• Sonuç bulunamadı

L P D ÇALIfiMA GRUBU. Prof. Dr. Altan Onat

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "L P D ÇALIfiMA GRUBU. Prof. Dr. Altan Onat"

Copied!
12
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

HDL-kolesterol çeflitli k›lavuzlara göre koroner kalp hastal›¤› (KKH) için en önemli risk faktörleri aras›nda say›lmaktad›r.

NCEP Adult Treatment Panel III,

‹ngiliz1 ve Yeni Zelanda k›lavuzlar› HDL- kolesterol düzeylerini -do¤rudan ya da total kolesterolün oran› halinde- bafll›ca kriterler aras›na almakta ve risk

belirlemesinde HDL-kolesterol de¤erleri ana ö¤e olarak içerilmektedir.

Son y›llarda HDL-K metabolizmas›nda yeni önemli bilgiler türetilmifltir ve HDL-K düzeyini yükseltmenin aterogenez üzerine etkileri yo¤un biçimde araflt›r›lmaktad›r. Halk›m›zda yayg›n olan HDL-K düflüklü¤ünün önemi ise hiç abart›lamaz.

Bu düflüklü¤ün insülin direnci, hipertrigliseridemi ve santral obeziteyle birlikte giden ve aterosklerotik hastal›¤a e¤ilimli bir durum olan metabolik sendromun marker'i olabildi¤i kabul edilmektedir. Sadece LDL- kolesterole dayal› risk de¤erlendirmesinden çok, HDL-K'ü trigliseridlerle birlikte sinerji yapan koroner risk faktörleri olarak ele alman›n do¤ru olaca¤›

vurgulanm›flt›r. Kardiyovasküler olaylardan sorumlu olarak, küçük yo¤un LDL-kolesterol fazlal›¤› ve HDL- kolesterol düflüklü¤ü ile tan›mlanan dislipidemi, tüm risk faktörleri aras›nda en önemlisi say›lmaktad›r.

Epidemiyolojik çal›flmalardan sonra VA-HIT çal›flmas›

da göstermifltir ki, HDL-K yükseltilmesi ve trigliserid düflürülmesinin kardiyovasküler olaylar üzerine etkisi LDL-kolesterolü düflürmek kadar önemlidir.2 Nitekim, LDL-K de¤iflmeksizin kalp-damar olay say›s› %22 oran›nda azalt›lm›flt›r.3

HDL'nin koruyucu etkileri, arter duvar›ndan karaci¤ere yönelik ters kolesterol naklinden ibaret de¤ildir.

Antioksidan, antiinflamatuvar, adhezyon moleküllerini azalt›c›, vasküler endotelin bütünlü¤ünü koruyucu etkileri de bulunmaktad›r.

LDL remodeling'i (küçük, yo¤un LDL oluflumu) VLDL içindeki trigliserid ile LDL içindeki kolesteril ester transfer proteini (CETP) arac›l›¤›yla kor lipidi terkibini de¤ifltirince, VLDL kolesteril esterden zenginleflir, LDL de trigliseridden zenginleflir.

Trigliseridden zengin LDL hepatik ya da lipoprotein lipaz taraf›ndan hidrolize edilince, LDL küçülür, yo¤unlafl›r. Bu sürecin h›z›, verici parçac›¤›n trigliserid içeri¤ine ba¤l›d›r4. VLDL salg›lanmas›n›n artmas›

küçük, yo¤un LDL oluflumunu art›r›r. Kanda ya¤

asidlerinin artmas› da LDL remodeling'ini art›r›r.

Kor lipidi de¤iflikli¤i - HDL klirensi

HDL-K düflüklü¤üne koroner hastalar›nda çok s›k rastland›¤› bilinir. Bu da, ço¤u kez kor lipidi de¤iflikli¤inin sonucudur ve ayn› zamanda HDL parçac›klar›n›n klirensini h›zland›r›r ki bu süreç de plazmada HDL'nin azalmas›na katk› yapar.4 Bu hususlar dikkate al›n›nca, trigliserid yüksekli¤i ile HDL düflüklü¤ün çok s›k bir arada bulunmas› aç›kl›¤a kavuflur. Koroner kalp hastal›¤›nda (KKH) trigliserid yüksekli¤i ile HDL düflüklü¤ü, total kolesterol ile LDL- kolesterol yüksekli¤inden özellikle halk›m›zda çok daha s›k görülür, bu birliktelik önem tafl›r.5

TEKHARF çal›flmas›na göre trigliserid ile HDL-kolesterol iliflkisi

HDL-kolesterolün en güçlü korelasyonu TEKHARF çal›flmas›nda da trigliserid konsantrasyonlar› ileydi:

Aradaki ters iliflki 1492 erkek ve kad›nda -0.40 boyutundayd›. Bu korelasyon ilginç biçimde trigliserid düzeyine ba¤l›yd›.6 Trigliserid konsantrasyonlar› <100 mg/dl iken, HDL-kolesterol de¤erleri ile erkek veya kad›nda anlaml› korelasyon sergilemezken, 100-200 mg/dl düzeyinde her iki cinsiyette de anlaml› ters korelasyon beliriyor, >200 mg/dl de¤erlerinde iliflki anlaml›l›¤›n› kaybediyordu.

fiekil 1'de görüldü¤ü gibi, trigliserid konsantrasyonlar›

<130 mg/dl, 131-230 ve >230 mg/dl olarak üç dilime ayr›ld›¤›nda, HDL-kolesterol s›ras›yla erkekte ortalama

Prof. Dr. Altan Onat

Türk Kardiyoloji Derne¤i Baflkan›

üT

rkK

ardiyolojiDerne¤i

L‹P‹D

ÇALIfiMA

GRUBU

(2)

HDL-kolesterol çeflitli k›lavuzlara göre koroner kalp hastal›¤› (KKH) için en önemli risk faktörleri aras›nda say›lmaktad›r. NCEP Adult Treatment Panel III, ‹ngiliz1 ve Yeni Zelanda k›lavuzlar› HDL-kolesterol düzeylerini -do¤rudan ya da total kolesterolün oran› halinde- bafll›ca kriterler aras›na almakta ve risk belirlemesinde HDL-kolesterol de¤erleri ana ö¤e olarak içerilmektedir.

Son y›llarda HDL-K metabolizmas›nda yeni önemli bilgiler türetilmifltir ve HDL-K düzeyini yükseltmenin aterogenez üzerine etkileri yo¤un biçimde araflt›r›lmaktad›r. Halk›m›zda yayg›n olan HDL-K düflüklü¤ünün önemi ise hiç abart›lamaz. Bu düflüklü¤ün insülin direnci, hipertrigliseridemi ve santral obeziteyle birlikte giden ve aterosklerotik hastal›¤a e¤ilimli bir durum olan metabolik sendromun marker'i olabildi¤i kabul edilmektedir. Sadece LDL-

kolesterole dayal› risk de¤erlendirmesinden çok, HDL-K'ü trigliseridlerle birlikte sinerji yapan koroner risk faktörleri olarak ele alman›n do¤ru olaca¤›

vurgulanm›flt›r. Kardiyovasküler olaylardan sorumlu olarak, küçük yo¤un LDL-kolesterol fazlal›¤› ve HDL- kolesterol düflüklü¤ü ile tan›mlanan dislipidemi, tüm risk faktörleri aras›nda en önemlisi say›lmaktad›r.

Epidemiyolojik çal›flmalardan sonra VA-HIT çal›flmas›

da göstermifltir ki, HDL-K yükseltilmesi ve trigliserid düflürülmesinin kardiyovasküler olaylar üzerine etkisi LDL-kolesterolü düflürmek kadar önemlidir.2 Nitekim, LDL-K de¤iflmeksizin kalp-damar olay say›s› %22 oran›nda azalt›lm›flt›r.3

HDL'nin koruyucu etkileri, arter duvar›ndan karaci¤ere yönelik ters kolesterol naklinden ibaret de¤ildir.

Antioksidan, antiinflamatuvar, adhezyon moleküllerini Trigliserid düzeyleri ve HDL-K ile bel çevresi

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

HDL-K ve Bel

E K E K E K

TG <130 131-230 >230

Bel HDL-K

50

45

40

35

30

25

20

‹çmeyen ‹çen ‹çmeyen ‹çen 37.4

34.9

45.5

43.1

HDL-K (mg/dl)

Sigara içimi ve HDL-K iliflkisi

Erkek Kad›n

Yafl Bel (cm)

54.8 94

46.5 90

43.7 84 51.5 90 TEKHARF 2000 verisi

fiekil 1.

Trigliserid düzeyleri ve HDL-K ile bel çevresi

fiekil 2.

Sigara içimi ve HDL-K iliflkisi

30.6 96.4

42.2 93

33.8 93.4

48.7 87.2

40.75

89.4 95.8

37.2

(3)

azalt›c›, vasküler endotelin bütünlü¤ünü koruyucu etkileri de bulunmaktad›r.

LDL remodeling'i (küçük, yo¤un LDL oluflumu) VLDL içindeki trigliserid ile LDL içindeki kolesteril ester transfer proteini (CETP) arac›l›¤›yla kor lipidi terkibini de¤ifltirince, VLDL kolesteril esterden zenginleflir, LDL de trigliseridden zenginleflir.

Trigliseridden zengin LDL hepatik ya da lipoprotein lipaz taraf›ndan hidrolize edilince, LDL küçülür, yo¤unlafl›r. Bu sürecin h›z›, verici parçac›¤›n trigliserid içeri¤ine ba¤l›d›r4. VLDL salg›lanmas›n›n artmas›

küçük, yo¤un LDL oluflumunu art›r›r. Kanda ya¤

asidlerinin artmas› da LDL remodeling'ini art›r›r.

Kor lipidi de¤iflikli¤i - HDL klirensi

HDL-K düflüklü¤üne koroner hastalar›nda çok s›k rastland›¤› bilinir. Bu da, ço¤u kez kor lipidi de¤iflikli¤inin sonucudur ve ayn› zamanda HDL parçac›klar›n›n klirensini h›zland›r›r ki bu süreç de plazmada HDL'nin azalmas›na katk› yapar.4 Bu hususlar dikkate al›n›nca, trigliserid yüksekli¤i ile HDL düflüklü¤ün çok s›k bir arada bulunmas› aç›kl›¤a

kavuflur. Koroner kalp hastal›¤›nda (KKH) trigliserid yüksekli¤i ile HDL düflüklü¤ü, total kolesterol ile LDL- kolesterol yüksekli¤inden özellikle halk›m›zda çok daha s›k görülür, bu birliktelik önem tafl›r.5

TEKHARF çal›flmas›na göre trigliserid ile HDL-kolesterol iliflkisi

HDL-kolesterolün en güçlü korelasyonu TEKHARF çal›flmas›nda da trigliserid konsantrasyonlar› ileydi:

Aradaki ters iliflki 1492 erkek ve kad›nda -0.40 boyutundayd›. Bu korelasyon ilginç biçimde trigliserid düzeyine ba¤l›yd›.6 Trigliserid konsantrasyonlar› <100 mg/dl iken, HDL-kolesterol de¤erleri ile erkek veya kad›nda anlaml› korelasyon sergilemezken, 100-200 mg/dl düzeyinde her iki cinsiyette de anlaml› ters korelasyon beliriyor, >200 mg/dl de¤erlerinde iliflki anlaml›l›¤›n› kaybediyordu.

fiekil 1'de görüldü¤ü gibi, trigliserid konsantrasyonlar›

<130 mg/dl, 131-230 ve >230 mg/dl olarak üç dilime ayr›ld›¤›nda, HDL-kolesterol s›ras›yla erkekte ortalama 40.8 ile 30.6 mg/dl aras›nda, kad›nlarda 48.7 ile 37.2 mg/dl aras›nda de¤iflmektedir. Di¤er bir ifadeyle,

Kaynaklar 1. British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society, British Diabetic Association: Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. Heart 1998; 80(Suppl 2):S1-S29 2. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med. 1999; 341:410-8 3. Robins S: Low HDL-colesterol and coronary heart disease: the proper target for fibrate therapy. Clinician 2001; 18: 14-18 4. Marcel YL, Vezina C, Teng B, Sniderman A. Transfer of cholesterol esters between human high density lipoproteins and triglyceride-rich lipoproteins controlled by a plasma protein factor. Atherosclerosis. 1980;35:127-33 5. Onat A: Türk halk›nda koroner kalp hastal›¤› s›kl›¤›n›n nedenleri ve bu bilginin risk de¤erlendirilmesi ile korunma aç›lar›ndan büyük önemi.

Türk Kardiyol Dern Arfl 2001; 29:602-9 6. Onat A, Ceyhan K, Sansoy V, Kelefl ‹, Erer B, Uysal Ö: Eriflkinlerimizin yar›s›nda bulunan dislipidemi ve metabolik sendromun özellikleri ve kombine hiperlipidemi ile iliflkisi: ayn› zamanda plazma trigliserid düzeyi üst s›n›r›

konusundabir katk›. Türk Kardiyol Dern Arfl 2001; 29:274-85 7. Onat A, Sansoy V, Y›ld›r›m B. Which fasting triglyceride levels best reflect coronary risk? Evidence from the Turkish Adult Risk Factor Study. Clin Cardiol 2001; 24:9-14. 8. Onat A, Ceyhan K, Sansoy V, ve ark:

Diyabeti bulunmayan yetiflkinlerimizde açl›k hiperinsülinemisi koroner hastal›¤›n ba¤›ms›z belirleyicisi. Türk Kardiyol Dern Arfl 2001;

29:666-71

Bel çevresi ile HDL-K iliflkisi (TEKHARF 2000)

50

40

30

20

K

<82

2.2*

0.4*

1.8*

0.36*

1.7*

0.25*

1.4*

0.7*

HDL-K (mg/dl)

fiekil 3.

Bel çevresi ile HDL-K iliflkisi

47.3

38.7

45.3

36.2

44.6

34.9

43

34.6

E

<86

K 82-89

E 86-92

K 90-97

E 93-98

K

>97 E

>98

* Sigara içimi ile ilgili kademeler belirtilmifltir.

(4)

Bir çok prospektif epidemiyolojik çal›flma HDL- kolesterol (HDL-K) ile koroner kalp hastal›¤› (KKH) aras›nda ters bir iliflki tespit etmifltir.1 Düflük HDL-K aterojenik metabolik sendromun göstergesidir. Negatif bir akut faz reaktan› olarak düflük HDL arterioskleroz belirtecidir. Düflük HDL ile KKH aras›nda neden sonuç iliflkisi vard›r. Yüksek trigliserid düzeyleri düflük HDL düzeyleri ile birlikte görünmektedir. HDL'nin koruyucu etkisinin ters kolesterol transport yetene¤inden kaynakland›¤› düflünülmektedir ancak HDL'nin a n t i o k s i d a n , a n t i a g r e g a n , a n t i t r o m b o t i k , antiinflamatuvar, fibrinolitik ve vazorelaksan etkilerinin oldu¤u unutulmamal›d›r.2,3

HDL lipoproteinler içinde en küçük en yo¤un ve en heterojen oland›r. Olgun HDL, d›fl yüzeyinde fosfolipid (PL), serbest kolesterol, ve apolipoproteinleri (AI, AII, AIV, AV, CI-III, D, E, H, J, M, L) merkezinde ise kolesterol esterleri (KE) ve trigliserid (Trig) içermektedir.4,5

HDL diskoidal öncül partiküller halinde karaci¤er ve böbrekten sentezlendi¤i gibi intravasküler olarak trigliseridden zengin lipoproteinlerin (TZLP) lipoproptein lipaz (LPL) ile hidrolizi sonucunda bu partiküllerin yüzeyinden dökülen parçac›klardan veya ekstrasellüler olarak hücreden d›flar› verilen serbest kolesterolün lipidden fakir apolipoproteinlerle (bafll›ca AI) etkileflimi sonucunda oluflur.6 HDL-kolesterol metabolizmas›n› ters kolesterol transportundan (periferik hücrelerden kolesterolün vücuttan at›lmak üzere karaci¤ere tafl›nmas›) ay›rmak mümkün de¤ildir.

Lipidden fakir apo AI, AIV veya E hücreden ç›kan serbest kolesterol ve PL ba¤layarak öncül HDL olufltururken bir yandan da TKT'nun ilk aflamas›

gerçekleflmifl olur. Plazmada HDL partikülleri bulunmayan veya son derece ihmal edilebilecek düzeylerde olan Tangier hastalar›yla yap›lan araflt›rmalar sonucu bulunan ATP ba¤lay›c› kaset transport geni (ABC1) ürünü olan protein (kolesterol ç›k›fl›n› düzenleyici protein-KEDP) gerek hücre içinde kolesterol ve PL trafi¤ini kontrol eder gerek bu lipidlerin hücre d›fl›na ve riliflinden sorumludur.7

Diskoidal yap›daki bu öncül partiküller apo AI, PL ve SK içermektedir. Dolafl›mda lipazlar, lipid transfer proteinleri ve reseptör taraf›ndan devaml› olarak yeniden flekillenmeye tabi tutulurlar.8,9 Komposizyon farkl›l›¤›ndan kaynaklanan yo¤unluk, boyut, flekil,

apolipoprotein içeri¤i, yüzey yükü ve elektroforetik mobilite aç›s›ndan farkl› alt gruplar meydana getirirler.4 HDL molekülleri statik de¤il dinamiktir ve herhangi bir HDL partikülü yaflam›n›n veya olgunlaflmas›n›n belirli bir evresini temsil etmektedir.

Lesitin kolesterol asil transferaz (LCAT) enzimi diskoidal HDL'deki (prebeta) serbest kolesterolü lesitinin 2. pozisyonundan kopartt›¤› ya¤ asidi ile esterlefltirdikten sonra meydana gelen kolesterol esterleri partikülün içine at›larak HDL'nin yavafl yavafl küreselleflmesi gerçekleflir. LCAT etkisi ile önce alfa mobilitesi gösteren küçük küresel HDL (HDL3) daha sonra daha büyük ve daha az yo¤un HDL2 oluflur.10 HDL2 de biriken KE'leri kolesterol ester transfer proteini (CETP) ile apo B içeren lipoproteinlere tafl›n›rlar, karfl›l›¤›nda bu lipoproteinlerden eflmolar olmasa dahi HDL'ye Trig'ler tafl›n›r. Trigden zenginleflmifl HDL2’ye HL etki eder, Trig ve PL hidrolizi ile tekrar küçük yo¤un HDL3 oluflur. Hepatik lipaz (HL) eksikli¤inde gecikmifl katabolizma ve artm›fl HDL düzeyleri görülür. Fosfolipid transfer proteini (PLTP) ile HDL3'den öncül prebeta partiküllerinin oluflmas› mümkündür.11 Ayr›ca PLTP fosfolipid ve serbest kolesterolü HDL ile di¤er lipoproteinler aras›nda tafl›r ve HDL partiküllerinin daha büyük veya daha küçük partiküllere dönüflmesinde yani yeniden flekillendirilmesinde önem tafl›r. LCAT ve CETP'nin de HDL yeniden flekillendirilmesinde rol sahibi olabilecekleri yap›lan in vitro deneylerle tesbit edilmifltir. Her iki enzim de HDL partiküllerinin veya apo AI'in HDL ile füzyonunu gerçeklefltirir ortaya ç›kan büyük dayan›ks›z partikül daha küçük kararl›

partiküllere dönüflür. Ayr›ca LCAT'in LpAI ve AII’nin birleflmesinde LpAI/AII partiküllerinin oluflmas›nda rol oynamas› mümkündür. HDL'nin katabolizmas›

s›ras›nda di¤er lipoproteinlerden farkl› olarak, HDL lipid ve proteinleri farkl› süreç ve yerlerde gerçekleflmektedir. HDL tümüyle karaci¤er taraf›ndan al›nabildi¤i gibi, içindeki kolesterol esterlerinin karaci¤erdeki SRBI reseptörlerince seçici olarak al›nmas› da mümkün olabilmektedir, ayr›ca HDL retroendositoz ile hücrenin içine girip orada kolesterol ve apo E yüklenerek tekrar ç›kmakta ve üzerindeki apo E'ler sayesinde LDL reseptörleri veya LDL reseptörüne benzer reseptör (LRP) ile de tan›n›p al›nabilmektedir.12,13 Ayr›ca CETP ile apo B içeren proteinlere transfer edilen KE'leri gene bu partiküller

Yüksek Dansiteli Lipoprotein (HDL) Metabolizmas›

Doç. Dr. Gülay Hergenç

Y›ld›z Teknik Üniversitesi Biyokimya Anabilim Dal›

(5)

içinde LDL veya LRP reseptörleri taraf›ndan t a n › n m a k t a d › r . G ö r ü l d ü ¤ ü g i b i H D L ' n i n katabolizmas›nda birçok yol geçerlidir. HDL katabolizmas› ile birlikte TKT’da tamamlanm›fl olmaktad›r. HDL, 2-5 gün yar› ömürle lipoproteinler içinde en uzun ömürlü olan›d›r.14 Böbrek proksimal tübüllerinde "cubilin" reseptörleri ultrafiltrattaki apo AI ve HDL3'ü tan›yarak hücre içine al›nmas› ve katabolizmas›ndan sorumludur.15

HDL metabolizmas›nda önemli genlerin mutasyonu HDL-K düzeylerini ve fonksiyonunu etkilemek suretiyle arterioskleroza sebep olabilmektedir. Apo AI, LCAT, ABCI mutasyonlar› HDL-K düzeylerini önemli ölçüde düflürür ve arterioskleroza sebep olur. CETP ve HL eksikli¤i ise HDL-K düzeylerini artt›rmaktad›r. CETP'nin eksikli¤i mutasyonun cinsine göre arterioskleroza farkl› etkiler göstermektedir.

Sonuç olarak:

• HDL metabolizmas› son derece karmafl›kt›r ve henüz sadece AI içeren partiküllerin metabolizmas›

aç›klanm›flt›r. AI/AII içeren partiküllerin metabolizmas› ayd›nlanmam›flt›r.16

• HDL-K ve apo AI düzeyleri üretim ve katabolik h›zla belirlenmektedir.

• HDL-K ve apo AI düzeyleri ters kolesterol transport h›z ve verimini belirlememektedir.

• HDL-K düzeyleri art›p eksilirken farkl› HDL alt birimleri farkl› flekillerde etkilenmekte ayr›ca HDL bir antiaterojenik fonksiyonunu kaybederken baflka bir antiaterojenik fonksiyonunu kazanabilmektedir.

• HDL metabolizmas›na etki eden genler ve proteinler yeni tedavisel yaklafl›mlar›n potansiyel hedefleridir.

Kaynaklar 1. Stein O, Stein Y. Atheroprotective mechanisms of HDL. Atherosclerosis. 1999;144:285-301 2. Assmann G, von Eckardstein A, Nofer JR, Walter M. Role of HDL in reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 1999; 146:S1 3. Tailleux A, Fruchart JC. Heterogeneity and atherosclerosis. Clin Rev Clin Lab Sci 1996;33:163-201 4. Duriez P, Fruchart JC . High density lipoprotein subclasses and lipoprotein AI: Clin Chim Acta 1999;286:97-114. 5. Pennacchio LA, Olivier M, Hubacek JA, et al. An apolipoprotein influencing triglycerides in humans and mice revealed by comparative sequencing. Science 2001 ; 294:169-73. 6. Oram JF, Yokoyama S. Apolipoprotein mediated removal of cellular cholesterol and phospholipid . J Lipid Res 1997;37:2473-9 7. Rust S, Rosier M, Funke H, et al. Tangier Disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding casette transporter 1. Nat Genet 1999;22:352-355. 8. Rye KA, Clay MA, Barter PJ. Remodelling of high density lipoproteins by plasma factors Atherosclerosis 1999;145: 227-228 9. Collet X, Tall AR, Serajuddin H et al. Remodelling of HDL by CETP in vivo and by CETP hepatic lipase in vitro results in enhanched uptake of HDL CE by cells expressing scavenger receptor B-I. J Lipid Res. 1999;40:1185-1193 10. Navab M, Hama YS, Hough GP et al . High density associated enzymes: their role in vascular biology. Curr Opin Lipid . 1998;9:449-456 11. Settasatian N, Duong M, Curtiss LK, et al . The mechanism of the remodeling of high density lipoproteins by phospholipid transfer protein. J Biol Chem 2001;276:26898-905 12. Stangl H, Hyatt M, Hobbs HH. Transport of lipids from high and low density lipoproteins via scavenger receptor-BI. J Biol Chem 1999; 274:32692-32698. 13. Fidge NH. High density lipoprotein receptors, binding proteins, and ligands. J Lipid Res. 1999; 40:187-201. 14. Marsh JB, Welty FK, Schaefer E. Stable isotope turnover of apolipoproteins of high-density lipoproteins in humans. Curr Opin Lipidol 2000 ;11:261-6 15. Christensen EI, Birn H Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F562-F573 16. Hime NJ, Barter PJ, Rye KA.Evidence that apolipoprotein A-I facilitates hepatic lipase-mediated phospholipid hydrolysis in reconstituted HDL containing apolipoprotein A-II. Biochemistry 2001;40:5496-50

(6)

Koroner Kalp Hastal›¤›

Risk Faktörü Olarak Düflük HDL-kolesterol

Risk faktörü, kiflilerde ba¤›ms›z olarak koroner kalp hastal›¤› (KKH) geliflmesine yol açabilecek özellikleri tan›mlar. Hiperlipidemi bütün k›lavuzlarda KKH'n›n majör risk faktörü olarak kabul edilmektedir.

Aterogenezde rol alan kolesterol sadece LDL partiküllerinde de¤il, ayn› zamanda VLDL ve IDL ile de tafl›n›r. Bu partiküllerin tümü “Aterojen kolesterol”ü oluflturur ve buna HDL d›fl› kolesterol (Non- HDL kolesterol) denmektedir. Amerika ve Avrupa Birleflik K›lavuzlar›’nda HDL-kolesterol "sekonder" risk faktörü olarak verilmektedir. Hipertrigliseridemili hastalarda risk tayininde non-HDL-kolesterol LDL'den çok daha de¤erlidir.

Hiperlipidemi düzeltilebilir bir kardiyovasküler (KV) risk faktörüdür. Total kolesterol (TK) de %10 azalma KKH mortalitesinde %15, total mortalitede

%11 azalmaya yol açar. LDL-K KKH'ndan korunmada primer hedeftir. Giriflimin yo¤unlu¤u total KV riske ba¤l›d›r.

LDL-kolesterol: Ateroskleroz ve KKH ile kuvvetli iliflkisi vard›r. LDL-kolesterolün %10 artmas› KKH riskinde

% 20 art›fla sebep olur. Di¤er risk faktörlerinin varl›¤›

zararl› etkisini daha da art›r›r (düflük HDL-kolesterol, sigara, hipertansiyon, diyabet gibi).

Trigliseridler: Hipertrigliseridemi koroner olay riskinde art›flla iliflkilidir. Artm›fl koroner riskle ba¤lant›s›

kompleksdir. HDL-kolesterol normal veya yüksek oldu¤unda hipertrigliserideminin etkisi belirsiz olmakta, düflük HDL seviyeleri ve LDL-kolesterolün aterojenik formlar›n›n artmas› ile aterojenik etkisi belirgin olarak artmaktad›r. NCEP ATP III'de normal TG düzeyi <150 mg/dl olarak tan›mlanm›flt›r.

HDL-kolesterol: HDL-kolesterol ateroskleroz ve KKH riskine karfl› koruyucu etkiye sahiptir. HDL-kolesterol seviyesi ne kadar düflükse ateroskleroz ve KKH riski o kadar yüksektir. ATP III'de HDL <40 mg/dl düflük,

>60 mg/dl yüksek olarak kabul edilmifltir. HDL- kolesterol <40 mg/dl oldukça koroner olay riski artmaktad›r.

Framingham çal›flmas›nda "subnormal" HDL (<44 mg/dl) familyal hiperlipideminin en yayg›n tipi olarak bulunmufltur. HDL artt›kça KAH insidensi azalmaktad›r.

TG düzeyleri artt›kça HDL kolesterol düflme e¤ilimi gösterir.

KV olay geçiren hastalar›n %65'inde HDL-kolesterol düflük bulunmufltur. "Düflük HDL-kolesterol sendromu"

olarak tan›mlanan durum KAH, Tip II DM ve Metabolik Sendrom'da s›kt›r. Plazma HDL-K düzeyleri ile koroner olay riski aras›nda güçlü ters iliflki varl›¤› epidemiyolojik çal›flmalarda ortaya konmufltur.

Tablo 1.Düflük HDL-K nedenleri (<40 mg/dl)

Trigliserid art›fl›

Kilo art›fl› ve obezite Fiziksel inaktivite Tip 2 DM

Sigara

Çok fazla karbonhidrat al›m› (>%60 enerji) Baz› ilaçlar (beta-blokerler, anabolik steroidler)

HDL'nin düflük seviyeleri kalp hastal›¤› riskini art›r›rken, yüksek HDL düzeylerinin koruyucu oldu¤u bilinmektedir. Yüksek kan kolesterolü ile birlikte düflük HDL ciddi bir risk göstergesidir. Düflük HDL di¤er lipid ve non-lipid risk faktörlerinden ba¤›ms›z bir koroner risk faktörüdür.

HDL-K'ün KKH'ndan koruyucu mekanizmas›: HDL- K ters kolesterol transportunu sa¤lar. Antioksidan ve profibrinolitik etkilere sahiptir. HDL, VLDL ve flilomikronlar›n lipolisisi esnas›nda sal›nan polar yüzey

Doç. Dr. Mahmut fiahin

Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›

(7)

remmantlar›n› temizler; arter duvar›nda prostasiklin sentezini uyar›r, LDL'yi oksidasyona karfl› korur.

Tablo 2.HDL’nin ateroskleroza karfl› koruyucu etkilerinin mekanizmas›

1. Ters kolesterol transportu ile;

a. Arter duvar›ndan kolesterolün uzaklaflt›r›lmas›, b. Yeni plaklarda büyümenin inhibisyonu, c. Mevcut plaklar›n stabilitesinde artma, d. Plak rüptürünün inhibisyonu.

2. Antioksidan aktivite ile;

a. LDL'nin oksidasyona karfl› korunmas›, b. Adhezyon moleküllerinin ekspresyonunda

azalma,

c. Vasküler endotelyumun bütünlü¤ünün korunmas›.

KKH olan ve HDL de¤erleri <35 mg/dl olan hastalar›n yar›s›nda hipertrigliseridemi ve LDL art›fl› da vard›r.

Di¤er yar›s›nda ise tek lipid anormalli¤i düflük HDL’dir.

HDL-kolesterol üzerine dikkati hakl› ç›karan durumlar:

1) KKH olan ve olmayan hastalar aras›nda HDL ay›r›m›

daha belirgindir. 2) Düflük HDL bat› toplumlar›nda KKH olanlarda hafif-orta LDL art›fl› (<160 mg/dl) ile

birlikte en yayg›n lipid anormalli¤idir. Framingham Kalp Çal›flmas›’nda 50-79 yafl aras› bireylerin 12 y›ll›k takibinde hem erkek hem kad›nlarda HDL seviyeleri ile miyokard infarktüsü (M‹) aras›nda ters iliflki ortaya konmufltur. HDL de¤erleri yüksek erkek ve kad›nlarda, TK seviyeleri yüksek olsa bile KAH riski düflük kalm›flt›r.

Helsinki Kalp Çal›flmas›’n›n plasebo kolunda LDL/HDL oran› kardiyak olaylar için en iyi öngördürücü olarak ortaya ç›km›flt›r. Bu oran 5'in üstünde olanlarda yeni koroner olay riskinin 4 misli artt›¤› saptanm›flt›r.

Düflük HDL "normal" kolesterol düzeylerine sahip bireylerde bile kuvvetli bir risk faktörü olarak g ö z ü k m e k t e d i r . B u n e d e n l e K K H r i s k i n i de¤erlendirirken TK/HDL oran› daha de¤erli hale gelmektedir. Framingham çal›flmas› sonuçlar›na göre TK/HDL oran›: <3.5 ideal, >4.5 yüksek risk kabul edilir. PROCAM çal›flmas›nda 20.000 olguda HDL- K'ün erkeklerin %18'inde, kad›nlar›n %25'inde düflük oldu¤u saptanm›flt›r. Bu çal›flmada TK/HDL yerine LDL/HDL oran› kullan›lm›fl, bu oran›n >5 olmas›

durumunda, <5 olanlara göre KKH riskinin 5 misli artt›¤› bulunmufltur.

TEKHARF verilerine göre HDL-K düzeyleri eriflkin erkeklerinin %53'ünde, kad›nlar›n›n %26's›nda 35 mg/dl'nin alt›nda oldu¤u toplumumuz için risk tayini ve tedavi kararlar›n›n TK ve/veya LDL-K'e göre

verilmesi yan›lt›c› olabilir. TK/HDL oran› risk de¤erlendirmesinde öne ç›kmaktad›r.

Plazma HDL ile TG ve VLDL metabolizmas› aras›nda var olan ters iliflki nedeniyle HDL ile TG seviyeleri de ters görünüm verir. KAH riskini belirlemede de¤iflik plazma lipidlerinin birlikte de¤erlendirilmesi daha yararl›d›r. TK/HDL oran› bu aç›dan önem tafl›r ve bunun <5 olmas› arzu edilir.

Rölatif risk (KKH)

100 160 220

85 65

45 25

LDL-kolesterol (mg/dl)

HDL-k ole

sterol (m g/d

l) fiekil 1 .HDL ve LDL-kolesterol de¤erlerine göre KKH riski

(8)

Tablo 3.HDL düzeylerini etkileyen de¤ifltirilebilir faktörler

Faktör HDL-K düzeylerine maksimal etkisi

Obezite %20

Diyet %20

‹laçlar %25

Egzersiz De¤iflik

Sigara %2-3

Statinlerin kullan›ld›¤› büyük kat›l›ml› primer ve sekonder korunma çal›flmalar›n›n subgrup analizlerinde de HDL-kolesterol ile koroner olaylar aras›ndaki iliflki ortaya konmufltur. 4S çal›flmas›nda bazal HDL ne kadar düflükse koroner olay riski o kadar yüksek bulunmufltur. HDL <38 mg/dl olanlarda

%33 olan koroner olay, >52 mg/dl olanlarda %25'dir.

WORSCOP çal›flmas›nda 5 y›ll›k koroner olay risk HDL <33 mg/dl olanlarda %15 iken, >58 mg/dl olanlarda %8'dir. AFCAPS/TexCAPS'da 1000 hastada y›ll›k olay riski HDL <34 mg/dl olanlarda %13, >40 mg/dl olanlarda %7'dir. Bu son çal›flmada HDL >40 mg/dl olan hasta subgrubunda 1000 hasta bafl›na y›ll›k olay riski aç›s›ndan lovastatin ve plasebo aras›nda fark saptanmam›flt›r. HDL-K <35 mg/dl olan subgrupta ise lovastatin alanlarda y›ll›k olay riski %45

daha az bulunmufltur. Dört büyük çal›flman›n metaanalizi HDL-kolesterol ile koroner olay aras›nda son derece güçlü bir iliflkinin oldu¤unu, HDL'de her 1 mg/dl azalman›n koroner olay riskini erkeklerde %2, kad›nlarda %3 artt›rd›¤›n› göstermektedir.

Gaziler ‹daresi HDL Giriflimi Çal›flmas› (VA-HIT)'nda HDL <40 mg/dl, LDL <140 mg/dl, trigliserid <300 mg/dl ve KKH olan 2500 hasta 5.1 y›l süreyle izlenmifl, 1200 mg/gün gemfibrozil ile plasebo karfl›laflt›r›lm›flt›r.

Gemfibrozil tedavisi KKH olan, LDL ve HDL düzeyleri düflük ve metabolik sendrom tablosu prevalans›n›n yüksek oldu¤u erkeklerde faydal› olmufltur. Primer son noktalarda %22 azalma saptanm›flt›r. Bu çal›flma, düflük HDL düzeylerine sahip hastalarda, ilaç tedavisi ile LDL'yi düflürmeden majör koroner olaylar›n anlaml›

olarak azalt›ld›¤›n› gösteren tek çal›flmad›r. Koroner olaylar, çal›flma süresince HDL de¤erleri ayn› kalan plasebo hastalar›ndan çok fazla azalm›flt›r. Klinik yararlar esas olarak HDL art›fl› ile iliflkilidir.

Lipid tedavisinde güncel durum:

1. LDL tedavinin primer hedefidir.

2. Düflük HDL, KKH için majör risk faktörüdür (yafl, erkek cinsiyet, DM, HT gibi di¤er risk faktörlerine eflde¤er bir risk).

3. HDL-K <40 mg/dl ise düflük kabul edilir (NCEP/ATP III).

4. HDL-K düzeyindeki her %1'lik art›fl koroner olay riskini erkeklerde %2, kad›nlarda %3 azalt›r.

Tablo 4.Lipid düflürücü tedavilerin kan lipidleri üzerine etkisi

Tedavi TK (%) LDL (%) HDL (%) TG (%)

Safra asidi ba¤lay›c›lar 20 ↓ 15-30 ↓ 3-5 -,

Nikotinik asit 25 ↓ 25 ↓ 5-30 20-50 ↓

Fibratlar 15 ↓ 5-15 ↓ 20 20-50 ↓

Probukol 25 ↓ 10-15 ↓ 20-30 ↓ -

Statinler 15-30 ↓ 24-50 ↓ 6-12 10-29 ↓

Kaynaklar 1. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III). National Heart, Lung, and Blood Institute September 2001 2. The Framingham Heart Study. Arteriosclerosis 1988; 8:737-741 3. Stone NJ. Management of Lipids in Clinical Practice 1998 4. R.

W. Mahley. J Lipid Research 1999;40:432 5. Am Coll Cardiol 1992; 19:792 6. Wong ND, Black HR, Gardin JM. Preventive Cardiology 2000, p:166 7. Assmann G. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl A): A2-A11 8. Onat A. ve ark. Türk Kardiyol Dern Arfl 2001; 29:334 9. N Eng J Med 1999; 341:410 10. Stampfer, Sacks et al. N Engl J Med 1991; 325: 373-381 11. ADA Guidelines / Diabetes Care, January 2001 (Volume 24, Supplement 1)

(9)

Türk Halk›nda HDL Kolesterol Düflüklü¤ü Genetik mi?

Çevresel Faktörlere mi Ba¤l›?

Prof. Dr. Lale Tokgözo¤lu

Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›

Yeni NCEP k›lavuzunda 40 mg/dl alt›ndaki HDL kolesterol de¤erleri düflük HDL olarak tan›mlanm›flt›r.

Bu tan›ma göre, Türk halk›nda erkeklerin %74'ünde, kad›nlar›n ise %53'ünde düflük HDL-kolesterol de¤erleri mevcuttur. HDL'nin koroner kalp hastal›¤›ndan koruyucu özelli¤ini belirleyen sadece düzeyi de¤il, ayn› zamanda yap› ve içeri¤idir. Genelde ülkemizde HDL2 düzeylerinin düflük, LpA1 miktar›n›n düflük ve LpA1/LpA2 miktar›n›n yüksek oldu¤u Türk Kalp Çal›flmas›’nda gösterilmifltir. Bütün bu özellikler, HDL'nin hem düflük hem de proaterojenik özelliklere sahip oldu¤unu göstermektedir. Düflük HDL'ye yol açan nedenlere bakacak olursak çevresel ve genetik iki ana neden oldu¤unu görüyoruz. Çevresel nedenlerin bafl›nda sigara tüketimi, obezite, fizik inaktivite, diyetteki ya¤ tipi ve miktar›, ilaçlardan özellikle beta bloker ve probukol kullan›m› gelmektedir.

Anabolik steroidler, testosteron ve progestinler de HDL düzeyini etkilerler. Ülkemizde bu çevresel etkenlerin önemi TEKHARF çal›flmas›nda aç›kça tan›mlanm›flt›r. Sigara kullan›m› 1990 kohortunda erkeklerin %60'›nda, kad›nlar›n ise %20'sinde tespit edilmifltir. Sigara tüketiminin zaman içinde geliflimi ise olumsuz yönde olmufl, bir sonraki taramada kad›nlarda sigara içmenin art›fl e¤ilimi gösterdi¤i saptanm›flt›r. Obezite prevalans› ise ilk taramada kad›nlarda %28, erkeklerde ise %9 bulunmufltur. Tüm dünyada oldu¤u gibi obezite prevalans› da ülkemizde artmaktad›r. Fizik inaktivite ülkemizde özellikle kentlerde bir sorun gibi gözükmekte ve HDL düzeyini etkilemektedir. Diyetteki ya¤ tipi ve miktar› da HDL- kolesterol düzeylerini etkiler, ancak ülkemizde farkl›

co¤rafi bölge ve diyet al›flkanl›klar›na ra¤men HDL düzeyleri yayg›n olarak düflüktür. Bu say›lan nedenler tek bafl›na düflük HDL'yi aç›klamak için yeterli de¤ildir.

Bir di¤er ilginç gözlem de yurt d›fl›nda yaflayan Türklerin farkl› çevresel etkenlere maruz kalmalar›na ra¤men HDL-kolesterol düzeylerinin ayn› Türkiye'de yaflayan Türkler gibi düflük olmas›d›r (Tablo 1). Mahley ve arkadafllar›n›n henüz yay›nlamad›¤› bir çal›flmada, do¤umdan puberteye kadar HDL düzeyleri, Bat›

Avrupal› ve ABD'li çocuklar ve Türk çocuklar›nda benzer düzeyde seyretmektedir (fiekil 1). Ancak puberte ile Türklerde HDL düzeyleri giderek düflmekte ve orta yaflta Bat› ülkelerine göre anlaml› olarak düflük seyretmektedir. Bu da düflük HDL'nin genetik temelleri

oldu¤unu ve k›smen hormonal olarak regüle edildi¤ini düflündürmektedir.

Düflük HDL'ye yol açan birçok genetik neden tan›mlanm›flt›r. Bunlardan direkt HDL'yi etkileyenler apo AI ve apo AICIII mutasyonlar›, ABCA1 gen mutasyonlar›, LCAT, CETP, hepatik ve lipoprotein lipaz enzimlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar, paraoksonaz ve fosfolipid transfer proteinini (PLTP) kodlayan genlerdeki mutasyonlar olarak s›ralanabilir.

Bunlar›n yan›s›ra indirekt olarak HDL'yi etkileyen genetik nedenler trigliseridler, diabetes mellitus ve apoprotein E genotipidir. Ülkemizde bu genetik nedenlerden hangilerinin düflük HDL'ye yol açt›¤›n›

s›ras›yla irdeleyecek olursak önce HDL oluflumuna göz atmak gerekir. HDL partikülleri karaci¤er, barsaktan ve trigliserid partiküllerinin yüzeyinden dökülen lipoproteinlerden oluflur. Bu oluflan diskoid partiküle Pre B HDL ad› verilir. Pre B oluflumu için PLTP enzimi ve apoprotein A gereklidir. PLTP veya apoprotein A genindeki mutasyonlar düflük HDL'ye yol açabilir. Gerçekten de yap›lan çal›flmalar Türk popülasyonunda Pre B HDL de¤erlerinin Amerikal›lardan %40, apoprotein A1 de¤erlerinin ise

%10 daha düflük oldu¤unu göstermifltir. Ancak ülkemizde bu iki genin mutasyonun prevalans›n›

araflt›ran hiçbir çal›flma yoktur. HDL'nin diskten partiküle dönüflüm aflamas›nda rol oynayan enzimlerden LCAT ve CETP enzimlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar HDL düflüklü¤üne yol açabilirler. Nitekim Framingham popülasyonunda C E T P m u t a s y o n l a r › H D L d ü fl ü k l ü ¤ ü n ü n nedenlerindendir. Ancak ülkemizde yap›lan çal›flmalarda bu enzimlerin düzeylerinde önemli bir de¤ifliklik saptanmad›¤›ndan düflük HDL sorumlusu o l a r a k d ü fl ü n ü l m e m e k t e d i r l e r . Y i n e H D L metabolizmas›nda önemli rol oynayan hepatik lipaz enzim düzeyleri gerek bizim yapt›¤›m›z, gerek Mahley ve arkadafllar›n›n çal›flmalar›nda Bat› ülkelerinde görülene göre %25-30 yüksek bulunmufltur. Bu enzimin art›fl› genetik, hormonal, obezite ve insülin rezistans›na ba¤l› olabilir. Hepatik lipaz› kodlayan genlerdeki mutasyon prevalans› ülkemizde bilinmemektedir. Bir di¤er önemli yeni tan›mlanan düflük HDL nedeni ABC A1 kaset transporter genindeki mutasyonlard›r. Bu mutasyonlar›n çok nadir

(10)

görülen Tangier hastal›¤›na, daha az nadir görülen familiyal alfalipoproteinemiye yol açt›¤› bilinmektedir.

Y e n i t a n › m l a n a n b a z › m u t a s y o n l a r g e n e l popülasyondaki HDL düflüklü¤ünü aç›klayabilir, ancak ülkemizde prevalans› bilinmemektedir. HDL ile iliflkili olan bir enzim olan paraoksonaz› kodlayan genlerde mutasyonlar tan›mlanm›flt›r. Baz› ülkelerde bu mutasyonlar düflük HDL düzeylerine ve artm›fl infarktüs riskine yol açmaktad›r. Ancak bizim çal›flmalar›m›zda bu mutasyon ülkemizdeki düflük HDL düzeylerini aç›klamamaktad›r.

Trigliserid de¤erleri HDL düzeyini etkileyen önemli bir parametredir ve artan trigliserid de¤erleri ile HDL düflme e¤ilimi gösterir. Gerçekten de TEKHARF çal›flmas›nda trigliserid de¤erlerinin düflük oldu¤u hastalarda HDL düzeyleri anlaml› olarak daha yüksektir, ancak bat› ülkelerinin ayn› yafl ve cinsiyetteki ortalama HDL de¤erlerine eriflmemektedir. Bu da bize trigliseridlerin ülkemizde HDL'yi düzenleyen önemli bir parametre oldu¤unu, ama tek bafl›na düflük HDL'yi aç›klamad›¤›n› gösterir. Bir di¤er önemli etken metabolik sendromdur. Ülkemizde az›msanmayacak oranda görülen bu sendrom, hem genetik hem çevresel nedenlerden oluflur. Artm›fl trigliseridler ve

hepatik lipaz aktivitesi ve düflük HDL ile karakterizedir.

Bu multifaktöryel sendroma yol açan tüm genetik nedenler tan›mlanmam›flt›r. Ancak yak›n zamanda Mahley grubu, bir grup Türk kad›n hastada DGAT (diasil gliseril asiltransferaz) mutasyonlar›n›n obezite, HDL ve kan bas›nc› ile iliflkili oldu¤unu göstermifllerdir.

Hergenç ve arkadafllar› Türk ve Alman hastalarda yapt›klar› çal›flmada, Türklerde HDL düzeyi ile beden kitle indeksi, leptin, insülin ve sex hormone binding globulin aras›nda iliflki bulmufllar, ancak etnisitenin bunlardan daha güçlü bir belirleyici oldu¤unu saptam›fllard›r. Yine HDL düzeyini indirekt etkileyen bir parametre olan apoprotein E genotipinin yap›lan çal›flmalarda Türk popülasyonunda önemli bir HDL d ü fl ü k l ü ¤ ü n e d e n i o l m a d › ¤ › a n l a fl › l m › fl t › r . Sonuç olarak Türk halk›ndaki HDL düflüklü¤ü tipik bir çevre gen etkileflimidir. Genetik nedenlerden bilinen hepatik lipaz ve DGAT polimorfizmleri; henüz çal›fl›lmam›fl ABCA1, PLTP, apoprotein A1 polimorfizmleri etken olabilir. Çevresel nedenlerden ise sigara, trigliseridler, obezite, insülin rezistans› ve sedanter yaflam düflük HDL düzeylerine katk›da bulunmaktad›r.

Kaynaklar 1. Onat A. Yüzy›l dönümünde Türk eriflkinlerinde koroner risk haritas› ve koroner kalp hastal›¤›. Mas matbaac›l›k, ‹stanbul 2001. 2. Mahley RW, Palao¤lu E, Atak Z ve ark. Turkish heart study: lipids, lipoproteins and apolipoproteins. J Lipid Res 1995;36:839 3. Mahley RW, Pepin J, Palao¤lu E ve ark. Low levels of HDL in Turks, a population with elevated hepatic lipase: HDL characterization and gender spesific effects of apolipoprotein E genotype. J Lipid Res 2000;41:1290 4. Hergenç G, Schulte H, Assmann G ve ark.

Associations of obesity markers, insulin and sex hormones with HDL cholesterol levels in Turkish and German individuals. Atherosclerosis 1999;145:147. 5. Tokgözo¤lu SL, Alikaflifo¤lu M, Marian AJ ve ark. The GLN-ARG 192 polymorphism of human paraoxonase gene is associated with low cholesterol levels in the Turkish population. Atherosclerosis 1999;146: S 22. 6. Tokgözo¤lu SL. The interaction between HDL and triglycerides. Atherosclerosis 1999;146: S 6-7.

Tablo 1.Ortalama HDL de¤erleri

Amerikal›lar Almanlar Türkler Türkler

(ABD'de) (Almanya'da) (Türkiye'de) (Almanya'da)

Erkek 46 mg/dl 47 mg/dl 37 mg/dl 38 mg/dl

Kad›n 55 mg/dl 60 mg/dl 43 mg/dl 46 mg/dl

fiekil 1.

Yaflla HDL de¤iflimi

60

50

40

30

20 Kad›n Erkek

Do¤um Pre- puberte

Post puberte

Eriflkin

HDL-K (mg/dl)

Bat› Avrupal›lar ve ABD 60

50

40

30

20

Do¤um Pre- puberte

Post puberte

Eriflkin Türkler

(11)

HDL Kolesterol Düflüklü¤ünün Tedavisi Doç. Dr. Nefle Çam

Siyami Ersek Gö¤üs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi

Statinlerle yap›lan çal›flmalarda LDL-K'ün düflürülmesi ile kardiyak olay s›kl›¤›nda %30-35'lik bir azalma sa¤lanm›flt›r.

Ancak tedavi ile LDL-K'ü düflürülen bu olgular›n %70'i kardiyovasküler olay yaflam›flt›r. Dolay›s› ile LDL-K'ü düflürücü tedavinin etkinli¤ini art›rmak için ilave yaklafl›mlar›n gözden geçirilme gere¤i do¤mufltur.

VA-HIT çal›flmas› düflük HDL-K düzeylerinin yükseltilmesinin uzun dönem klinik olaylara etkisini araflt›ran ilk büyük çal›flmad›r.1 Bu çal›flmada HDL-K'deki %6 art›fl M‹ ve ölüm oran›nda %22 azalma sa¤lam›flt›r. Yani HDL-K'deki %1'lik art›fl kardiyovasküler olay riskinde %3 azalma sa¤lamaktad›r.

Bu nedenle lipid düflürücü tedavide HDL-K düflüklü¤üne önem verilmesi gerekmektedir. Bu y›l yay›nlanan Ulusal Kolesterol E¤itim Program›'n›n (NCEP) üçüncü raporunda (ATP III) HDL-K düflüklü¤üne dikkat çekilmifltir.2

NCEP ATP III' e göre

Düflük HDL-K <40 mg/dl olarak tan›mlanmaktad›r.

Düflük HDL-K hem LDL-K düflürücü tedavide hedefi modifiye etmekte hem de koroner arter

hastal›¤› (KAH) için 10 y›ll›k riskin belirlenmesinde bir risk faktörü olarak kullan›lmaktad›r.

HDL-K'ü yükseltmede belirli bir hedef belirlenmemifltir.

Klinik çal›flmalar HDL-K'ün yükseltilmesinin riski azaltaca¤›n› göstermekteyse de veriler tedavide bir hedef belirlemek için yetersizdir.

Düflük HDL-K'ü olan tüm olgularda tedavide primer hedef LDL-K'dür. Öncelikle hedef LDL-K'e ulafl›lmal›d›r.

Hedef LDL-K'e ulafl›lan veya izole HDL-K düflüklü¤ü olan olgularda özellikle koroner arter hastal›¤› veya eflde¤eri riski olanlarda HDL-K düflüklü¤üne yönelik tedavi bafllanmal›d›r.

E¤er HDL düflüklü¤ü metabolik sendromun bir parças›

ise ve trigliserid (TG) yüksekli¤i efllik ediyorsa öncelik TG yüksekli¤ine yönelik tedavidir.

Yaflam Tarz› De¤ifliklikleri

Fizik aktivitenin art›r›lmas›: Egzersiz yapanlarda HDL-K'ün sedanter bireylere göre en az %20 daha fazla oldu¤u saptanm›flt›r. Aradaki en belirgin fark egzersiz yapanlarda HDL2-K subfraksiyonunun daha fazla olmas›d›r.

Yo¤un egzersizin kad›nlarda HDL-K düzeyleri üzerine etkisinin araflt›r›ld›¤› 'US-National Runners Study'de haftada ilave koflulan her bir 16 km'nin HDL-K'de 0.1 mg/dl'lik art›fl sa¤lad›¤›

saptanm›flt›r.3 Buna karfl›l›k baz› çal›flmalarda HDL-K'ü art›rmada egzersiz s›kl›¤›n›n egzersiz yo¤unlu¤undan daha etkili oldu¤u belirtilmektedir.4

Henüz plazma HDL-K düzeylerine olumlu etki aç›s›ndan egzersiz s›kl›¤› m›, yo¤unlu¤u mu veya total egzersiz süresi mi daha önemli sorusunun yan›t› aç›k de¤ildir. Genel olarak önerilmesi gereken düzenli-orta yo¤unlukta bir egzersizle haftada en az 1500 kKal enerji tüketilmesidir. Bu pratik olarak düzenli bir flekilde her gün yap›lacak 3.2 km'lik h›zl› bir yürüyüflle sa¤lanabilir.

Kilo verilmesi: Framingham çal›flmas›nda vücut kitle indeksi (VK‹) 30'un üzerinde olan erkeklerin yaklafl›k %25'inde HDL- K 35 mg/dl'den az bulunmufltur. Kad›nlarda da benzer bir e¤ilim olmakla birlikte iliflki bu kadar belirgin bulunmam›fl.

VK‹ 30'un üzerinde olan kad›nlar›n yaln›zca %7'sinde HDL- K 35 mg/dl'nin alt›nda saptanm›flt›r.5 Dikkate al›nmas› gereken nokta obez popülasyonda insülin rezistans›n›n s›k oldu¤u ve bu durumun HDL-K fraksiyonu üzerine olumsuz etkisi olabilece¤idir.

70 çal›flman›n metaanalizinde her bir 4.5 kg'l›k kilo kayb›nda HDL-K'de 2 mg/dl artma, LDL-K'de 4 mg/dl azalma oldu¤u saptanm›flt›r.6

Sigaran›n b›rak›lmas›: Sigara kullan›m› HDL-K'de erkeklerde 4 mg/dl, kad›nlarda 6 mg/dl düflmeye neden olmaktad›r.

‹çilen sigara say›s› ile HDL-K düzeyleri aras›nda anlaml›

negatif iliflki vard›r. Sigara içimi b›rak›ld›ktan 1 y›l sonra HDL- K düzeyleri sigara içmeyenlere benzer bulunmaktad›r.7 TEK- HARF çal›flmas› verilerine göre yurdumuzda da sigara kullanan eriflkinlerde HDL-K düzeyinin kullanmayanlara k›yasla ortalama 2.5 mg/dl düflük oldu¤u saptanm›flt›r.8 PROCAM çal›flmas›nda sigara içen kad›nlarda; sigara içen erkeklere göre LDL-K'de olan art›fl yaklafl›k 4 kat fazla, LDL-K/HDL-K oran› da 1.5 kat fazla bulunmufltur.9

Pasif sigara içimi de HDL-K düflüklü¤ü aç›s›ndan bir risk faktörü olarak görülmektedir. Yüksek riskli lipid profiline sahip çocuklarda pasif sigara içiminin lipoprotein düzeyleri üzerine etkisinin araflt›r›ld›¤› bir çal›flmada evde sigara içen ebeveynlerin çocuklar›nda ortalama HDL-K düzeylerinin, sigara duman›na maruz kalmayan çocuklara göre anlaml›

ölçüde düflük oldu¤u saptanm›flt›r.10

Pasif sigara içimine maruz kalan Çinli eriflkinlerde de lipid anormallikleri az miktarda sigara içenlere benzer bulunmufltur.

Diyet: Di¤er yaflam tarz› de¤iflikliklerine göre diyet ve HDL- K iliflkisi biraz daha karmafl›kt›r. Çünkü 'sa¤l›kl› diyet' olarak nitelenen ya¤ oran› düflük diyetler paradoks olarak HDL-K'de düflmeye yol açmaktad›r.

NCEP I. ve II. basamak diyetinin lipoprotein düzeylerine etkisinin araflt›r›ld›¤› 37 çal›flman›n metaanalizinde I. ve II.

basamak diyet uygulamas› ile TK, LDL-K ve TG düzeyinde belirgin düflme olurken, HDL-K düzeyinde I. basamak diyet ile %1.5'lik anlaml› olmayan, ancak II. basamak diyet ile

%7'lik anlaml› düflme oldu¤u saptanm›flt›r.1 1 Diyet uygulamas›na egzersiz eklendi¤inde ise TG düzeylerindeki düflme çok daha belirgin olmakta ve HDL-K'deki düflme önlenmektedir. Genellikle diyetteki ya¤ oran› düflük tutuldu¤unda diyetteki karbonhidrat oran› art›r›lmaktad›r. HDL- K düzeyini en olumsuz etkileyen faktörün basit karbonhidratlar oldu¤u saptanm›flt›r. Buna karfl›l›k diyetteki karbonhidrat oran›

düflük tutulup tekli doymam›fl ya¤ asidi oran›n›n art›r›lmas›

HDL-K'ü olumsuz etkilememektedir.

Dolay›s› ile HDL-K'ü düflük ve TG düzeyi yüksek olan olgularda:

Total ya¤ oran› total kalorinin %30-35'i olacak flekilde,

Tekli doymam›fl ya¤lardan zengin,

Karbonhidrat oran› düflük modifiye bir diyet uygulanmas›

yararl› olacakt›r.

Yap›lan baz› çal›flmalarda ya¤ oran› düflük diyet ile normal HDL-K düzeyine sahip olgularda HDL-K düzeyinde anlaml›

düflme olurken, düflük HDL-K düzeyine sahip olgularda HDL- K' deki düflmenin minimal oldu¤u saptanm›flt›r.12 Bu konuda daha fazla araflt›rmaya ihtiyaç vard›r.

Alkol kullan›m›: Alkollü içecek tipinden ba¤›ms›z olarak orta derecede alkol alanlarda almayanlara göre HDL-K düzeyi 4 mg/dl daha yüksek bulunmufl, bazal HDL-K düzeyi 40 mg/dl'nin alt›nda olanlarda ve sedanter olgularda alkolün HDL-K üzerine olan etkisinin daha fazla oldu¤u saptanm›flt›r.

Alkol kullan›m›na teflvik genel olarak yaflam tarz› de¤ifliklikleri aras›nda yer almamaktad›r. Ancak fazla miktarda alkol kullananlarda miktar›n azalt›lmas› önerilmelidir.

(12)

Farmakolojik Tedavi

Statinler: Statinler HDL-K'de %5-15 oran›nda art›fl sa¤lamaktad›r. Statinlerin HDL-K' ü yükseltici etki mekanizmas›

kesin bilinmemektedir. HDL-K'ü yükseltici etkileri terapötik yararlar›n› etkileyebilir. Statinler LDL-K'ü yüksek, HDL-K'ü düflük olgularda ilk seçenek ilaçlard›r.

Niasin: HDL-K düzeyini en etkin flekilde yükselten ajand›r.

HDL-K'de %30-35 oran›nda art›fla yol açar. Etki mekanizmas›

apolipoprotein A-1'in karaci¤er taraf›ndan al›n›m›n› yani katabolizmas›n› bloke etmek fleklindedir.

Niasinin uzun geçmifline, kalp hastal›¤›ndan korunmada gösterilmifl etkinli¤ine ve ucuz olmas›na ra¤men düflük tolerabilitesi klinik kullan›m›n› k›s›tlam›flt›r. 'Flushing' nedeni ile ilac›n b›rak›lma s›kl›¤› %40 civar›ndad›r. Geçti¤imiz y›llarda piyasaya sürülen yavafl sal›n›ml› hidrojel formülasyonu (Niaspan(r)) ile yan etki oran›n›n daha az (ilac›n b›rak›lma oran›

%10 civar›nda), etkinli¤in benzer oldu¤u gösterilmifltir.14 Artan niasin dozu ile LDL-K'deki düflme aras›nda do¤rusal bir iliflki vard›r. Buna karfl›l›k TG ve HDL-K üzerine olan etkisi 2 g/gün dozda maksimum olmaktad›r.

Fibratlar: Genel olarak fibratlar HDL-K'de %10-20 art›fl sa¤lamaktad›r. Son y›llarda yap›lan araflt›rmalar fibratlar›n bir nükleer hormon reseptörü olan 'peroksisom prolifere edici aktif reseptörü' (PPAR) indükleyerek lipoprotein metabolizmas›n› regüle eden hedef genleri etkiledi¤ini göstermifltir. Sonuçta PPAR-α indüksiyonu TG ve HDL-K metabolizmas›nda kritik rol oynayan apo A-I'in, apo C-II'nin, ABC-I'in, SR-BI'in ve LPL'nin artmas›na, apo C-III'ün azalmas›na neden olmaktad›r.

Gemfibrozil ile k›yasland›¤›nda fenofibrat›n HDL-K'ü, özellikle apo A-I düzeyini daha fazla art›rd›¤› saptanm›flt›r.

Yeni jenerasyon fibratlarla (mikronize fenofibrat) yap›lan bir çal›flmada HDL-K'deki art›fl›n bafllang›ç HDL-K düzeylerine göre farkl›l›k gösterdi¤i, bafllang›ç HDL-K düzeyi <45 mg/dl olanlarda %32 art›fl olurken, <25 mg/dl olanlarda bu art›fl›n

%90'a ulaflt›¤› saptanm›flt›r.15

Düflük HDL-K düzeylerine TG yüksekli¤inin de efllik etti¤i durumlarda özellikle diyabetik dislipidemilerde fibratlar ilk seçenek olarak uygun ilaçlard›r. Yine HDL-K düflüklü¤ü ve TG yüksekli¤i ile beraber s›n›rda yüksek LDL-K düzeylerine sahip (100-130 mg/dl) koroner arter hastal›¤› veya eflde¤eri riske sahip olgularda da statinlere alternatif tedavi olarak düflünülebilinir.

Hormon replasman tedavisi (HRT): Östrojen ve östrojen ile birlikte farkl› progestin formlar›n›n kullan›m›n›n incelendi¤i PEPI çal›flmas›nda yaln›z östrojen alanlarda HDL-K'de 5.6 mg/dl (%9) art›fl, ard›fl›k östrojen + mikronize progestin alanlarda ortalama 4.1 mg/dl (%6.5) art›fl saptanm›flt›r.16 A n c a k H E R S ç a l › fl m a s › n d a1 7 H R T ( ö s t r o j e n + medroksiprogesteron asetat) ile LDL-K' de %11 düflme, HDL- K'de %10 artma olmas›na ra¤men 4.1 y›ll›k izlem döneminde koroner arter hastal›¤›na ba¤l› olay oran›nda azalma saptanmam›fl, tedavi tromboembolik olay ve safra kesesi hastal›¤›n› art›rm›flt›r. Halen HRT sekonder korunmada önerilmemektedir. Bu konuda devam etmekte olan büyük çal›flmalar›n sonuçlar› konuya netlik kazand›racakt›r.

Sonuç

Lipid düflürücü tedavide HDL-K düflüklü¤ü gözard›

edilmemelidir. HDL-K'ü yükseltmede öncellikle yaflam tarz›

de¤ifliklikleri uygulanmal›d›r. Yeterli sonuç al›namad›¤›nda özellikle koroner arter hastal›¤› ve eflde¤eri riski olanlarda fibrat veya niasin kullan›m› düflünülebilir.

Kaynaklar 1. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol.

N Engl J Med 1999;941:410-18. 2. National Cholesterol Education Program, National Heart Lung and Blood Institute, National Institute of Health, NIH Publication No. 01-3670 May 2001. 3. Williams PT. High density lipoprotein cholesterol and other risk factors for coronary heart disease in female runners. N Engl J Med 1996;334:1298-303. 4. Kim J, Oberman A, Fletcher GF, Lee JY. Effect of exercise intensity and frequency on lipid levels in men with coronary heart disease: Training level comparison trial. Am J Cardiol 2001;87:942-946. 5. Lamon-Fava S, Wilson WF, Scaefer E. Impact of body mass index on coronary heart disease risk factors in men and women: The Framingham Offspring Study. Arterioscler Throm Vasc Biol 1996;16:1509-1515. 6. Dattilo AM, Kris-Etherhan PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a metaanalysis. Am J Clin Nutr 1992;56:320-328. 7.Garrison RJ, Kannel WB, Feinleib M, Costelli WP, McNamara PM, Padgett SJ. Cigarette smoking and HDL cholesterol. The Framingham Offspring Study. Atherosclerosis 1978;30:17-25. 8. Onat A, Baflar Ö, Erer B ve ark: Yetiflkinlerimizde sigara içiminin s›kl›¤›, HDL ile iliflkisi ve koroner olaylara etkisi. Türk Kardiyol Dern Arfl 2001;29:493-498. 9. Cullen P, Schulte H, Assmann G. Smoking, lipoproteins and coronary heart disease risk. Data from the Munster Heart Study (PROCAM). Eur Heart J 1998;19:1632-1641. 10. Neufeld EJ, Mietus SM, Beiser AS, Baker AL, Newburger JW. Smoking and reduced HDL-C levels in children with high risk profiles. Circulation 1997;96:1403-1407. 11. Yu-Poth S, Zhao G, Etherton T, Naglak M, Jonnalagadda S, Kris-Etherton PM. Effects of the National Cholesterol Education Program's step I and step II dietary intervention programs on cardiovascular disease risk factors: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1999;69:632-46. 12. Asztalos B, Lefevre M, Wang L et al. Differantial response to low-fat diet between low and normal HDL-cholesterol subjects. J Lipid Res 2000;41:321-328. 13. Rimm EB, Williams P, Faster K, Crigui M, Stampter MJ. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999;319:1523-28. 14. Knopp RH. Evaluating niacin in its various forms. Am J Cardiol 2000;86(suppl):51-56. 15. Poulter N. The impact of micronised fenofibrate on lipid subfractions and on reaching HDL-targets in 7098 patients with dyslipidemia. Br J Cardiol 1999;6:682-5 16. Espeland MA. Cardioprotective effects of postmenopausal hormone treatment. Am J Cardiol 1998;82(10A):37-39. 17. Rossouw JE. Hormone replacement therapy and cardivascular disease. Curr Opin Lipidol 1999;10:429-434.

Yönetim Kurulu

Prof. Dr. Lâle TOKGÖZO⁄LU Prof. Dr. Vedat SANSOY

Doç. Dr. Nefle ÇAM Doç. Dr. Mustafa fiAN Doç. Dr. Muzaffer DE⁄ERTEK‹N Yaz›flma Adresi

Ortaklar cad. Aksu apt. 4/7 Mecidiyeköy 80290 ‹stanbul Tel: 0 212 288 44 55/275 72 73 Faks: 0 212 288 44 33

Web Sayfas›: www.tkd.org.tr

TÜRK

KARD‹YOLOJ‹

DERNE⁄‹ Lipid Çal›flma Grubu

Referanslar

Benzer Belgeler

Olgunun rutin biyokimyasal analizlerinde ciddi hi- perkalsemi (serum total Ca=20 mEq/L, iyonize plazma Ca=7.2 mg/dl) ve böbrek yetersizli¤i (serum kreatinin=2.7 mg/dl, üre=111

Kimya Mühendisleri Odas Sürek- li Eğitim Merkezi Yönetmeliğinin hayata geçirilmesi yönünde çalş- malar hzlandrarak bütün Şube- lerimizde, Bölge

Olgumuzda ortaya ç›kan ve EEG ile des- teklenen ensefalopati tablosunu, daha önce- den var olan, ancak VPA kullan›m› ile artan karnitin eksikli¤i zemininde geliflen,

Etil alkolün gün geçtikçe artan miktarlarda tüketimi, gerek sağlık gerekse ekonomi açısından büyük bir risk oluşturan sosyal bir sorun özelliği taşımayı

O halde bu vektörler lineer ba¼ g¬ml¬d¬rlar.... Kolman

Dersin Amacı Doğal kaynakların (hava, su ve toprak) kirletilme kaynakları, nedenleri, yönetm planlarının nelerden oluşması gerektiği. Dersin Süresi

Ortalama Framingham risk yüzdesinin koroner kalp hastalığı (KKH) olan ve olmayanlarda ilk vizit ile son vizit arasındaki değişimi.. KKH Framingham risk yüzdesi n Ortalama

 Ticari alkol benzin katkısı ve endüstriyel çözücü