3. İdiyosinkratik tepkimeler

1. Yalın Toksik Etki

• Doza bağımlı veya çok şiddetli olabilir.

• Eğer maruz kalınan madde bir ilaçsa, bu ilacın terapötik etkisine benzer bir şekilde ve bazen aynı mekanizmalarla doğrudan doğruya ortaya çıkan yan etkidir.

 Görevsel zehirli etkiler

 Biyokimyasal zehirli etkiler

 Yapısal zehirli etkiler

 Özel zehirli etkiler diye 4’e ayrılır

Hafif, geri dönüşlü

En ağır ve kalıcı

12/20/2021 7

a.Görevsel Zehirli Etki(ler)

• En sık görülen yalın toksik etkidir.

Diğer yalın toksik etkilerden bağımsız bir şekilde meydana gelirler.

• Fizyolojik fonksiyonun doz fazlalığı veya duyarlılığın artması nedeni ile aşırı derecede etkilenmesi veya diğer fizyolojik fonksiyonları da etkilemesine bağlıdır.

• Toksik veya yan etkinin oluşmasında etki yerine geri dönüşümlü bağlanma söz konusudur, kovalen bağlanma olmaz.

• Maddeye bağlı olarak vücut fonksiyonlarından birine

veya birkaçına ait fonksiyonel yan etki görülebilir.

12/20/2021 8

b. Biyokimyasal Zehirli Etki(ler)

• Klinikte rutin olarak ölçülen biyokimyasal göstergelerde oluşan istenmeyen değişikliklerdir.

• Hücre düzeyindeki fonksiyonel etkilerin altında çoğu zaman ajanın yaptığı bilinen veya bilinmeyen hücresel biyokimyasal değişiklikler yatar.

• Bir biyokimyasal toksik etki çoğunlukla bir yapısal

toksik etkinin habercisi olarak ortaya çıkar.

12/20/2021 9

c. Yapısal Zehirli Etki(ler)

• Yalın toksik etkilerin genellikle en ağır şeklidir, bu etkilere çoğu zaman fonksiyonel ve biyokimyasal toksik etkiler eşlik eder.

• Doku veya hücre düzeyinde morfolojik bozukluklarla kendini gösterir.

• Hücre canlılığında fonksiyonel önemi olan subselüler yapıların veya makromoleküllerin etken veya metabolitleri tarafından geri dönüşümsüz olarak bozulmasına bağlı olarak ortaya çıkar.

• Geri dönüşsüz olarak bozulan yapı veya

makromolekül hücrede devamlı yenileniyorsa, olay

geri dönüşümlü gibi gözükebilir ve kalıcı nitelikte

olmayabilir.

Mutajenik etki

Karsinojenik etki

Teratojenik etki

d. Özel Zehirli Etki(ler)

Karsinojenik etki

• Nitrozaminler

• PAH’lar

• Aromatik aminler ve amidler

• Bazı (karmustin, siklofosfamid, bleomisin, mitomisin C ve doksorubisin) ilaçlar

• Azo boyalar

• Mikotoksinler

• Bazı bitkisel (nikotin, safrol, pirrolizidin alkaloidleri vb) maddeler

• Bazı metaller (arsenik, kadmiyum, kurşun, nikel, kobalt, brom, alüminyum, asbest vb).

• Halojenli hidrokarbonlar (karbon tetraklorür, kloroform, DDT, dioksin…)

• Tütün dumanı

• Aldehidler, plastikler

• Yanma ürünleri

Mutajenik etkiler

• Radyasyon

• Kanser sağaltım ilaçları

• Havadaki katı taneler, yanma ürünleri, proflavin, akridin sarısı

• Hidroksilamin, metilksantinler, kolşisin, grizeofulvin, cinsiyet hormonları

• Radyo etkin maddeler

• Lipid peroksidler

• Saç boyaları

Teratojenik etkiler

• Bazı ilaçlar (talidomid, lityum, fenitoin, trimetadon, fenobarbital, bazı cinsiyet hormonları, kumarin türevleri, retinoidler, albendazol gibi benzimidazol türevleri valproik asit …)

• Bazı viruslar (Rubella virus, sitomegalovirus, herpes simplexvirus)

• Bazı metabolik hastalıklar (diyabet, fenilketonüri, romatizma)

Zehirli maddelerin etkileri

1. Yerel ve sistemik etkiler

2. Dönüşümlü ve dönüşümsüz etkiler 3. Hemen ve gecikmiş etkiler

Zehirli maddelerin etkileri 1. Yalın zehirli etkiler

a. Görevsel zehirli etkiler

b. Biyokimyasal zehirli etkiler c. Yapısal zehirli etkiler

d. Özel zehirli etkiler (kanserojen, mutojen ve teratojenik etki)

2. Allerjik tepkimeler

3. İdiyosinkratik tepkimeler

2. Allerjik tepkimeler

Allerjenlerin neden olduğu allerjik tepkimeler 4 grupta incelenirler

 Tip 1 allerji – hemen oluşan aşırı duyarlılık tepkimeleri . İgE aracılık eder (özellikle ilaçlar)

 Tip 2 tepkimeler – IgG, A ve M antikorları aracılık eder. Kan hücreleri çok duyarlıdır

 Tip III tepkimeler (Arthus tepkimeleri) - özellikle IgG aracılık eder. Serum hastalığı.

 Tip IV tepkimeler (hücre aracılı tepkimeler). Gecikmiş aşırı

duyarlılık tepkimeleri (T lenfositler ve makrofajlar aracılık eder)

3. İdiyosinkratik tepkimeler

– Canlıda genetik bir noksanlık / farklılık sonucu

herhangi bir maddeye karşı gelişen istenmeyen

tepkimedir.

Zehirli maddelerin etkileri

1. Yerel ve sistemik etkiler

2. Dönüşümlü ve dönüşümsüz etkiler 3. Hemen ve gecikmiş etkiler

Zehirli maddelerin etkileri 1. Yalın zehirli etkiler

a. Görevsel zehirli etkiler

b. Biyokimyasal zehirli etkiler c. Yapısal zehirli etkiler

d. Özel zehirli etkiler (kanserojen, mutojen ve teratojenik etki)

2. Allerjik tepkimeler

3. İdiyosinkratik tepkimeler

12/20/2021 18

Genelde biyolojik sistem ve

toksikanın ilk karşılaştıkları temas bölgesinde oluşan etkidir.

İritan bir maddenin inhalasyonu gibi.

Sistemik etki için toksikanın biyolojik sisteme giriş noktasından

absorpsiyonu ve dağılımı gereklidir.

Birçok bileşik sistemik etki oluşturabilir.

Birçok kimyasal bütün organlarda benzer toksisite derecesinde sistemik toksik etki oluşturmaz, ana toksik etkilerini bir veya iki organda gösterir. Bu organlara da hedef organ denir. Hedef organda kimyasalın en yüksek konsantrasyonda bulunması gerekmez.

Hemen ve gecikmiş etkiler

• Zehirli maddeye maruz kalınmasını takiben hızla ortaya çıkan perakut ve akut etkiler

hemen; subakut ve kronik etkiler ise gecikmiş etkiler olarak kabul edilirler.

– Kanser oluşumu

– Organik fosforlu (OF) bileşiklerin sinirlere yönelik etkileri

– Kloroformun karaciğere olan etkileri gecikmiş

etkilerdir.

Zehirlenme tipleri zehirlerin etkileri ve

zehirler arasında etkileşmeler

Zehirler arasında etkileşmeler (Toksikodinami)

1. Aynı yönde (sinerjizma) etkileşmeler

 İlave (aditif) etki

 Etki güçlenmesi

2. Aksi yönde (antagonistik) etkileşmeler

 Fizyolojik

 Kimyasal

 Farmakolojik

 Özel antidot

3. Toksikokinetik etkileşmeler

 Absorbsiyon

 Dağılım

 Metabilzasyon

 Eleminasyon * sinerjizma

* antagonizma toksikodinami

Aynı yönde etkileşmeler / İlave (aditif) etki

• Aynı etki çeşidini meydana getiren iki maddenin belirli

dozlarda bir araya getirilmesiyle oluşturdukları toplam etki, bu iki maddenin tek başlarına aynı dozlarda oluşturdukları etkilerin matematiksel toplamına eşit olmasıdır.

• Örneğin A maddesinin a dozu ile B maddesinin b dozu aynı (eşit) şiddette bir etki yapıyorsa, bu maddelerin a ve b

dozlarının birlikte verilmesiyle elde edilen toplam etki A

maddesinden 2a veya B maddesinden 2b dozda verilmesiyle ulaşılan etkiye eşittir.

• Yani A veya B maddeleriyle varılan etki bir birim kabul

edilirse, ½ a + ½ b = 1, ¾ a + ½ b =1 ya da ¼ a + ¾ b = 1

eşitlikleri yazılabilir.

Aynı yönde etkileşmeler / Etki güçlenmesi

• İki maddenin birlikte kullanılmasıyla oluşan etkinin şiddeti, bu maddelerin tek başlarına kullanılmasıyla oluşan etkinin şiddetinden büyük ise, buna etki güçlenmesi denir.

• Karbontetraklorür + etilalkol ----Karaciğer zehiri

Aksi yönde (antagonistik) etkileşmeler

1. Fizyolojik

Bir zehirin etkisinin vücutta ayrı reseptör veya mekanizmalarla etkiyen antidot tarafından azaltılmasıdır.

Çırpınma yapıcılara (striknin) karşı barbitüratlar, ksilazin, diazepam Damar daraltıcılara karşı damar genişleticiler

2. Kimyasal

Vücutta zehirli maddeleri kimyasal tepkimeyle etkisiz/zehirsiz hale getirilmesidir.

Metil alkol ve etilen glikol……. etilalkol

Arsenik, civa…………..…………. dimerkaprol (BAL) Kurşun……… ……….. Ca, Na₂-EDTA

Bakır……… dimetilsistein (dipenisillamin) Demir ………. diferroksamin

Siyanür………... Na-nitrit, Na-tiyosülfat Nitrat-nitrit ve klorat ………….. metilen mavisi

Aksi yönde (antagonistik) etkileşmeler

3. Farmakolojik

Bir zehirin etkisinin vücutta aynı reseptör veya mekanizmalarla etkiyen antidot tarafından azaltılmasıdır.

Vit-K– dikumarol

AkE’ın etkinliğini engelleyenlere (OF ve karbamatlı bileşikler) karşı–Atropin Opioidlere karşı opioid reseptör antagonistleri

Aksi yönde (antagonistik) etkileşmeler

4. Özel antidot

- Zehirli maddeyle birleşip etkisiz hale getirerek

(arsenik-dimerkaprol/BAL, kurşunla-Ca,Na₂-EDTA) - Zehirli maddelerin zehirsiz metabolite çevrilmesini hız.

(siyanürün tiyosiyanata çevrilmesi) - Reseptörler için zehirle yarışarak

(Vit K- dikumarol) - Reseptörleri kapatarak

(OF ve karbamatlı bileşikler- atropin)

Zehirler arasında etkileşmeler

1. Aynı yönde (sinerjizma) etkileşmeler

 İlave (aditif) etki

 Etki güçlenmesi

2. Aksi yönde (antagonistik) etkileşmeler

 Fizyolojik

 Kimyasal

 Farmakolojik

 Özel antidot

3. Toksikokinetik etkileşmeler

 Absorbsiyon

 Dağılım

 Metabilzasyon

 Eleminasyon

(toksikodinami)

Toksikokinetik etkileşmeler

Emilim düzeyinde etkileşmeler

 Sindirim kanalından geçiş süresinin uzaması

 İyonize olmamış madde oranının yüksek olması

 Çözünürlüğü ve emilmeyi kolaylaştıran ortamın olması (yağ vb.)

 Gastro-intestinal sistemde besin maddesi

varlığı/yokluğu

Toksikokinetik etkileşmeler

Dağılım düzeyinde etkileşmeler

 Vücuda girerek dolaşıma geçen zehirler kan

proteinlerine bağlı halde taşınırlar ve çok az oranda serbest halde bulunurlar.

 Proteinlerdeki aynı yere bağlanarak taşınan zehir-madde birbiriyle yarışırlar.

 İlgisi yüksek olan diğerinin dolaşımdaki serbest miktarını

dolaysıyla etkinliğini arttırırlar.

Toksikokinetik etkileşmeler

BT düzeyinde etkileşmeler

1. Enzim etkinliğinin arttırılması

Zehir metabolizmasından sorumlu olan enzim sentezinin başka bir madde tarafından arttırılması yani indüksiyonu, zehrin etkinliğini artırabilir/azaltabilir.

2. Enzim etkinliğinin azalması

Bazı maddeler diğer zehirleri metabolize eden enzimlerin sentezini azaltırlar. Bu da zehrin etkinliğini

artırabilir/azaltabilir.

Toksikokinetik etkileşmeler

Atılma düzeyinde etkileşmeler

 Zehirler vücuttan başlıca böbrekler aracılığı ile atıldığı için atılım düzeyinde etkileşmeler genellikle böbreklerde oluşur.

 Atılma düzeyimde etkileşmeler özellikle zehirlenmelerin sağaltımında zehirlerin vücuttan atılması açısından

önem taşır.

 Asidik veya bazik maddelerin vücuttan atılması idrarın

pH’ına bağlıdır.

Toksikokinetik etkileşmeler

Atılma düzeyinde etkileşmeler

 Asidik nitelikteki maddelerin idrarla atılmasını sağlamak için ortamın pH’ını yükseltmek, bazik

nitelikteki maddelerin idrarla atılmasını sağlamak için ise ortamın pH’ını asitleştirmek gerekir.

 Çünkü bu şekilde iyonlaşmaları artar, emilimleri azalır ve dolaysıyla atılımları artar.

 Bu amaçla idrar asitleştiricileri olarak amonyum klorür,

askorbik asit ve metiyonin, idrar bazikleştiricileri olarak

sodyum laktat, sodyum bikarbonat ve asetazolamaid

kullanılır.