Panel 11 sunular›ndan YO⁄UN BAKIM ÜN‹TES‹NDE KAND‹DA ‹NFEKS‹YONLARI Yöneten:

(1)

23.ANKEM ANT‹B‹YOT‹K VE KEMOTERAP‹ KONGRES‹, ÇEﬁME-‹ZM‹R, 28 MAYIS – 01 HAZ‹RAN 2008

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):263-274

Panel 11 sunular›ndan

YO⁄UN BAKIM ÜN‹TES‹NDE KAND‹DA ‹NFEKS‹YONLARI Yöneten: Halis AKALIN

• Candida infeksiyonlar›nda epidemiyoloji ve laboratuvar tan›

Beyza ENER

• Kandidemilerde risk faktörleri ve risk de¤erlendirmesi Halis AKALIN

(2)

ÖZET

Candida türleri, kan dolafl›m› ve di¤er nozokomiyal infeksiyonlar›n önemli bir nedenidir. Candida infeksiyonlar›n›n insidans›ndaki gidiflat›, hastal›¤a sebep olan dominant türleri ve bu infeksiyonlarla iliflkli mortaliteyi anlamak, terapötik ve profilaktik yaklafl›mlara yard›mc› olaca¤›ndan oldukça önemlidir. Ayr›ca güvenilir epidemiyolojik veriler elde edebilmek için iyi bir laboratuvar uygulamas› flartt›r. Bu derlemede, Candida infeksiyonlar›n›n insidans›ndaki gidiflat, ulusal ve uluslar aras›

yay›nlar kullan›larak de¤erlendirilmifl ve Candida infeksiyonlar›nda kullan›lan tan› yöntemleri özetlenmeye çal›fl›lm›flt›r.

Anahtar sözcükler: Candida infeksiyonlar›, epidemiyoloji, tan›

SUMMARY

Epidemiology and Laboratory Diagnosis of Candida Infections

Candida species are important causes of health care related bloodstream and other nosocomial infections. Understan- ding the current Candida infections incidence trends, the dominant species causing disease, and the mortality associated with this infection are important to help guide therapeutic and prophylaxis measures. Also, for obtaining reliable epidemiological data, good laboratory practice is essential. In this review, trends in the incidence of Candida infections are assessed using data from both national and international reports and diagnostic procedures for Candida infections are tried to be summarized.

Keywords: Candida infections, diagnose, epidemiology

CANDIDA ‹NFEKS‹YONLARINDA EP‹DEM‹YOLOJ‹ VE LABORATUVAR TANI

Beyza ENER

Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, BURSA bener@uludag.edu.tr

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):264-269

Candida cinsi 4-6 μm çap›nda, tek hücreli, tomurcuklanarak ço¤alan, gerçek/yalanc› hif- ler oluﬂturabilen maya morfolojisinde mantarlar olup, yaklaﬂ›k 200 civar›nda tür bar›nd›r›r.

Türler, Deuteromycota (Imperfect mantarlar) içinde Cryptococcaceae ailesinde incelenir. An- cak bu yapay bir gruplamad›r. Çeﬂitli Candida türlerinin teleomorflar› gösterildikçe asl›nda farkl› cinsler oldu¤u görülmüﬂtür (Clavispora, Debaryomyces, Issatchenkia, Pichia gibi). Dolay›s›

ile Candida cinsi, iliflkisiz türlerin bir kar›fl›m›- d›r. Candida türleri do¤ada yayg›n olarak ve ayr›ca memelilerde, baflta gastrointestinal sistem olmak üzere tüm mukokutanöz yüzeyler- de normal flora olarak bulunurlar. ‹nsan gastrointestinal sisteminden en fazla izole edilen tür Candida albicans olup, bunu Candida tropicalis ve Candida glabrata izler. Candida parapsilosis ise C.albicans’la beraber deri floras›nda bulu- nur⁽⁷⁾.

Candida infeksiyonlar›n›n epidemiyolojisi Son iki dekatta önemli patojenler haline gelen Candida türleri, hem yüzeyel hem de derin infeksiyonlara sebep olabilirler. Yüzeyel infeksiyonlar ço¤unlukla toplumda görülürken, derin sistemik infeksiyonlar nozokomiyal orijinlidir.

Nozokomiyal özelli¤i yan› s›ra Candida infeksiyonlar›n›n f›rsatç› özelli¤i de belirgindir. ‹nfek- siyonlar çeﬂitli risk faktörleri olan kiﬂilerde gö- rülür ve risk faktörlerinin derecesi ile orant›l›

olarak ciddiyeti artar. Hiç ﬂüphesiz ki f›rsatç›

mantar patojenleri aras›nda en önemli yeri Can- dida türleri almaktad›r. Candida türleri tüm nozokomiyal kan dolafl›m› infeksiyonlar›n›n % 8- 10’unu olufltururken, Amerika Birleflik Devlet- leri’nde sentinal ve popülasyona dayal› yap›lan çal›flmalar sonunda görülme s›kl›¤› y›lda 6- 23/100,000 olarak bulunmufltur(6,15-17,26). Yap›- lan çal›flmalarda nozokomiyal kandidozun mortaliteyi % 10-49 oran›nda art›r›c› etkisi oldu-

¤u saptanm›ﬂt›r^(5,13). Bunun ötesinde ciddi bo-

(3)

yutlarda maliyet art›ﬂ›na sebep olmaktad›r^(4,13). Bahsedildi¤i gibi 200 civar›nda Candida tü- rü olmakla beraber, infeksiyonlarda izole edilen tür say›s› s›n›rl›d›r. C.albicans hasta örneklerin- den halen en fazla izole edilen türdür ve muko- za infeksiyonlar›n›n % 90-100’ü ve kandidemile- rin % 50-70’i C.albicans ile geliﬂir(6,15,19,26).

Kan dolafl›m› infeksiyonlar›n›n % 95-97’si C.albicans, C.glabrata, C.parapsilosis, C.tropicalis ve C.krusei olmak üzere befl Candida türü ile geliflmektedir^(6,15,26). Kalan infeksiyonlardan (% 3-5) ise C.lusitaniae, C.guilliermondii, C.rugosa gibi farkl› türler sorumlu olmaktad›r. Bu türle- rin say›s› 12-14 civar›ndad›r ve özellikle 2004 y›ll›ndan sonra kan kültürlerinde bu türlerle karfl›laflma ihtimali artm›flt›r. Yap›lan bir çal›fl- maya göre önceleri % 0.5-1 oran›nda görülen nadir türler ve tür çeflitlili¤i 2004’den sonra anlaml› olarak yükselmifltir^(1,16). Nadir türlerde görülebilecek antifungal direnç önemli bir prob- lemdir.

Bahsedildi¤i gibi kandidemiler % 50-70 oran›nda C.albicans ile geliflmektedir. Bu oran farkl›l›¤› çal›flmalar›n inceledi¤i yafl gruplar› ve ülkeler ile iliflkilidir. Örne¤in Latin Amerika’da, C.albicans, Candida’ya ba¤l› kan dolafl›m› infeksiyonlar›n›n % 44’ünü olufltururken, Avrupa ül- kelerinde ortalama % 62 civar›ndad›r⁽¹⁶⁾. Ayr›ca yafl artt›kça C.albicans görülme s›kl›¤›n›n azald›-

¤› tespit edilmiﬂtir⁽¹⁶⁾.

C.glabrata, ABD ve Kanada’da C.albicans’dan sonra ikinci s›kl›kta izole edilen tür- dür. Baflta flukonazol olmak üzere azol grubu antifungallere dirençli olabilmesi aç›s›ndan önemlidir. ABD’de Candida’ya ba¤l› kan dolafl›- m› infeksiyonlar›nda % 22 oran›nda izole edilir- ken, Avrupa’da % 8-9, Latin Amerika’da % 4-6 oran›nda görülür. Pek çok çal›flma C.glabrata’n›n infant ve çocuklarda nadir oldu¤unu, yafl ilerle- dikçe görülme ihtimalinin artt›¤›n› göstermek- tedir⁽¹⁶⁾.

C.parapsilosis, Avrupa (% 12) ve Asya-Pasi- fik (% 17) ülkelerinde, C.albicans’dan sonra ikinci s›kl›kta izole edilen türdür. Latin Amerika’da da insidans› giderek artmaktad›r⁽¹⁶⁾. C.parapsilosis vasküler kateterler ile iliﬂkili olup, hastane çal›ﬂanlar›n›n elinde en fazla bulunan türdür⁽²³⁾. Daha çok neonatal ve kritik yo¤un bak›m hasta-

lar›n› etkiler. Uygun el hijyeni ve katater bak›m›

C.parapsilosis ile geliﬂen olgular› azaltacakt›r.

C.tropicalis özellikle kanser hastalar›nda ve kemik ili¤i al›c›lar›nda kandidemi ve invazif kandidozdan sorumlu olan türdür^(11,16). C.tropicalis ile kolonize nötropenik hastalarda % 60- 80’e varan oranlarda invazif kandidoz geliﬂme riski vard›r. Bu tür hastalarda profilaktik flukonazol tedavisinin en önemli hedefi C.tropicalis ve C.albicans kolonizasyonunu azaltmakt›r⁽¹²⁾. Kuzey Amerika’da C.tropicalis, Candida’ya ba¤l›

kan dolaﬂ›m› infeksiyonlar›nda dördüncü s›rada (% 7) görülürken, Latin Amerika’da ilginç olarak ikinci (% 20) s›radad›r⁽¹⁶⁾.

C.krusei, Candida’ya ba¤l› kan dolaﬂ›m› infeksiyonlar›n›n % 2-4’ünden sorumludur⁽¹⁶⁾. Özellikle flukonazol profilaksisinin görülme s›kl›¤›na etkisi üzerinde durulmaktad›r⁽¹²⁾. Ülkemizde Candida infeksiyonlar›n›n epidemiyolojisi

Ülkemizde Candida infeksiyonlar›n›n epidemiyolojisi hakk›nda yeterli veri bulmak zordur. Özellikle ülke çap›nda sentinal veya popü- lasyona dayal› sürveyans çal›flmalar› yoktur. Bu nedenle gerçek insidans› söylemek kolay de¤ildir. Ülkemizde insidansa yönelik olarak sadece iki veri bulmaktad›r. Bunlardan bir tanesi Yapar ve ark.^(27)‘na ait olup, 10,000 baflvurunda kandidemi görülme s›kl›¤›n› 5.6 olarak bulmufllard›r.

Di¤er çal›flmada ise Ener ve ark.⁽³⁾10,000 baflvuruda görülme s›kl›¤›n› 22 olarak vermifllerdir.

Görüldü¤ü gibi oldukça farkl› iki oran vard›r.

Literartürde de bölgeler aras›ndaki farkl›l›ktan ve hastanelerin hizmet verdi¤i hasta grubuna göre oluflabilecek farkl›l›ktan bahsedilmekte- dir⁽¹⁶⁾. ABD’de 10,000 baflvuruda 19-20, Avru- pa’da ise 10,000 baflvuruda 1.7-5.5 civar›nda kandidemi oldu¤u vurgulanmaktad›r^(16,25). Yu- karda bahsedilen ve iki üniversite hastanesin- den elde edilen verilerden biri ABD, di¤eri Av- rupa verilerine benzerlik göstermektedir.

Ülkemizde Candida tür da¤›l›m› ile ilgili daha fazla bilgi vard›r. Bu bilgiler tabloda özet- lenmifltir. Bu tablo, verilerine tam ulafl›labilen yay›nlardan oluflturulmufltur. Tabloda görüldü-

¤ü gibi ülkemizde kandidemilerde C.albicans oran› % 32-65 aras›nda de¤iﬂmektedir. Genel

265

(4)

olarak bak›ld›¤›nda ikinci s›rada bulunan tür C.parapsilosis’dir. Bu özelli¤i ile Avrupa ve As- ya-Pasifik ülkelerine benzerlik gösterir. C.tropicalis flafl›rt›c› olarak ‹zmir’den gelen iki çal›flmada yüksek ve ikinci s›rada görülmektedir. Latin Amerika’daki verilere benzeyen bu veriler böl- gesel farkl›l›¤›n olabilece¤ini göstermektedir.

C.glabrata ülkemizde genel olarak düflüktür. Sa- dece Kayseri’den yüksek bir oran gelmifltir. An- cak incelendi¤inde, çal›flman›n yap›ld›¤› dö- nemde hastanede yaflanan küçük bir epidemi- nin bu yüksekli¤e neden oldu¤u düflünülebilir.

C.krusei ise, sadece bizim verilerimizde bekle- nenden biraz daha yüksek bulunmufltur. Bunun nedeni tam olarak bilinmemekle beraber, hasta- nemizde bir dönem yo¤un kullan›lan flukonazol ile iliflkili olabilir. Genel olarak bak›ld›¤›nda ülkemizde kandidemilerde C.albicans’dan di¤er Candida türlerine kay›fl oldu¤u söylenebilir.

Candida infeksiyonlar›n›n spesifik laboratuvar tan›s›

Direkt mikroskobik inceleme ve üreme:

Candida türleri her türlü hasta örne¤inden izole edilebilir. Her hangi bir klinik örnekteki varl›¤›

çevresel kontaminasyon, kolonizasyon ya da aktif infeksiyona ba¤l› olabilir. Bu nedenle örne-

¤in cinsi (balgam veya idrar yerine kapal› steril bir bölgeden al›nm›ﬂ olmas›), ayn› hastadan al›- nan birden fazla örnekte ayn› türün üremesi, üremelerde koloni say›s› de¤erlendirmelerde kritik noktalard›r. Candida türleri hemen her türlü besiyerinde 48-72 saat içinde üreyebilir.

Ancak bakterilerin üremelerini engelleyen besi- yerlerinin seçilmesi kolayl›k sa¤lar. Pratikte, çe-

ﬂitli antibiyotikler eklenmiﬂ beyin-kalp infüz- yon agar (BHI), Sabouraud-BHI agar (SABHI) ve inhibitory mold agar (IMA) gibi besiyerleri primer izolasyon amac› ile kullan›lmaktad›r.

Tekli ya da kombine olarak; kloramfenikol (<16 μg/ml), gentamisin (5-100 μg/ml), penisilin (20 U/ml), streptomisin (40 μg/ml) ve siprofloksa- sin (5 μg/ml) en fazla eklenen antibiyotiklerdir.

Ayr›ca ökaryot protein sentezi inhibitörü olan sikloheksimid de besiyerlerine eklenebilir. Sik- loheksimid birçok Aspergillus ve Zygomycetes türlerini inhibe etmesi nedeniyle yararl› olabilir.

Ancak baz› Candida türlerinin de sikloheksimi- de duyarl› oldu¤u unutulmamal›d›r. Kromoje- nik besiyerleri de primer izolasyon amac›yla kullan›labilir. Farkl› Candida türlerinin varl›¤›n›

göstermesi ve özellikle C.albicans olmak üzere erken dönemde h›zl› tan›mlama yapmas› aç›s›n- dan yararl›d›r⁽⁷⁾.

Candida türlerini klinik örneklerden üret- mek zor de¤ildir ve türe göre 24-72 saat sonra koloniler oluflur. Ancak üremelerin anlaml›l›¤›- n› de¤erlendirmek zordur ve üreme yo¤unlu¤u da bu aç›dan yarar sa¤lamaz. Candida türleri normal florada da bulundu¤undan bo¤az sü- rüntü örne¤i, balgam, d›flk›, vajen ve yara sü- rüntüleri gibi örneklerdeki üremeler infeksiyonu göstermesi aç›s›ndan flüpheli örneklerdir. Bu örneklerden yap›lan direkt boyas›z (KOH ve kalkoflor beyaz› kullan›labilir) ya da boyal›

(Gram boyama) preparatlarda maya hücreleri- nin ve/veya yalanc› hiflerin görülmesi de önemli de¤ildir. Baz› yay›nlarda, hif yap›lar›n›n yo¤unlu¤unun invazif infeksiyonu düﬂündür- dü¤ü vurgulanmakla beraber bu kesin bir bulgu olmay›p, ancak baﬂka hiçbir etken patojen sap- tanmad›¤› durumlarda anlaml› kabul edilmelidir⁽⁷⁾. Bu bölgelerdeki üremelerin anlaml›l›¤›

ancak klinik bulgularla sa¤lanabilir. Orofarin- geal veya vulvovajinal kandidozlarda hastal›kl›

bölge görülerek muayene edilebildi¤inden so- run yoktur. Ancak solunum yollar› ve gastrointestinal sistemdeki hastal›klar endoskopik muayene ile belirlenebilece¤inden tan›lar› zordur.

Endoskopik muayene ile lezyonlar›n görülmesi ve lezyonlardan al›nan biyopsi örneklerinin direkt mikroskobik incelemesinde maya hücrele- rinin görülmesi ve ekilip üretilerek tür tayini

Tablo: Ülkemizde kandidemilerde tür da¤›l›m›.

Çal›ﬂma dönemi 1998

1996-2000 1995-2000 1996-1998 1996-2000 1998-1999 1996-2000 2000-2003

Merkez Kayseri⁽¹⁰⁾

‹zmir⁽⁸⁾ Ankara⁽²⁰⁾ Ankara⁽²⁾ Ankara⁽²⁴⁾

‹zmir⁽²⁸⁾ Bursa⁽³⁾

‹zmir⁽²⁷⁾ CA 51.4 37 31.8 42 48.2 65 60 34 57.7

CP - - - 32 24.2 16 17 22 12.3

CT 11.1

5 36.7 10

2.3 4 10 11 20.2

CG 23.6 17

- - 4.6 1 - 1 3.8

CK 5.6 4 - 4 6.9 3 - 15 1

CA: C.albicans; CP: C.parapsilosis; CT: C.tropicalis; CG: C.glabrata; CK: C.krusei

(5)

yap›lmas› etyolojik tan›y› koydurur.

‹drar örneklerinde Candida türlerinin üre- meleri de olgular›n yaklafl›k % 70’inde üriner sonda bulundu¤undan tart›flmal›d›r. Sondada kolayl›kla kolonizasyon olaca¤›ndan koloni sa- y›s›n›n fazla olmas› (>10³/ml) bile anlaml› üre- meyi göstermeyebilir. De¤erlendirmek oldukça zordur. Bunun d›fl›nda Candida türlerine ba¤l›

vulvovajinitli kad›n hastalarda idrarda kontaminasyon nedeniyle üremeler olabilir. Gerçek anlamda sistit veya üst üriner sistem infeksiyonlar›n›n tan›s› sistoskopik muayene veya tek- rarlayan üremeler ile konur. Ayr›ca sistemik Candida infeksiyonu aç›s›ndan risk alt›ndaki özellikle erkek hastalarda, üriner sonda da yok- sa idrardaki koloni say›s› ne olursa olsun her türlü üreme, sistemik infeksiyonun bir bulgusu olabilece¤inden anlaml› kabul edilmelidir^(7,22).

Candida infeksiyonlar›nda en anlaml› üre- meler kan, doku biyopsi örnekleri ve steril vü- cut s›v›lar›ndaki üremelerdir. Akut dissemine kandidozun en iyi tan›s› kan kültüründeki üre- melerdir. Ancak, akut hadisede bile olgular›n en fazla % 50’sinde kan kültür pozitifli¤i görülür.

Kronik dissemine kandidozda (hepatosplenik kandidoz) ise bu oran % 5’lere kadar düfler. Bu olgularda karaci¤er ve dalak biyopsi örnekleri- nin histopatolojik (PAS, gümüflleme ile) incele- mesi ve ekilmesi yarar sa¤layabilir. Ancak biyopsi örneklerini almak kolay de¤ildir. Kan kül- türleri d›fl›nda dissemine olgularda bütün tutu- lan organlardan biyopsi örneklerinin ve BOS, perikard ve plevral s›v› gibi steril s›v›lar›n al›n- mas› ve buralardan yap›lan direkt boyas›z ve boyal› mikroskobik inceleme ve ekimler anlam- l› etyolojik tan›ya götürür⁽²²⁾.

Serolojik tan›: Candida infeksiyonlar›nda, direkt mikroskobik inceleme ve kültürün özgül- lük ve duyarl›l›¤›n›n düflük olmas› nedeniyle serolojik tan› gündeme gelmifltir. Mantar hücre duvar› komponentlerinden B-glukan antijeninin serumda aranmas› son y›llarda giderek önem kazanmaya bafllayan bir testtir. Ancak bu test panfungal bir test olup, sadece kandidoz de¤il di¤er mantar infeksiyonlar›nda da (asper- gilloz gibi) pozitif sonuç verebilir^(14,22).

‹nvaziv kandidoz tan›s›nda en fazla kulla- n›lan antijenik yap› mannand›r. Sa¤l›kl› bireyde

anti-Candida antikorlar› mannan› h›zla uzaklafl- t›rmaktad›r. Bu nedenle immunkompetan kiflilerde tan› de¤eri s›n›rl›d›r. Ancak immunsüpre- se kiflilerde yeterli antikor yan›t› olmad›¤›ndan mannan antijeninin aranmas› ifle yaramakta- d›r⁽²²⁾. Ölçüm için de¤iflik teknikler (CF, LA, ID, CIE) kullan›labilmekle beraber, hepsinin özgül- lük ve duyarl›l›klar› farkl› farkl›d›r⁽²²⁾. Son y›l- larda en çok kullan›lan EIA ile mannan antijeninin aranmas›d›r. Platelia Candida antijen ticari kitinin (Sanofi Diagnositics Pasteur) 0.1 ng mannan› tespit edebildi¤i söylenmekte ve antikor ta- ranmas› (anti-mannan antikor) ile beraber kulla- n›ld›¤›nda duyarl›l›k ve özgüllü¤ünün s›ras›yla

% 80 ve 93’e yükseldi¤i bildirilmektedir⁽²¹⁾. Candida infeksiyonlar›nda metabolit aranmas›: D-arabinitol baz› Candida türleri taraf›n- dan salg›lanmaktad›r. ‹drarda D-arabinitol/L- arabinitol oran›n›n tespit edilmesi tan›da yar- d›mc›d›r. Ancak gaz-likid kromatografi gibi ile- ri yöntemler gerektirdi¤inden rutin laboratuvar için uygun de¤ildir. ‹kinci bir yaklaﬂ›m D-arabinitol/kreatin oran›n›n serumda bak›lmas›d›r.

Yararl› olabilir ancak yine teknik sorunlar var- d›r.

Özgül nükleik asitlerin belirlenmesi: Kli- nik örneklerden Candida türlerini belirleyecek rutin kullan›mda olan bir sistem yoktur. Pek çok çal›flma üremeden sonra identifikasyona yönelik olmufltur. Ancak son y›llarda peptit nükleik asit floresans in-situ hibridizasyon (PNA-FISH) ticari kiti kullan›m onay› alm›flt›r.

Kit, türe spesifik rRNA dizisini hedefleyerek kan kültürlerinde C.albicans’›n belirlenmesini sa¤lar. Yap›lan çal›ﬂmalarda testin % 99 duyarl›,

% 100 özgül oldu¤u saptanm›ﬂ olmakla beraber di¤er türler için yard›m› yoktur ve kan kültür pasajlar›n› ortadan kald›ramaz⁽²²⁾.

Sonuç

Günümüzde Candida türleri giderek artan bir oranda karfl›m›za ç›kmaktad›r. Candida tür- leri ile geliflen infeksiyonlar›n epidemiyolojisini bilmek bize yayg›nl›k ve bulafl yollar› hakk›nda yararl› bilgiler verecektir. Ancak do¤ru epide- miyolojiye ulaflmak, hastal›¤› do¤ru olarak sap- tamak ve etkenleri do¤ru olarak identifiye et- mek ile mümkündür. Bu nedenle tan› ve identi-

267

(6)

fikasyonda her geçen gün birçok yenilikler gün- deme ve kullan›ma girmektedir.

KAYNAKLAR

1. Alexander BD, Pfaller MA: Contemporary tools for the diagnosis and managment of invasive mycoses, Clin Infect Dis 2006;43(Suppl 1):15-27.

2. Bengisu JS, Güriz H, Yavuzdemir fi, Aysev AD, Palab›y›ko¤lu I: ‹nvazif infeksiyonlarda Candida türlerinin da¤›l›m› ve bu türlerde iki farkl› antifungal duyarl›l›k yönteminin karfl›laflt›r›lmas›, Türk Mikrobiyol Cem Derg 2001;31(1-2):73-7.

3. Ener B, Heper Y, Akça¤lar S et al: Bir üniversite hastanesinde beﬂ y›ll›k süreç içinde geliﬂen funge- miler, Flora 2003;8(2):138-43.

4. Fridkin SK: Candidemia is costly-plain and simp- le, Clin Infect Dis 2005;41(9):1240-1.

5. Gudlaugsson O, Gillespie S, Lee K et al: Attribu- table mortality of nosocomial candidemia revisi- ted, Clin Infect Dis 2003;37(9):1172-7.

6. Hajjeh RA, Sofair AN, Harrison LH et al: Inciden- ce of bloodstream infections due to Candida species and in vitro susceptibilities of isolates collec- ted from 1998 to 2000 in a population-based acti- ve surveillance program, J Clin Microbiol 2004;42(4):1519-27.

7. Hazen KC, Howell SA: Candida, Cryptococcus, and other yeasts of medical importance, “Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Landry ML, Pfaller MA: Manual of Clinical Microbiology, 9th edition” kitab›nda s.1762-88, ASM Press, Washington D.C. (2007).

8. Hilmio¤lu S, ‹nci R, Hoflgör M, Burhano¤lu D, Tümbay E, Tünger A: Ege Üniversitesi T›p Fakül- tesi Hastanesi’nde befl y›ll›k dönemde fungemi epizotlar›: Non-albicans Candida türlerinde art›fl, 2.Ulusal Mantar Hastal›klar› ve Klinik Mikoloji Kongresi Kitab›, s.184, Ankara (2001).

9. Koç AN, Erdem F, Çetin N: Kan kültürlerinde üreyen mayalar›n retrospektif olarak de¤erlendi- rilmesi ve antifungal duyarl›l›klar›, 1.Ulusal Man- tar Hastal›klar› ve Klinik Mikoloji Kongresi Kita- b›, s.233, ‹zmir (1999).

10. Koç AN, Erdem F, Gündüz Z: Candida glabrata’n›n neden oldu¤u nozokomiyal fungemi salg›- n›, 1.Ulusal Mantar Hastal›klar› ve Klinik Mikolo- ji Kongresi Kitab›, s.236, ‹zmir (1999).

11. Kontoyiannis DP, Vaziri I, Hana HA et al: Risk factors for Candida tropicalis fungemia in patients with cancer, Clin Infect Dis 2001;33(10):1676-

81.

12. Marr KA, Seidel K, White TC, Bowden RA: Can- didemia in allogeneic blood and marrow trans- plant recipients: evolution of risk factors after the adoption of prophylactic fluconazole, J Infect Dis 2000;181(1):309-16.

13. Morgan J, Meltzer MI, Plikaytis BD et al: Excess mortality, hospital stay, and cost due to candidemia: a case control study using data from population-based candidemia surveillance, Infect Con- trol Hosp Epidemiol 2005;26(6):540-7.

14. Odabaﬂ› Z, Mattiuzzi G, Estey E et al: Beta-D-glu- can as a diagnostic adjunct for invasive fungal infections: validation, cut off development, and per- formance in patients with acute myelogenous leu- kemia and myelodysplastic syndrome, Clin Infect Dis 2004;15(2):199-205.

15. Pappas PG, Rex JH, Lee J et al: A prospective ob- servational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitali- zed adult and pediatric patients, Clin Infect Dis 2003;37(5):634-43.

16. Pfaller MA, Diekema DJ: Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem, Clin Microbiol Rev 2007;20(1):133-63.

17. Pfaller MA, Diekema DJ: Twelve years of fluconazole in clinical practice: global trends in species distribution and fluconazole susceptibility of bloodstream isolates of Candida. International Fun- gal Surveillance Participant Group, Clin Microbi- ol Infect 2004;10(Suppl 1):11-23.

18. Pfaller MA, Diekema DJ: Role of sentinel surveillance of candidemia: trends in species distribution and antifungal susceptibility, J Clin Microbiol 2002;40(10):3551-7.

19. Pfaller MA, Diekema DJ, Jones RN, Messer SA, Hollis RJ: Trends in antifungal susceptibility of Candida spp. isolated from pediatric and adult patients with bloodstream infections: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997 to 2000, J Clin Microbiol 2002;40(3):852-6.

20. Saraçl› MA, Gönlüm A, Y›ld›ran ﬁT, Do¤anc› L:

Alt› y›ll›k bir dönemde fungemi olgular›ndan izole edilen fungus türleri, 2. Ulusal Mantar Hasta- l›klar› ve Klinik Mikoloji Kongresi Kitab›, s.185, Ankara (2001).

21. Sendid B, Caillot D, Baccouch-Humbert B et al:

Contribution of the Platelia Candida-specific anti- body and antigen tests to early diagnosis of syste- mic Candida tropicalis infection in neutropenic adults, J Clin Microbiol 2003;41(10):4551-8.

22. Shea YR: Algorithms for detection and identifica- tion of fungi, “Murray PR, Baron EJ, Jorgensen

(7)

JH, Landry ML, Pfaller MA: Manual of Clinical Microbiology, 9th edition” kitab›nda s.1745-61, ASM Press, Washington D.C. (2007).

23. Strausbaugh LJ, Sewell DL, Ward TT, Pfaller MA, Heitzman T, Tjoelker R: High frequency of yeast carriage on hands of hospital personel, J Clin Mic- robiol 1994;32(9):2299-300.

24. Tekeli A, Dolapç› I, Bengisu S, Aysev D, Güriz H:

Kan kültürlerinden izole edilen Candida türleri içerisinde Candida dubliniensis varl›¤›n›n araﬂt›- r›lmas›, Flora 2001;6(4):254-9.

25. Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H et al: Epide- miology of candidemia in Europe: Result of 28- month European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Hospital-based Surveillance

Study, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23(4):317-22.

26. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB: Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24 179 cases from prospective nationwide surveillance study, Clin Infect Dis 2004;39(3):309-17.

27. Yapar N, Uysal U, Yücesoy M et al: Nosocomial bloodstream infections associated with Candida species in a Turkish University Hospital, Mycoses 2006;49(2):134-8.

28. Yücesoy M, Yulu¤ N: Kan kültürlerinden soyutla- nan Candida türlerinin antifungal ajanlara in vitro duyarl›l›klar›, ANKEM Dergisi 2000;14(2):71-8.

269