 Gama interferon diğer iki interferondan farklıdır. Alfa ve beta interferon aynı

10. İNTERFERON

 Viral enfeksiyona hücrenin en önemli cevabı antiviral bir protein olan interferon üretimidir.

 İnterferon 1957 yılında Isaacs ve Lindenmann tarafından keşvedilmiştir.

 Isaacs ve Lindermann influenza virüsünün geliştiği hücre kültür sıvısındaki proteinlerin, pek çok viral enfeksiyona karşı hücreleri koruduğunu göstermiştir.

 Daha sonra yapılan çalışmalar viral enfeksiyon sonucu üretilen bu proteinlerin virüse özgü olmadığını, pek çok RNA ve DNA virüs enfeksiyonuna karşı hücre tarafından salgılanan ürünler olduğunu göstermiştir.

 İnterferonlar, antiviral etkileri yanında

antitümör ve immunomodülatör aktivite de gösterirler.

 Farklı hayvan türlerinde yapısal olarak

farklılıklar gösteren interferonlar, genellikle türe özgü biyolojik aktivite gösterirler.

 İnsan interferonları bazı hayvan hücrelerinde antiviral aktivite göstermektedir.

 İnterferonlar, yapısal ve biyokimyasal özeliklerine göre alfa(α) beta(β) ve gama(γ) olmak üzere üç grupta toplanırlar.

 Moleküler ağırlıkları 17-25 kDa arasında değişmektedir.

 Bu üç interferonun üretimi farklı ajanlar tarafından teşvik edilir.

 Hücre dışına üretilen interferonlar salgılanabilir.

 Benzer protein yapısına sahip olan alfa ve beta interferonlar, Tip 1 interferonlar olarak adlandırılırlar.

 Gama interferon diğer iki interferondan farklıdır. Alfa ve beta interferon aynı

reseptöre bağlanırken gama interferonun

kendine özgü reseptörü vardır.

İnterferonların etki mekanizmaları

 DNA ve RNA virüsleri hücrede interferon sentezini teşvik etmektedir.

 Başlangıçta tüm yabancı nükleik asitlerin antiviral sistemi aktive ettiği düşünülse de, son çalışmalar ds RNA’ların interferon üretimini teşvik ettiğini

göstermiştir.

 Normalde hayvan ve yüksek bitki hücreleri çok az

miktarda da olsa (total RNA’nın % 0.01’i) ds RNA üretir.

İnterferonun Antiviral Aktivitesi

 Antiviral aktivite, hücrelere virüslerin enfekte olmasını etkilemez.

 Hücrede virüs paketlenmesini ve replikasyonunu önler.

 Retrovirüslerin tomurcuklanmasını, her ne kadar bazı

viral antijenler üretilip hücre dışına salınsa bile, interferon önlemektedir.

 Farklı virüslerin inhibe edilmesi, antiviral aktivitede birden fazla mekanizmanın olduğunu göstermektedir.

İnterferonların aktivitesi:

 Reseptörüne bağlanan interferon hücre içinde bir polimeraz olan 2-5 A sintaz’ı (2-5 oligoadenilat sintaz) indükler.

 Bu enzim muhtemelen dsRNA’nın bağlanmasıyla aktive olur.

 Bu olay diğer bir enzim olan ribonükleazı aktive eder.

 Ribonükleaz serbest yada ribozoma bağlı mRNA’ları hücrede parçalar.

 İnterferon ikinci bir enzim olan 68 kDa’luk bir protein kinazı indükler.

 Bu enzim fosfat ve enerji kaynağı olarak ATP’yi kullanır.

 Protein kinazlar ökaryotlarda gen regülasyonunu ve hücre gelişmesini kontrol eder.

 p68 kinaz’da ds RNA ile aktive olur.

 Kinaz ATP ile kendi kendini fosforile eder.

 Fosforile olan kinaz, ökaryot başlama faktörü 2α (eIF2 α)’yı fosforile ederek inaktive eder. eIF2 α, ökaryotlardaki tüm protein sentezi reaksiyonlarının başlaması için gereklidir.

 Bu şekilde hem hücresel hem de viral translasyon önlenir.

 Sonuç olarak, viral enfeksiyonun başlangıcında 2-5 A aracılı ribonükleaz hücredeki dsRNA ve mRNA’yı parçalar.

 Daha sonra p68 kinaz hücredeki yapısal komponentlerin sentezini önler.

 Bu enzimlerin faliyetiyle konukçu hücre hem

kendi proteinlerini sentezleyemediği için hem de enfeksiyon esnasında üretilen letal viral

ürünlerle zarara uğrar.

İnterferonun antiviral aktivitesi

dsRNA

2.5A Sintaz 68kDa Protein kinaz

Ribonükleaz aktive olur

mRNA lar parçalanır Translasyon önlenir

Transkripsiyon önlenir

Virüslerin interferon aktivitesinden kaçması

 Bazı DNA virüsleri interferonlardan kaçmak için özel yöntemler geliştirmiştir. Örneğin, Herpes simplex virüs 2-5 A analoglarını sentezleyerek ribonükleazı inaktif hale getirmektedirler. SV40 ve çiçek virüslerinde de bu mekanizmanın olduğu belirlenmiştir.

 Bazı RNA virüsleri ise henüz anlaşılamayan bir mekanizma ile ribonükleaz aktivitesini inhibe etmektedirler.

İmmün sisteme interferonların etkileri

 Tüm interferonlar, dozlarına sentez zamanlarına ve diğer

immün düzenleyicilere yada hormonal faktörlere bağlı olarak immün cevabı düzenlerler.

 Sitotoksik T lenfositlerinin fonksiyonlarını zenginleştirirler.

 Doğal öldürücü hücreler tarafından yapılan, sitotoksik faktörlerin üretimini arttırırlar.

 MHC antijenlerini de içeren bazı hücre yüzey antijenlerinin ve IL 2’yi de içeren bazı reseptörlerin ekspresyonlarını

değiştirirler.

 İnterferonlar makrofajlardaki ve lenfositlerdeki büyüme faktörlerinin (IL 2 ve sitokinler gibi) üretimini de etkilerler.

İnterferonların klinik uygulamaları

 Gen mühendisliği teknikleriyle terapi amaçlı rekombinant interferonlar büyük oranlarda üretilmektedir.

 Normalde yaklaşık bir milyon hücreli bir kültürden 1 pg interferon üretilebilmektedir. 1 μg interferonun

üretilebilmesi için ise milyonlarca hücreye gerek vardır.

 Günümüzde interferonun üç tipi de E. coli’de üretilebilmektedir.

 Hayvan ve insanlardaki viral olmayan tümörlerin tedavisinde de interferonlar kullanılmaktadır. Bu tip tedavide yüksek dozda (günlük doz 3-10 milyon ünite) interferon kullanılır.

 İnterferonlar canlıda toksik etki de gösterebilirler.

İnfluenza virüsünün klinik belirtilerinin interferonun toksitesi nedeniyle olduğuna inanılmaktadır. Üretilen interferonun dozuna bağlı olarak hastalarda yorgunluk ve halsizlik görülür.