TIP FAKÜLTESİ DERS NOTLARI 2022

1

TIP FAKÜLTESİ DERS NOTLARI 2022

İnsan hayatının ilk evresi olan embriyonik dönemden itibaren hemoglobin üretilir. Fetal ve post natal dönemde de bu üretim canlılığın temel şartı olarak devam eder.

Embriyonik Dönem – Zeta ve Epsilon zincirlerinden oluşur. Yolk kesesinde üretilir. Gower I, Portland ve Gower II olarak adlandırılan globinlerdir.

Fetal Dönem – 14. gebelik haftasında, embriyonik hemoglobinin yerini fetal Hb alır (Hb F; iki alfa globin zinciri ve iki gama globin zincirinden oluşur. Hb F'nin oksijen afinitesi yetişkin Hb'den (Hb A; alfa2beta2) daha yüksektir, böylece oksije maternal dolaşımdan fetal dolaşıma daha rahat geçer.

Erişkin Dönem – Erişkin hemolgin, iki alfa zinciri ve iki beta zincirinden (alfa2beta2) oluşan Hb A'dır. Eritrositler ayrıca Hb A2 (alfa2delta2) ve HbF' den oluşur. Hb A – %95 ila 98, Hb A2 – %2 ila 3

Hb F – < % 2

Hemoglobinopatiler kliniğe; şiddetli anemi, hemoliz,polistemi ya da bunların beraberinde getirdiği çeşitli morbiditeler ile yansır iken kimi zaman da sessiz taşıyıcı olarak ileri tetkik ile tespit edilebilirler.

Talasemiler α Talasemi β Talasemi Diğer

Orak Hücre Hastalığı HbS

HBSC

Orak Hücre+Talasemi Fetal Hb'nin Kalıtsal Geçişi HBB delesyonu

HBG2/1 mutasyonu

Eritrositoz ve Siyanoza Neden Olan

Hb Chesapeake gibi yüksek oksijen afinitesi varyantları ailesel eritrositoza neden olabilir.

Hb Kansas gibi düşük oksijen afinitesi varyantları ailesel siyanoza neden olabilir Hızla Okside Olan HGB

Anstabil HGB

2 Hemoglobin M

Edinilmiş Hemoglobinopatiler Methemoglobin

Karboksihemoglobin HbH (Eritrolösemi) Sulfohemoglobin

HbF (Displastik kemik iliği olan hastalar)

Hemoglobinopatiler yenidoğan tarama programlarında ya da semptomatik olduklarında yapılan tetkikler ile tanı alırlar.

Globın Gen Kümeleri

Globin, iki alelik olmayan gen kümesinde kodlanmıştır bunlar β-globin ve α globindir.

β-globin gen kümesi, kromozom 11'in (11p15.4) kısa kolunda; α -globin gen kümesi 16.

kromozom (16p13.3) üzerindedir.α-globin gen kümesi, ζ-globin geni (HBZ) ve α-globin genleri (HBA2, HBA1) içerir. Embriyonik hemoglobinler arasında Gower I (ζ2ε2), Gower II (α2ε2), Portland I (ζ2γ2) ve Portland II (ζ2β2) bulunur. β-globin gen kümesi, bir embriyonik ε-globin geni (HBE), iki fetal γ-globin geni (HBG2, HBG1) bir majör yetişkin β-globin geni (HBB) ve bir minör yetişkin δ-globin geni içerir ( HBD). Fetal hemoglobin (HbF, α2γ2) üretimi 6-8. gebelik haftasında başlar, gebeliğin ortasında zirve yapar ve daha sonra ekstrauterin yaşamın ilk 6 ayında toplam hemoglobinin <%1'ine düşer. Yetişkin hemoglobin A (HbA; α2β2) üretimi, HbF'ninkine karşılık gelen bir model izler. Normal yetişkinlerin hemoglobin bileşimi >%95 HbA,

<%1 HbF ve %2-3 HbA2'dir (α2δ2). Yetişkinlerde, HbF ve HbA2, düşük konsantrasyonları nedeniyle çok az işlevsel öneme sahiptir. olmalıdır.

Hemoglobin Yapısı

Sağlıklı bir insanda 2 alfa 2 beta zincirlerden oluşur uzunluk olarak benzer, ancak amino asit dizileri farklıdır. Embriyonik ve yetişkin tüm insan hemoglobinlerinin alfa zinciri aynıdır.

Alfa olmayan zincirler, normal yetişkin hemoglobinin beta zincirini (α2β2), fetal hemoglobinin gama zincirini içerir (α2β2) ve HbA2'nin delta zincirini içerir Hemoglobin, her biri bir polipeptit zincirine ve bir hem grubuna sahip dört alt birimden oluşur . Tüm hemoglobinler, 141 (alfa) ve 146 (beta) amino asit kalıntısından oluşan bir polipeptit zinciriyle ilişkili protoporfirin IX'u taşır.

3 uzunluk olarak benzer, ancak amino asit dizisinde farklı. Embriyonik ve yetişkin tüm insan hemoglobinlerinin alfa zinciri aynıdır. Alfa olmayan zincirler, normal yetişkin hemoglobinin beta zincirini (α2β2), fetal hemoglobinin gama zincirini içerir (α2β2) ve HbA2'nin delta zincirini içerir.

Oksijen, her hem grubundaki ferröz demir atomuna geri dönüşümlü olarak bağlanır.

Oksijene bağlanan hem grubu, oksijenin kısmi basıncına göre değişir. Oksijenasyon ilerledikçe, diğer oksijen molekülleri ile kombinasyon daha kolay hale gelir. İnsan hemoglobininde, polipeptit zinciri arasındaki uyum kritiktir çünkü hemoglobin molekülündeki iki polipeptit zinciri arasındaki boşluk, oksijen molekülleri demirli atomlara bağlandığında daralır.Nitrik oksit ve karbon monoksit gibi oksijen dışındaki bileşikler de hemoglobinin demir atomuyla birleşebilir. Karbon monoksit kendini demir atomuna oksijenden daha sıkı bağlar.

Karboksihemoglobin bir kez oluştuğunda, oksijen hiçbir ölçüde karbon monoksitin yerini alamaz. Bu, kömür gazı zehirlenmesinin moleküler temelini oluşturur.

Alfa globin geninin iki kopyası (HBA2, HBA1, ayrıca alfa globin lokusları 1 ve 2) olarak da adlandırılır, embriyonik zeta geni (HBZ) ile birlikte kromozom 16 üzerinde bulunur.

Postanatal dönemde bu alfa geninin alternatifi olmadığından 4 alfa globinin eksikliği (Hb Barts) yaşamla bağdaşmaz. Beta globin geni 11. Kromozom üzerinde kodlanır (HBB, hemoglobin beta lokusu ), aynı zamanda epsilon genini (HBE1), gama globin genleri (HBG2, HBG1) ve zayıf ifade edilen delta globin geni (HBD)ni de 11. Kromozom kodlar.

Hemoglobinin Fonksiyonu

Hemoglobin, O2'ni akciğerlerden dokulara ve karbondioksiti (CO2) dokulardan akciğerlere taşır ve bunun dışında pek bahsi geçmeyen bir görevi daha vardır; NO’i taşımak, NO vazodilatatör bir ajandır. Hemoglobinin oksijenlenmesi ve deoksijenasyonu hem demirinde meydana gelir. Globin zincirleri arasındaki tuz bağları 2,3 BGP ‘ı bağlar ayrıca Bohr etkisinde sorumludurlar. Bohr Etkisi, kanın karbon dioksit kısmi basıncındaki artışın veya kan pH'ındaki düşüşün, hemoglobinin oksijen için daha düşük afinitesine neden olduğu gözlemini ifade eder. Oksijen bağlanması, hemoglobin-O2 ayrışma eğrisinin sigmoidal şekli ile tanımlanır.

P50, hemoglobinin yarı doymuş olduğu O2'nin kısmi basıncını gösteren bu eğri üzerinde bir noktadır. P50, bir glikoliz ürünü olan 2,3 bifosfogliserattan ve pH ve sıcaklıktan etkilenir.

4 Normal P50, ∼26 mmHg'dir; düşük P50, hemoglobinin yüksek O2 afinitesine sahip olduğunu ve dokulara O2 iletimini azalttığını gösterir. Yüksek P50, hemoglobinin düşük O2 afinitesine sahip olduğunu ve dokulara daha fazla O2 saldığını gösterir.

Hemoglobinopatiler

Tüm hemoglobin bozuklukları (birkaç istisna dışında) otozomal resesiftir. Hastalar;

solukluk, yorgunluk,sarılık,karında şişkinlik(splenomegaliye bağlı),trombozlar gibi ve daha detaylarını belirteceğimiz yakınmalar ile başvururlar. Hastanın aile hikayesinde de benzer belirti ve bulgular izlenir. Klinik bulgular ve birkaç laboratuvar testi ile tanı kolaylıkla koyulabilir. Hemoglobinopatisi olan hastalar bize öncelikle anemi,hemoliz bulguları, safra taşları,splenomegali, ayak ülserleri ile başvururlar. Tanı için retikülosit, tam kan sayımı,HPLC, DNA sekanslama istenir. DNA sekanslama rutin de istenmez.

Periferik yayma bulguları;

1. Heinz cisimleri, hemoglobin denatüre olduğunda oluşan intraeritrositik hemoglobin çökeltileridir.

5 2.Target Hücreler

2. Orak Hücreli Anemi

6 Hemoglobinopatilerin tanısında hangi hemoglobin analiz yöntemleri kullanılır ?

1. Protein Tabanlı Yöntemler:Selüloz asetat elektroforez (kullanımı yok), HPLC, Kapiller elektroforez, izoelektrik fokuslama,

2. DNA Tabanlı Yöntemler: PCR,Sanger,MLPA, Allel Spesifik Oligonukleotit Testi, Kısıtlı Fragman Polimorfizm Testi

Orak Hücre Hastalığı

Orak hücre hastalığı, farklı genotiplerin neden olduğu klinik ve hematolojik bir fenotiptir. Orak hemoglobin mutasyonu (α2βS 2; glutamik asit [E] 7 valin [V] GAG-GTG) için homozigotluk olarak tanımlanan orak hücreli anemi, bu genotiplerin en yaygın olanıdır, bunu HbS ve HbC için HbSC hastağıdır (α2βC2; E 7 lisin [K] GAG-AAG) genleri. HbS-β talasemilerle birlikte prezente olabilir.Bileşik genotiplerin semptomları daha sonra gelişir ve daha az şiddetlidir. HbS ayrıca birçok başka hemoglobin varyantı ile de tanımlanmıştır. HbSOArab, HbSE dışındaki bu genotiplerin birkaçı semptomatiktir. SCD otozomal resesif bir hastalıktır.

Hastalığın ortaya çıkması için, Hb S için homozigotluk veya Hb S ve beta talasemi için bileşik heterozigotluk veya Hb S ile etkileşime giren farklı bir HBB varyantı olmalıdır. Hb S için heterozigotluk (diğer HBB alelinde patojenik bir varyant olmaksızın), vazo-oklüzyon veya hemoliz olmaksızın genellikle iyi huylu bir taşıyıcı durum olan orak hücre özelliğine neden olur.

Taşıyıcıların normal bir yaşam beklentisi vardır ve tromboembolik hastalık ve bozulmuş böbrek fonksiyonu için hafif artmış risk vardır.

Fizyopatoloji

7 HbS fizyolojik olarak birçok yönden HbA'ya benzer ancak HbS’i patolojik yapan polimerize olmasıdır. Hb S polimerizasyonu, diğer tüm patofizyolojik değişikliklerin ortaya çıktığı SCD’ de birincil, başlatıcı patofizyolojik olaydır. Oksijensizleşme-oraklama döngüsü — Normal HGB, eritrosit sitoplazmasında çözünür. Hb S durumunda, deoksijene olduğunda çözünmeyen polimerler oluşturur. Eritrosit oksijen afinitesinin birincil modülatörü 2,3 bifosfogliserattır . 2,3-BPG arttıkça , Hb S polimerizasyonu kolaylaşır. Polimerizasyonu kolaylaştıran faktörlere bakacak olursak;asidoz, deoksijenazsyon,homozigot vakalar,HbD Los Angeles. Peki polimerizasyonun diğer etkileri nelerdir ? Eritrosit membran hasarı,dehidratasyon (eritrosit sitoplazmasından),oraklaşma,hemoliz,vazookluzyon, enflamasyon, hiperkoagulasyon.

Orak Hücre Hastalığını Komplikasyonları

Semptomlar ve neticede komplikasyonlar vazokonstriksiyon ve hemoliz nedeniyle oluşur.

- Akut Ağrılı Atak

Eklem yerlerinde, uç ekstremitelerde bazen de gövdede, sıklıkla hastane başvurusu gerektiren orak hücre hastalığında en sık görülen akut olaylardır. Akut ağrılı ataklar günlerce sürebilir. Çoğu hasta bu ağrının kontrolü için oral opioid analjezikler kullanır. Ancak opioid çoğu hastada bağımlılık yaptığından dikkatle kullanılmalıdr. Spesifik bir testi ya da görüntüleme yöntemi yoktur. Atak öncesi HGB değeri 1 g/dL kadar düşebilir lökositoz gelişebilir. Anemik hastalarda bu tip krizler daha az görülür. Akut ağrılı ataklarda sebebini tam bilemediğimiz ani ölümler görülebiliyor. Bu hastaları tetiklenebilecek bir akut göğüs sendromuna karşı 72 saat hospitalize etmek gerekir. Bu arada hasta hidrate edilir, soğuk ise ısıtılır ve enfeksiyon ajanı var ise altta yatan sebep tedavi edilmelidir. Hastaneye ağrı nedeniyle başvuran hastalar NSAID ve oral opioidleri kullanıp gelmiştir. Bu hastalarda ağrının giderilmesi için intravenöz opioidler morfin veya hidromorfon gerekir. Birçok hasta opioid toleranslıdır ve tatmin edici bir rahatlama için normalden daha yüksek dozlar gerektirir. Bu hastalara tromboemboli profilaksisi mutlaka yapılmalıdır.

8 -Akut Göğüs Sendromu

Akut göğüs sendromu, hafif bir tablodan ölüme kadar bir yelpazede komplikasyonlar içerir. Ölüm sıklıkla nekrotik kemik iliği embolizasyonu neticesinde olur. Göğüs ağrısı, öksürük, ateş ve hipoksi ve göğüs röntgeninde pulmoner infiltrat başlıca tanı kriterleridir. Etyoloji enfeksiyon,tromboz, emboli, hipoventilasyonu içerir. Hipoksik ve ateşli hastalar yoğun bakım ünitesine alınır. Ateşli hastalarda hemen hemen her zaman antibiyotikler kullanılır. <%95 O2 satürasyonu için O2 inhalasyonu verilir. Aşırı hidrasyon ve aşırı opioidler dispne ve hipoksiye neden olabilir. Basit transfüzyon planlanmalıdır. Kliniği daha ağır hasta olan hastalara, exchange transfüzyonu tercih edilen yöntemdir. Hastalarda kronik akciğer sorunları ve astıma neden olabilir.

-Osteonekroz

Şiddetli olabilen kronik ağrı ile başlayan fonksiyon kaybı, özellikle kalçalarda görülen bir komplikasyondur. MRI ile erken tanı koyulabilir.

-Splenik sekestrasyon krizi

HGB seviyesinde 2 g/dL altında akut bir düşüş ile karakterize, yaşamı tehdit eden bir komplikasyonudur. RBC'ler dalak içinde biriktiğinde meydana gelir. Toplam kan hacminin büyük bir yüzdesi dalakta tutularak hipovolemik şok ve ölüme yol açabilir. Fibrotik dalakta görülmez. Parvovirus B19 dalak sekestrasyonu için bir risk faktörü olabilir. Splenektomi tedavi seçeneğidir.

-Aplastik kriz

Aplastik kriz, eritropoezin geçici olarak durmasının neden olduğu hemoglobin seviyesinde akut bir düşüşle karakterizedir. Eritropoez duraksamıştır retikülositopeni izlenir.Parvovirus B19 aplastik krize neden olan önemli bir enfeksiyöz ajandır. Streptococcus pneumoniae, Salmonella,EBV ‘da aplastik krize neden olur. Eritropoez 14 güne kadar tekrar başlayabilir.

-Hiperhemolitik kriz

Hiperhemolitik kriz, devam eden retikülosit üretimine rağmen kötüleşen anemi ile hemolizin ani alevlenmesi anlamına gelir. Hemoliz nedeni belirlenmezse ve uygun kanla transfüzyon hızla uygulanmazsa, hiperhemolitik kriz potansiyel olarak ölümcüldür. Tedavide steroid, IVIG ve anti CD20 Ab Rituksimab kullanılır.

-Bacak Ülserleri

-İskemik ve hemorajik inme

-PRES (posterior reversible encelopathy) -Kardiyomiyopati ve KKY

-Daktilit

-Osteoporoz, osteonekroz

9 -Retinopati

-Enfeksiyonlar (Hepatit C) -Priapism

Tedavi -Hidroksiüre

Hidroksiüre orak hücre anemisi ve HbS-β0 talasemisi olan tüm hastalar için standart tedavidir. Hidroksiüre HbF seviyelerini indükleyerek etki gösterir. Bu şekilde polimerizasyonu önlemektedir.

-Voxelotor

Hemoglobinin O2’e olan afinitesini arttırır. Vazooklüzif olayların hemoglobin değeri yükselen hastalarda azalmasını sağlamaktadır. Polimerizasyonu önler.

-Crizanlizumab

P seletini inhibe ederek HbS polimerizasyonunu engeller. Akut ağrılı atakları azaltır.

Hemoliz üzerine etkisi yoktur.

-L-Glutamin

Orak eritrositlerde oksidatif stresi azaltarak etkili olduğu düşünülmektedir.

-Transfüzyon

Transfüzyon için majör endikasyonlar arasında şiddetli semptomatik anemi; felç tedavisi ve önlenmesi; genel anestezi gerektiren ameliyattan önce hemoglobin düzeyini 10 g/dL'ye çıkarmak; ve hipoksi ile birlikte akut göğüs sendromu. Hamilelik sırasında komplikasyon veya fetal kayıp öyküsü olduğunda transfüzyon yapılır. Akut ağrı ataklarında ve stabil kronik anemide genellikle transfüzyonlardan kaçınılmalıdır. Uzmanlar tarafından formüle edilen son kılavuzlar, mümkünse ilk transfüzyondan önce genişletilmiş eritrosit antijen profili ve ABO/RhD'ye ek olarak Rh (C, E veya C/c, E/e) ve K antijenleri için antijen eşleştirmesini önerdi. Transfüzyonun komplikasyonları arasında hiperviskozite, alloimmünizasyon,aşırı demir yüklenmesi, gecikmiş hemolitik transfüzyon reaksiyonları bulunur.

-Kök Hücre Nakli Önleyici Tedbirler

Hastalara rutin olarak; kan basıncı muayenesi, göz dibi muayenesi, nörolojik muayene, nefrolojik muayene yapılmaldır. Transfuzyon alan hastalara hepatit markerlerı 6 ayda bir bakılmalıdır. Pulmoner hipertansiyon açısıdan hastalar takip edilmelidir.Hastalara doğum kontrolü, stress yönetimi eğitimleri verilmelidir. Hastalara aşı takvimlerine göre mutlaka aşıları yapılmaldır.

10 Talasemi

Talasemiler, bir veya daha fazla alfa veya beta globin genindeki bir genetik varyant nedeniyle alfa globinin beta globin üretimine normal oranının bozulduğu bir grup hemoglobinopatidir. Periferik kanda hemoliz ve kemik iliğinde de ineffektif eritropoez ortaya çıkar. İnsidansı %1-5 civarındadır. Talasemiye neden olan 500 civarı gen vardır.

-Beta Talasemi

Akdeniz bölgesindeki vakaların yoğunluğu nedeniyle Akdeniz anemisi olarak de bilinir.

Dr. Cooley tarafından ilk defa tarif edilmiştir. İki beta globin geni vardır (her bir ebeveynden birer kalıtsal). Beta talasemi, beta zincirlerinin üretiminin azalması ve fazla alfa zincirlerinin birikmesinden kaynaklanır. Bunun nedeni, beta globin ekspresyonunu (beta+) azaltan veya beta globin ekspresyonunu (beta0) tamamen ortadan kaldıran varyantlardır. Hastalığın şiddeti, normal beta globin üretiminin miktarı (majör, intermedia, minör) ile ilişkilidir.

Transfuzyon bağımlılığı da bir sınıflandırma kriteri haline gelmiştir.Etkili tarama, danışmanlık ve doğum öncesi tanı programları, hastalık insidansını azaltmıştır.

-Sınıflandırma

Aşağıdaki tabloda genotiplerin fenotipik olarak ifadeleri yazılmıştır.

a.Transfüzyona bağlı – Düzenli transfüzyon gerektiren beta talasemili bireylere transfüzyona bağlı beta talasemi hastası (TDT) denir.Beta talasemi majör, bazı beta talasemi intermedia vakaları bu gruba dahildir. Genotip, beta0/beta0, beta+/beta0 veya beta+/beta+

‘dir yani HbA üretimi yok / az ‘dır. Postnatal dönemde HbF’in elimine olması ve yerine HbA’nın oluşması için 12 aya kadar zaman geçmesi gerekir. Yani bu dönemde (hayatın ilk yılında) semptomlar görülmeyebilir.

b.Transfüzyona bağımlı olmayan - Düzenli transfüzyon gerektirmeyen beta talasemili hastalar bu gruptadır. Beta talasemi intermedia bu gruba dahildir. Genotip beta+/beta+, beta/beta+, beta/beta0’dir. Klinik 4 yaş civarı ortaya çıkar. Klinik bulgulara göre ihtiyaç halinde transfüzyon yapılır.

Tek nükleotid değişiklikleri en yaygın β talasemi mutasyonlarıdır, ancak gen delesyonları da meydana gelir. β talasemide, β-globin zincir sentezindeki eksiklik, α-globin zincirlerinin fazla birikmesine izin verir. Dimer ve tetramer oluşumunda a-globin olmayan bir zincirleri kararsızdır, bir tetramer oluşturamazlar ve gelişen eritroblast içinde çökerek

11 membran lipid oksidasyonuna ve hasarına neden olur. İşte bu duruma ineffektif eritropoez denir ve aneminin temel nedenidir. Buna ek olarak membran esnekliğinin sağlanamaması nedeniyle de eritrositler intravasküler ve ekstravasküler alanlarda yıkıma uğrarlar.

β talasemi, şiddetli anemi kemik iliği genişlemesine yol açar; hepatosplenomegali;

karaciğer, kalp ve endokrin organlarda demir birikimi; pulmoner hipertansiyon; ve tromboembolik hastalık. Şiddetli β talasemili çocukların ürkütücü resimleri literatüre sızmıştır.

Bu ölüme yakın hastalık örnekleri tarihe gömülmelidir, çünkü transfüzyon ve demir şelasyonu ile tedavi bunların oluşumunu önleyebilir ve hematopoietik kök hücre transplantasyonu uygun hastalığı olan hastaları “iyileştirebilir”.

Tanı

Retikülosit, tam kan sayımı,HPLC, DNA sekanslama (NGS, Sanger yöntemi) ile tanı konur.

Hb g/dl MCV HPLC %

Talasemi Major 5-7 60-80 HbA:0-5 HbF:90-100 HbA2:2-5

Talasemi İntermedia 8-11 65-80 HbA:60-90 HbF:10-40 HbA2:4-6

Talsemi Minör 11-14 70-80 HbA: 94 HbF:1-2 HbA24-6

Talasemili hasta ne gibi komplikasyonlar ile karşılaşır ?

Talasemi hastaları son derece kompleks, yönetilmesi zor ve hayati komplikasyonlar ile karşı karşıya kalırlar. Örneğin transfuzyonlar nedeniyle oluşan demir yükünün kendisi ayrı bir komplikasyon grubunu oluştururken şelasyon tedavisinin de kendisinin de önemli komplikasyonları vardır.

Anemi İneffektif eritropoez,hemoliz nedeniyle

Splenomegali Kan hacminin ve elemanlarının göllenmesi ,ekstremedüller odaklar Kardiyovasküler

Sistem

Kalpte demir birikimi,pulmoner hipertansiyon,konjestif kalp yetmezliği, aritmiler

Hepatik Sistem Demir birikimi, siroz,kolelitiazis

12 Büyüme Geriliği

Enfeksiyonlar Transfuzyon ve demir birikimi nedeniyle

Tromboemboli Trombositoz,splenektomi,eritrosit endotel etkileşimi

Endokrinopatiler Diyabet,hipogodanizm,tiroid bozuklukları,adrenal yetmezlik Ayak ülseri

İskelet Sistemi Osteoporoz, osteonekroz

Tedavi

Transfuzyon; Ortalama 3 haftada bir ve HGB 9-10 g/dl düzeyinde tutulacak şekilde bir transfüzyon politikası oluşturulabilir. Transfuzyonlar ile birlikte deferasirox,deferoksamin,deferipron ile şelasyon planlanmalıdr.

Eritropoezin indüklenmesi; Mitapivat (pirüvat kinaz aktivatörü) HGB seviyesinin yükselmesini sağlar. Luspatercept, TGF-Beta yolağını inhibe ederek eritrositlerin olgunlaşma sürecini destekler transfüzyon gereksinimlerini azaltır.

Splenektomi; endike olan hastalarda uygulanır.

Folik asit; 1-2 mg/gün

Hidroksiüre; HbF düzeyini arttırır.

Gen Tedavileri ; Lentiviral vektörler ve gen editleme teknikleri ile otolog nakiller yapılmaktadır.

Allojeneik kök hücre nakli Alfa Talasemi

Alfa globin geninde meydana gelen delesyon nedeniyle gelişen hastalıktır. Alfa talasemi mutasyondan daha sık delesyon ile oluşur.Alfa globin, kromozom 16 üzerindeki iki genden üretilir. Normalde dört alfa globin geni vardır ve genotip αα/αα olarak temsil edilir. Maternal ve paternal genotiplere bağlı olarak, bir birey bir, iki, üç veya dört alfa globin lokusunu etkileyen patojenik varyantlara sahip olabilir. Bu alfa globin varyantları, alfa globin üretimini azaltarak alfa ve beta globin zincirlerinin oranında bir dengesizliğe yol açar.

Alfa talasemi majör (ATM), dört alfa globin geninin tamamının (--/--) silinmesini (homozigot alfa0 talasemi, hidrops fetalis) ifade eder. Hidrops fetalis bazen bir ya da iki normal alfa geni varlığında bile gelişebilir.

Anemi ve Hb Barts nasıl gelişir ?

Embriyo – Embriyonik canlılık, 16. Kromozom üzerindeki zeta globin genlerinin (ζ --/ ζ --, veya - --/ ζ --) korunmasına bağlıdır.

Fetus – Erken fetal gelişim, hemoglobin (Hb) Portland (ζ2γ2) ve yaklaşık 14. gebelik haftasına kadar diğer embriyonik hemoglobinler tarafından desteklenir.

13 Daha sonra, zetadan alfa globine gen geçişi, zeta geni ekspresyonunun seviyesini azaltır ve alfa globin zincirlerinin sentezlenmemesi nedeniyle derin bir fetal anemi ortaya çıkar. Alfa zincirleri yok ise gamma zincirleri kendi aralarında γ4 tetramer oluşturur ve çöker. Buna HbBarts denir.

Bu HGB tipi oksijene yüksek affinite ile bağlanır ve dokulara bırakmaz bu nedenle in utero ya da doğumdan hemen sonra ölüm meydana gelir. In utero transfüzyonlar ile ciddi emek verilerek gebelik yönetilip canlı doğum sağlanabilir. HbBarts ‘ın ın utero kompliaskyonları yetişkin hematoljinin konusu olmadığından daha fazla bahsetmeyeceğim.

Hemoglobin H hastalığı – Hemoglobin H (HbH) hastalığı, üç alfa zinciri geninin (--/a-) kaybıdır. Alfa zincirleri indirgendiğinde, beta zincirleri HbH (beta globinin tetramerleri) oluşturmak için bir araya gelir. Fetus ve bebekte de bir miktar HbF üretilir ve bir miktar HbA, fetal hemoglobinden erişkinliğe geçişten sonra üretilir.

Tanı

Retikülosit, tam kan sayımı,periferik yayma, HPLC, PCR ve MLPA ile tanı konur.

Antenatal tanı da fetal dönem de konabilir.

Hb g/dl MCV HPLC %

HbH 5-12 65-70 HbA:60-90 HbF:10-40 HbA2:4-6

Alfa Talasemi Minör 12-15 65-80 HbA: 94 HbF:1-2 HbA24-6

14 Alfa Talasemi Varyantları Kliniğe Nasıl Yansır ?

HbBarts hayat ile bağdaşmaz. HbH hastalığı, farklı genotip kombinasyonları olması nedeniyle çok heterojendir. Genel olarak, Hb Constant Spring gibi gen delesyonu olmayan mutantlar genotipe katkıda bulunduğunda, hastalık daha şiddetlidir. En yaygın − −/−α genotipinde yetişkinlerde ortalama HGB 10 -12 g/dL'dir. Hepatosplenomegali, sarılık, yüzde talasemik kemik değişiklikleri ve büyüme geriliği görülür. Demir yüklenmesi oluşur ancak β talasemide olduğu kadar ciddi bir problem değildir. Alfa talasemi gebelik için yüksek risklidir, preeklampsi, polihidramnios ve antepartum kanama önemli komplikasyonlardır.

Edinilmiş Hb H hastalığı –Alfa talasemi olarak da adlandırılan edinilmiş Hb H hastalığı, miyelodisplastik sendromları MDS veya diğer hematolojik maligniteleri olan hastalarda görülebilir . Kromatin ile ilişkili bir proteini kodlayan X'e bağlı bir gen olan ATRX genindeki edinilmiş bir varyantın neden olduğu düşünülmektedir.

Diğer Hemoglobinopatiler

Beta globin varyantları; HbC, HbD,HbE,HbLepore, HbOArab’dir. Hem alfa hem beta zinciri etkileyenler; methemoglobinemi, anstabil hemoglobinlerdir. Bu grup hastalarda homozigotluk durumuna göre kronik hemoliz,sarılık,safra taşları splenomegali görülebilir.

Hb C – Orta derecede hemolitik anemi ve splenomegali ile başvururlar. Hastalar hayatın her döneminde tanı alabilir. Tanı alanlar homozigot genotipe sahip hastalardır. Heterozigotlar asemptomatiktir. Hb C, şiddetli bir beta globin varyantı ile birleştirildiğinde daha ciddi hastalık ortaya çıkabilir. Hb C için heterozigotluk asemptomatik bir taşıyıcı durumdur. Beta talasemi ile kombinasyon halinde Hb C, hafif bir mikrositer anemi ile sonuçlanabilir. Periferik yaymada hegzagonal kristaller vardır.

15 Hb E – Hb E için heterozigot hastalar asemptomatiktir. Homozigot olan kişilerde hafif mikrositer anemi vardır. Hb E + beta0 talasemili bireylerin yarısından fazlası transfüzyona bağımlıdır.

Hb M ve düşük oksijen afinitesi varyantları – Konjenital methemoglobinemiye neden olan M Hbs ve düşük oksijen afiniteli Hb varyantları bebeklik veya erken çocukluk döneminde siyanoza neden olabilir.

Yüksek oksijen afinitesi varyantları – Yüksek oksijen afinitesi varyantları polisitemiye neden olabilir.

Tanıda öncelikle protein tabanlı testler kullanılırken şüpheli durumlarda DNA tanablı testlere başvurulur.

M Hemoglobin

M (met) hemoglobinler, hem demirin ferro (Fe++) formundan ferrik (Fe++++) formuna oksidasyonu ile ortaya çıkar. Klinik özelliği asemptomatik olan siyanozdur. Dokuz M hemoglobin varyantı tanımlanmıştır. Görünür spektrumun spektrofotometrik hemolizat kaydı tanısaldır. Tedavi gerekli değildir.

Anstabil Hemoglobinler

Yüksek oksijen afinitesi varyantları — Yüksek oksijen afinitesine sahip Hb varyantları oksijeni sıkıca bağlar ve dokulara salmaz. Eritrositoz hastalarda sıkça görülür. Hb Malmö, Hb Montefiore, Hb Chesapeake, Hb Tarrant, Hb Fukotomi, Hb Crete bazı örneklerdir.

Düşük oksijen afinitesi varyantları — Çok nadir görülen, düşük oksijen afinitesine sahip Hb varyantları oksijeni çok sıkı bağlamaz. Dokulara oksijen verilmesi genellikle yeterlidir ve çoğu kişi kozmetik etkiler dışında asemptomatiktir, ancak düşük oksijen afinitesi varyantlarından bazıları da kararsızdır ve anemiye neden olabilir. Düşük oksijen afinitesi varyantlarının örnekleri arasında Hb Bruxelles,Hb Kansas, Hb Beth, Hb Saint Mande, ve Hb Sarajevo yer alır.

Bu varyantlar HPLC ‘ile tespit edilemeyebilir DNA tabanlı tetkikler gereklidir.

16 Methemoglobinemi

Methemoglobin, hem demiri, ferrözden (Fe2+) ferrik (Fe3+) duruma değişmiş bir hemoglobin formudur.Fizyolojik halde methemoglobin seviyeleri, hemoglobindeki hemi azaltan (bir elektron ekleyen) RBC enzimi sitokrom b5 redüktaz (Cyb5R) tarafından düşük (yaklaşık yüzde 1) tutulur ve onu tekrar demirli (Fe2+) durumuna dönüştürür. Normal hemoglobinin aksine methemoglobin oksijeni bağlamaz dokulara oksijen iletemez.

Methemoglobinemi doğuştan veya edinilmiş olarak 2 forma ayrılır.

-Konjenital methemoglobinemisi olan kişilerin çoğu, siyanoz dışında (sadece kozmetik önemi olan) asemptomatiktir.Cyb5R’in patolojik varyantları ve HbM hastalığı buna sebep olur.

-Edinilmiş methemoglobinemi, methemoglobin oranına bağlı olarak ciddi veya hatta ölümcül olabilir.

Vakaların çoğu edinilmiştir.

Edinilmiş methemoglobinopatili hastaların klinik prezentasyonu nasıldır ?

Tipik olarak methemoglobin oluşumunu indükleyen oksitleyici bir maddeye maruz kalma üzerine hipoksi semptomlarının ani gelişimidir. Doku hipoksisinin aksine, hipoksemi olmayabilir (kandaki kısmi oksijen basıncı [PaO2] normal olabilir). Hastalar soluk gri mavi renktedir.Siyanoz, dispne baş ağrısı, sersemlik, yorgunluk, sinirlilik, uyuşukluk, şoka, şiddetli solunum depresyonuna veya ölümcül olabilen doku hipoksisine bağlı komaya,epilepsiye neden olabilir.O2 inhalasyonu ile semptomlar düzelmez.

1.Klinikte sık kullandığımız lidokain,prilokain, benzokain gibi lokal anestezikler 2.Dapson kullanan hastalar

3.Rasburikaz kullanan tümör lizis sendromunda olan hastalar

4.Nitrit tüketimi (özellikle kontrolsüz su kaynaklarında) gibi durumlarda meydana gelen bahsi geçen semptomlar ile prezente olanhastalarda mutlaka methemoglobinemi düşünülmelidir.

17 Tam kan sayımının tanıda rolü yoktur. Methemoglobin düzeyi > % 5 ise methemoglobinemi tanısı konur. Etkilenen bireyler, methemoglobin toplam hemoglobinin % 10'undan fazlasını oluşturduğunda semptomatik hale gelebilir. Anemi veya akciğer hastalığı olanlar, zaten oksijen iletimini azalttıkları için daha düşük yüzdelerde semptomatik hale gelebilirler. %30 methemoglobin seviyesi hayatı tehdit eder. Hastalar derhal etyolojik faktörden uzaklaştırılmalıdır. Solunum desteğinin de olduğu bir yoğun bakım yatağına hastayı almak gereklidir. Methemoglobin seviyesi > %30 ise tedavide metilen blue kullanılır. Metilen blue kullanılamayan vakalarda IV C vitamini kullanılabilir. Bu tedavilere yanıt yok ise exchange transfüzyon,hiperbarik O2 tedavisi uygulanır.

Methemoglobinemiye neden olan ilaçlar nelerdir?

Lidokain, prilokain,benzokain,dapson,klorokin,metoklopromid, metilen blue (hem etyolojik faktör hem de tedavi ajanıdır), nitrogliserin, rasburikaz, cila ve boya için kullanılan kimyasallar, resorcinol, pastel boyalar,anilin boyaları, benzen, antifreez, naftalin, herbisidler, nitrobenzen (çözücü), nitrat ve nitritler (ve bunları içeren gıdalar)