BAŞLIK: GONADOTROPİN ANTAGONİSTLERİNİN ERKEN DÖNEMDE UYGULANMASI ORTA VE GEÇ FOLLİKÜLER FAZDA DAHA SATABİL BİR ENDOKRİN ORTAM OLUŞTURMAKTADIR: GNRH ANTAGONİST UYGULANMASININ 2 VEYA 6. GÜNLERDE OLMASINI KARŞILAŞTIRAN RANDOMİZE KONTROLLÜ BİR ÇALIŞMA
ORİJİNAL BAŞLIK: EARLY INITIATION OF GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE ANTAGONIST TREATMENT RESULTS IN A MORE STABLE ENDOCRINE MILIEU DURING THE MID- AND LATE-FOLLICULAR PHASES: A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL COMPARING GONADOTROPIN- RELEASING HORMONE ANTAGONIST INITIATION ON CYCLE DAY 2 OR 6 YAZARLAR: Ouijdane Hamdine, M.D.,a Frank J. Broekmans, M.D., Ph.D.,a Marinus J. C.
Eijkemans, Ph.D.,b Cornelis B. Lambalk, M.D., Ph.D.,c,d Bart C. J. M. Fauser, M.D., Ph.D.,a Joop S. E. Laven, M.D., Ph.D.,e and Nick S. Macklon, M.D., Ph.D.,a for the CETRO trial study group
ENSTİTÜ: a Department of Reproductive Medicine and Gynecology and b Julius Centre for Health Sciences and Primary Care, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, the Netherlands; c Division of Reproductive Medicine, VU University Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands; d Department of Gynaecology-Obstetrics, Centre for Reproductive Medicine of the University Hospital of Ghent, Ghent, Belgium; and e Division of Reproductive Medicine, Erasmus University Medical Centre, Rotterdam, the Netherlands ÖZET:
Amaç: Siklusun 2. ve 6. gününde başlanan GnRH antagonistlerinin orta ve geç folliküler fazdaki LH, estradiol ve progesteron seviyelerine etkisini araştırmak.
Yer: Bir üniversite hastanesindeki üreme sağlığı merkezi Hastalar: IVF/ICSI yapılan 160 hasta
Girişimler: Rekombinan FSH çalışma grubunda siklusun 2. gününde, kontrol grubunda 6.
gününde başlandı.
Esas sonuç ölçeği: Folliküler fazdaki endokrinolojik profil.
GİRİŞ:
Gnrh-Antagonist kullanımı daha basit, daha hafif ve ucuz protokollerin oluşmasına neden oldu. Günümüzde günlük ve değişken dozlarda kullanılmaları önerilmektedir. Rutin klinik kullanım konusunda optimal bir protokol henüz belirlenmemiştir.
Günümüzde yapılan çeşitli çalışmalarda antagonist kullanımı sonrasında folliküler fazdaki LH seviyeleri üzerinde değişik etkiler olmaktadır. LH supresyonu, elevasyonu veya dalgalanması gebelik olasılığında azalmaya neden olmaktadır. Bununla birlikte, bu konudaki tartışmalar halen devam etmektedir.
Antagonist kullanımı ile agonist sikluslara göre peak E2 düzeyleri de daha düşük olmaktadır. Buna benzer şekilde folliküler fazın sonunda artmış progesteron seviyeleri de sonuçlar üzerinde olumsuz etki göstermektedir.
Güncel pratikte, yaygın olarak siklusun 6.gününde antagonistler başlanmaktadır.
Bununla birlikte, erken dönemde antagonist uygulanması ile LH ve progesterondaki dalgalanmanın daha iyi kontrol edilmesi, suprafizyolojik E2 dozlarının çok yüksek olmaması gibi daha iyi bir endokrin durumun sağlanabileceği umut edilmektedir. Daha önceki bir çalışmada 1.günde antagonist başlanması ile 6.günde başlanma karşılaştırılmış ve ilk grupta LH ve E2’ye maruziyetin daha düşük olduğu görülmüştür. Bu çalışmada erken antagonist uygulamanın gebelik sonuçları üzerine olan etkisine ise bakılmamıştır.
Bu çalışmanın amacı ise; 2.günde veya 6.günde antagonist uygulamanın mid ve geç folliküler fazdaki LH, E2 ve progesteron seviyesi üzerine olan etkilerini karşılaştırmaktır.
MATERYAL VE METOT Hasta Popülasyonu
Hollanda’da eylül 2009 ve haziran 2011 arasında yapılan randomize çok merkezli bir çalışmadır. IVF veya ICSI yapılacak 200 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Dahil edilme kriterleri; yaş<39, BMI<32, düzenli siklus, IVF için normal bir endikasyon ve 2den fazla IVF/ICSI başarısızlığı olmaması. PCOS ve pitüiter bozukluğu olan kişiler çalışma dışında bırakıldı. Hormonal değerlendirme 160 kadın için yapıldı.
Ovaryen Stimülasyon
Gonal-f ve Cetrotide kullanıldı. Çalışma öncesi OKS verilmedi. Hastalara aşağıdaki protokollerden birisi verildi; erken başlangıçlı grupta: r-FSH 150 veya 225 IU ile birlikte 2.günde antagonist(0,25mg). Geç başlangıçlı grupta, 2.günde r-FSH ve 6.günde antagonist eklenmesi planlandı. Ovulasyon indüksiyonu ise Ovitrelle ile yapıldı. Folliküler görüntüleme 6.günden itibaren uygun aralıklarla yapıldı. Tetiklemeden 36 saat sonra OPU gerçekleştirildi.
Klasik IVF 66 kişiye(%41,3) ve ICSI 94 kişiye (%58,8) uygulandı. OPU sonrası 3.günde 1 veya 2 embriyo transfer edildi. Luteal faz desteği olarak günlük 600 mg vajinal progesteron verildi.
Hormonal Değerlendirme
160 hastada değerlendirme 2.günde, 6. günde ve hCG gününde yapıldı.
SONUÇLAR
2.günde antagonist başlanan hastalardan (n=83) 5 tanesinde r-FSH dozunun 225 IU çıkılması gerekirken 6. günde antagonist başlananlarda (n=77) böyle bir ihtiyaç olmadı. 2.
gün grubunda 9 hastaya 6.gün grubunda 5 hastaya OPU yapılamadı. Aşırı cevap veya yetersiz cevaba bağlı siklus iptali oranı her iki grup arasında farklı değildi. Stimülasyon süresi ve r- FSH dozu her iki grup arasında benzerdi. 2.gün gurubunda, hCG gününde 12mm’den büyük follikül oranı ve elde edilen oosit sayısı belirgin olarak diğer gruba göre azdı. Klinik sonuçlar açısından herhangi bir değerlendirme yapılmadı. Fertilizasyon oranı, implantasyon oranı ve devam eden gebelik oranı arasında iki grup arasında fark saptanmadı. OHSS insidansı açısından iki grup arasında fark saptanmadı.
Endokrinolojik Sonuçlar
Her iki grupta da 6.günde veya hCG gününde LH piki saptanmadı. 2.gün grubunda, siklusun 6,günüde bakılan LH değeri diğer gruba göre belirgin olarak düşük idi. Yine aynı grupta 6.günde bakılan LH değerleri arasındaki dalgalanma daha az idi. 2.gün grubunda;
siklusun 6.günüde ve hCG gününde bakılan E2 değeri belirgin olarak diğer gruba göre daha düşük idi. E2 seviyesindeki dalgalanmalarda daha kısıtlı idi. Buna ek olarak, oosit başına düşen ortalama E2 düzeyi de daha düşüktü. Bu farklılığın nedeni; LH seviyesindeki farklılıklar idi. Progesteron seviyeleri açısından her iki grup arasında farklılık izlenmedi.
TARTIŞMA
Bu çalışmada erken dönemde antagonist uygulanmasının mid ve geç folliküler evrede daha düşük ve daha az değişken LH ve E2 seviyelerine, progesteron düzeylerini etkilemeden neden olduğu görülmüştür.
Daha stabil ve düşük düzeylerdeki LH seviyesi, erken dönemde uygulanan antagonistin sonucudur. Önceki farmakokinetik çalışmalarında, antagonistlerin LH, FSH ve E2 seviyelerini uygulamadan sonraki ilk 24 saat sonra belirgin olarak düşürdüğü görülmüştür.
2. gün grubunda görülen düşük E2 seviyelerinde, de 2 hücre 2 gonadotropin teorisi etkili olmaktadır. Azalan LH düzeylerine bağlı olarak teka hücrelerinden sentezlenen androjen düzeyinin azalmasına bu da aromataz aracılıklı daha az östrojen üretilmesine neden olur.
Kolibiniakis ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da benzer sonuçlar görülmüştür. Bu çalışmada siklusun 6. Günüdeki LH seviyeleri ile hCG günündeki LH seviyeleri arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Aynı durum E2 için de söz konusudur. Bunun anlamı; artmış midfolliküler LH seviyesi bulunan kişilerde, standart olarak antagonistin 6.günde uygulanması, erken dönemde E2 düzeylerinde artmaya neden olmaktadır. Erken ve hızlı E2 artışı kendi başına; daha sık LH artışına neden olmaktadır, bu durum erken dönemde antagonist uygulanması ile önlenebilmektedir. Erken folliküler fazda yüksek düzeyde LH ve E2 maruziyeti gebelik oranlarını azaltmaktadır.
Mevcut çalışmada, 6.günde veya hCG gününde spontan LH piki her iki grupta da görülmedi. Prematür LH piki genelde antagonist uygulanmasından hemen önce veya sonra görülür. İnsidansı değişkenlik göstermektedir. Erken antagonist uygulanması ile 6.günde ve hCG günündeki progesteron seviyeleri değişmemektedir. Bu çalışmada %13 hastada progesteron düzeyleri tedavi başlangıcında da yüksektir. Bu durumun tedavi sonuçlarını olumsuz etkileyebileceği düşünülse de henüz net bir görüş birliği yoktur.
Antagonist siklusların %38’inde folliküler faz sonunda artmış progesteron seviyeleri bildirilmiştir. Bu çalışmada bu oran %13.8’dir. Progesteron artışı, prematür luteinizasyondan çok artmış sayıda olan folliküllerin normal şekilde ürettiği progesterona bağlı olabilir. Artmış progesteron seviyelerinin artmış FSH gereksinimine ve daha uzun stimülasyon süresine neden olduğu da bildirilmiştir.
Mevcut çalışmanın yetersiz kaldığı nokta; her iki protokolün gebelik oranları üzerine olan etkisinin bilinmemesidir. Daha önce yapılan bir çalışmada 6.günde sabit antagonist başlanması ile follikül büyüklüğüne göre antagonist başlanması karşılaştırılmış, sabit olarak başlanan grupta gebelik oranının daha yüksek olduğu görülmüştür; fakat değişken olarak antagonist başlanan grupta 6.günden daha erken dönemde antagonist başlanan kişilerde gebelik oranları daha yüksek olmuştur. Bu daha düşük seviyelerde LH ve E2 maruziyetine bağlı olabilir. Bir başka kısıtlılık ise; yapılan hormon ölçümlerinin sadece 3 gün ile kısıtlı olmasıdır.
Suprafizyolojik E2 düzeyleri endometrial reseptivitede ve oosit/embriyo kalitesinde olumsuzluklara neden olmaktadır. Erken dönemde antagonist başlanması, E2 düzeylerinin daha düşük seyretmesine neden olduğundan faydalı olabilir. Daha önceden gösterilmiştir ki midfolliküler antagonist uygulanması; yeni follikül oluşumunu tetiklemeden, geçici bir folliküler arreste neden olmaktadır.
Mevcut çalışmada; 2. Günde antagonist uygulanması ile elde edilen oosit sayısında küçük ama istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmıştır. Daha geniş çalışmalarda bunun gebelik oranları üzerine olumsuz etki oluşturmadığı saptanır ise bunun normal ovaryen cevap olduğu ve high-responder kişilerde OHSS’nin önlenmesi açısından faydalı olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Özet olarak, erken dönemde antagonist uygulanması normal siklusa daha yakın ve stabil bir endokrin ortama neden olmakta, daha düşük E2 ve LH düzeylerine ulaşılmaktadır.
