Adenomyosis ve İnfertilite:

Adenomyosis ve İnfertilite:

Sebastiano Campo^a , Vincenzo Campo^a , Giuseppe Benagiano^b

a Institute of Obstetrics and Gynaecology, Catholic University of Sacred Heart, Rome, Italy;

b Department of Obstetrics,Gynaecology and Urology, Sapienza, University of Rome, Rome, Italy

ÖZET

Günümüzde adenomyozisin doğru teşhisi görüntüleme tekniklerindeki ilerleme sayesinde (ultrasonografi ve manyetik rezonans(MRI)) mümkün hale gelmiştir. Bu, adenomyozisin varlığının infertiliteyle klinik korelasyonunu sağlamıştır. Öncelikle myometrial junctional zonun (JZ) gösterilmesi ve bu zondaki değişim ve kalınlaşma kötü reprodüktif performansla ilişkili bulunmuş bu da özellikle uterin peristaltizmdeki bozulmaya bağlanmıştır. Zira gebe olmayan uterus’ta peristaltizim JZ’dan köken alarak yayılır. Ayrıca adenomyozis’li kadınlarda hem ötopik hem de heterotopik endometriumdaki gerek biokimyasal gerekse fonksiyonel değişimlerin azalmış reseptiviteye neden olduğu implantasyon markır defektlerinin varlığı ile ispatlanmıştır. Bu hastalarda ayrıca bozulmuş desidualizasyon ve intrauterin serbest radikal konsantrasyonunda bir anormallik olduğu gösterilmiştir. Tüm bu endometrial anormalliklerinin infertiliteye neden olduğu düşünülmektedir. Adenomyozis’li hastalarda fertilitenin düzeltilmesi için pek çok yöntem ( en eski GnRh agonistinden konservatif cerrahiye kadar) mevcuttur. Ayrıca uterin arter embolizasyonu ve MRI destekli yüksek derinlikte fokuslanan ultrason ablasyonu da belirli başarı oranlarına sahip, denenen yeni tedavi yöntemleridir.

GİRİŞ

Adenomyozis, Bird ve arkadaşları tarafından (1972) tanımlanan endometriumun myometrium içine doğru benign invazyonu olup uterusun diffüz olarak genişlemesine neden olan ve mikroskopik olarak ektopik non-neoplastik endometrial gland ve stromanın hipertrofik ve hiperplastik myometriumla çevrilmiş olduğu bir patolojidir.

tüm peritoneal kaviteye veya uterus duvarına olan mukozal invazyonlar adenomyoma olarak adlandırılmış, 1925’te Frankl gerçek adenomyoma’yı tarif etmiş ve myometriyuma uterin mukozal invazyonu adenomyozis olarak tanımlamıştır.1972’lerde endometriozis tanımlanmış ve 1960’larda laparaskopinin gelişmesiyle endometriozis teşhis ve tedavisinde ilerlemeler olurken adenomyozis geri planda kalmış ve sadece histerektomi materyallerinde tanı konabilmiştir ve retrospektif tanı konabilen bir durum olarak tanımlanmıştır. 1980’lerin ortalarında non-invaziv görüntüleme tekniklerindeki ilerlemelerle adenomyozisin preoperatif tanısı konabilir hale gelmiştir ve böylece patofizyolojisi daha iyi anlaşılmış ve yeni tedavi modalitelerinin gelişimine ışık tutmuştur. Aynı zamanda subfertilite ile adenomyozis arasındaki ilişki de sorgulanmaya başlanmış ve yeni tedavilere amaç olmuştur.

Bu derleme;

1. Yeni görüntüleme teknolojleri ile adenomyozisin non-invaziv teşhisi,

2. Adenomyozisin infertiliteye neden olabileceği ile ilgili klinik ve epidemiyolojik çalışmalar,

3. Hangi yolla adenomyozisin infertiliteye sebep olduğu ve patofizyolojik mekanizmaları, 4. Son yıllarda başarıyla uygulanan yeni tedavi modaliteleri hakkında bilgiler

vermektedir.

Yeni Görüntüleme Teknolojileri ve Non-invaziv Teşhis ve Patofizyoloji Çalışmaları

MRI çalışmaları 25 yıl önce kadın reprodüktif sisteminde yeni bir uterin zonun ayırt edilmesini sağladı. Endometrium ile myometrium iç tabakası arasındaki ( Hricak et al 1983) bu zon junctional zon ( JZ) olarak bilinir. Bir nevi koruyucu tabaka veya membrandan yani gerçek bir submukozadan yoksundur. Kısacası endometrial glandlar myometrium ile direk temas halindedir. Bugün MRI ile JZ ağırlıklı görüntülerde sağlıklı bir uterus’ta 3 belirgin tabaka görülebilir;

1. İnnermost zone: Yüksek sinyal dansiteli endometrial tabaka

2. İntermediate zone: iç, düşük sinyal yoğunluklu alan ; JZ veya subendometrial tabaka sağlıklı kadınlarda < 5 mm kalınlıkta ve

3. Dış zon: orta sinyal dansiteli, serozol tabaka boyunca uzanan veya myometriumun dış kısmıdır.

JZ’da sıklıkla değişiklikler olduğu ve maksimum büyümenin 8-16. günlerde olduğu gösterilmiştir. Normal JZ kalınlığı siklus boyunca 4 mm ile 0.9 mm arasında değişir. Bugün kabul edilen görüşe göre, MRI ile JZ >12 mm olan premenopozal kadınlarda adenomyozis olasılığı oldukça yüksektir. JZ < 12 mm’nin altında ise diğer MRI bulguları ( yüksek sinyal gölgeleri veya düzensiz sınırlı JZ gibi) mevcut olabilir.

Adenomyozis USG ile de tanı konabilir. İki boyutlu Transvajinal sonografi(TVS)’de myometrial kistlerin varlığı % 98 spesifite %78 doğruluk ile adenomyozis tanısı koydurur. Heterojen myometrium ise % 88 sensivite, % 75 doğruluğa sahiptir. 3 boyutlu TVS’de ise en iyi markırlar

> 4 mm üstünde JZ ve JZ infiltrasyonu veya distorsiyonudur(% 85 sensivite %82 doğruluk).

Yapılan araştırmalar JZ’nun hormon bağımlı bir yapı olduğunu ve uterin peristalizmin de kontrolünü sağlandığını düşündürmektedirler. Zira OKS veya GnRh agonisti kullanımı MRI ‘da myometrial tabaka görüntüsünde belirsizleşmeye neden olmaktadır.

Birnholz (1984) myometriumda kontraksiyon dalgalarını ve uterin peristaltik hareketin JZ ‘den başladığını göstermiştir. Bu dalgalar, endometrial diferansiasyonda, mensturasyon, sperm transportu ve implantasyonda rol oynar. Kunz ve arkadaşları (1996) teknisyum işaretli inert albumin mikrosiferlerinin foliküler fazda dominant follikülün olduğu tubal ostima doğru hareket ettiğini göstermişlerdir. Luteal fazda ise uterin aktivite progesteron etkisiyle azalmakta ve myometrial kontraksiyonlar azalarak ters yöne doğru olmaktadır.

Bu fizyolojik fenomenin adenomyozise bağlı değişmesi infertiliteye neden oluyor gibi gözükmektedir.

Adenomyozis ve infertilite arasındaki ilişkiyle ilgili klinik ve deneysel araştırma bulguları:

Bazot ve arakadaşları (2004) endometriozis ile birlikte adenomyozis olasılığını % 27 bulmuş, Kunz (2005) % 70 olarak bildirmiştir.

Genç endometriozisli kadınlarda, JZ kalınlığının kontrollere göre arttığı gösterilmiştir. Bazı hayvan çalışmalarında ise endometriozisin adenomyozis ile beraberliğinin yüksek oranda olduğu ve primer infertiliteye yol açtığı gösterilmiştir ( Barrier et al 2004).

Piver (2005) MRI ile JZ kalınlığının implantasyon başarısızlığında en önemli negatif prediktif faktör olduğunu göstermiş ve JZ < 10 mm transfer başına gebelik oranı % 45 iken, 10-12 mm veya >12 mm iken bu oran % 16 ve % 5’e düşmekte olduğunu göstermişler. MRI ile JZ cutoff değeri 7-10 mm alınan başka bir yeni çalışmada ise (Maubon et al, 2010) cutoff’un üstünde

bağımsız olduğu gösterilmiştir.

Adenomiyozis ile ilşkili infertilitenin patofizyolojisi;

Adenomyozis’in Tanımı:

Bergeron ve arkadaşları (2006) adenomyozisin oluşunu açıklayıcı teoriler öne sürmüşlerdir;

1. ve 2. teoriye göre; endometriumun bazalisinin myometriumun düz kas fibrilleri arasına invajinasyonu veya intra-myometrial lenfatik sistemi boyunca yayılımı adenomyozise neden olmaktadır.

3. teori ise; myometriumun JZ’u ile endometriumun ortak orijinli oldukları (müllerian kanallar teorisi) ve adenomyozisin de-novo olarak metaplaziye uğramış bu pluripotent hücrelerden köken aldığı şeklindedir.

ADENOMYOZİS’İN BASİT KLASİFİKASYONU ( MRI’a göre) ( Gordts et al. 2008)

1. Basit JZ Hiperplazisi: Zon kalınlığı > 8 mm ile <12 mm arasında 35 yaş ve altı bir kadında T2 ağırlıklı görüntü .

2. Parsiyel veya Diffüz Adenomyozis: Kalınlık > 12 mm; yüksek sinyal yoğunluğunda myometrial alan; myometrium dışına ilerleme ( <1/3, <2/3, >2/3).

3. Adenomyoma :Belirsiz sınırlı myometrial kitle, MRI’da düşük siyal yoğunluğu.

Adenomyozis ile ötopik endometrium ve myometrial uterin JZ’de yapısal ve fonksiyonel defektler arasında yakın ilişki olduğu gösterilmiş ve bu anormalliklerin implantasyon başarısızlığı ve infertiliteye neden olabileceği düşünülmüştür.

Gen Disregülasyonu:

Liu ve ark.ları 2008’de adenomyozisi olan kadınların adenomyotik dokularından yaptıkları proteomik analizinde, 12 proteinde disregulasyon olduğunu göstermişlerdir. Bunlardan 10 tanesinin teşhis için biyomarkır olabileceğini savunmuşlardır.

Bozulmuş Uterin Peristaltik Aktivite:

Mehasseb ve arkadaşları adenomyozis’li uterus düz kas hücrelerinin ultra sitrüktürel olarak normal uterin düz kas hücrelerinden farklı olduğunu bildirmişlerdir.2005’te Kunz ve arkadaşları da adenomyozis ile birlikte endometriozis olanlarda sperm transportundaki bozulmaya bağlı olarak infertilite olduğuna değinmişlerdir.

Kissler ve arkadaşları 2006’da diffüz adenomyozisli infertil kadınlarda, sperm boyutunda radyonüklid makroalbümin agregatları ile uterotubal transportun olmadığını ve radiyonüklidlerin % 70’inin uterin kavitede kaldığını göstermişlerdir,% 8’inin ipsilateral uterotubal transportun olduğunu, % 22’sinde ise kontralateral transport bulmuşlardır.

Kido ve arkadaşları(2007)’ da cine–MRI ile yaptıkları çalışmada endometriozisli hastalarda periovulatuar fazda uterin peristatilzmin baskılandığını göstermişlerdir.

Bozulmuş endometrial fonksiyon ve reseptivite:

Adenomyozis’li kadınlarda proliferatif faz boyunca bozulmuş endometrial gelişim olduğu rapor edilememiş ama endometrial vaskülarizasyonda değişikliklerle birlikte endometrial inflamasyonun moleküler markırlarında da değişiklikler olduğu gösterilmiştir( Ulukus et al 2006). Klinikte bu endometrial damarlanmadaki aşırı artış kendini hipermenore ile gösterir.

Adenomyozis’li kadınların endometriumlarında çeşitli moleküler anormallikler de tespit edilmiştir. Matrix metalloproteinazlarda ( MMP-2 ve MMP-9) adenomyozisli kadınlarda yükselme olduğu görülmüştür ( Liu et al 2006). Goteri ve arkadaşları (2009)’da bu kadınlarda VEGF ve hipoksi-inducible faktör-1alfa ( HIF-1alfa) nın artmış olduğunu bildirmişlerdir.

Ayrıca peritoneal sıvıda da IL-6 ve IL-8’de yükselme olduğu gösterilmiştir. Yen ve arkadaşları ( 2006) implantasyon penceresi döneminde adenomyozisli kadınlarda endometriumdaki LIF ve IL-11 gibi implantasyon markırlarında azalma tespit etmişler ve bunu azalmış implantasyon oranları ile ilişkilendirmişlerdir.

Bozulmuş implantasyon:

Gerek hayvan deneyleri gerekse insan çalışmalarında adenomyozisli kadınların orta sekretuar fazda HOXA-10 gen ekspiresyonlarında belirgin azalma olduğu ve bunun da azalmış implantasyon mekanizmalarından biri olduğu gösterilmiştir(Fisher et al. 2011).

Faktörü)’nde, adenomyozisli kadınlarda implantasyon penceresi döneminde endometriumdan ekspiresyonunun azalmış olduğu bildirilmiştir. ( Xiao et al. 2010)

Bozulmuş desidualizasyon:

Desidualizasyon, immün hücresel aktivetenin supresyonunda görevli proteinlerin endometrial ekspiresyonunun artması ile ilişkilidir. Bunlardan birisi RCAS1 ‘dir; NK hücrelerinin ve T lenfositlerinin büyüme ve aktivasyonunu inhibe etmekle görevlidir.Normal kadınlarda, sekretuar fazda serum konsantrasyonunun en yüksek, proliferatif fazda ise en düşük olduğu gösterilmiştir.Adenomyozis’li hastalarda ise her iki fazda da sabit olduğu bulunmuştur.

Estrojen reseptör-alfa’nın sekretuar faz boyunca aşırı ekspresyonunun da defektif endometrial reseptivite ile ilişkili olduğu bulunmuştur ( Lessey et al. 2006) ve adenomyozis’de artan IL-6 ekspiresyonunun estrojen-alfa reseptörlerini de arttırdığı ve implantasyonu bozduğu düşünülmektedir. Aşırı estrojen reseptör-alfa sekresyonu, mid-sekretuar dönemde β-3 integrin salınımı azaltarak da uterin reseptivitenin bozulmasına neden olur.

Diğer bir implantasyon yetersizliğine sebep ise; endometriumda artmış sitokrom-P450 ekspiresyonudur ve bu hastalarda IVF’de belirgin düşük klinik gebelik oranı bulunmuştur (Brosens et al 2004).Adenomyozisli kadınlarda aşırı P450-aromataz ekspiresyonu endometriumda lokal estrojen yapımını arttırıp, progesteron reseptöründe defekte yol açarak progesteron etkisinin kaybolmasına neden olur.

İntrauterin serbest radikallerin anormal konsantrasyonları:

Adenomyozis’li hastalarda intrauterin serbest radikallerin aşırı konsantrasyonları ve buna bağlı implantasyonun bozulması ile infertilite olabileceği mekanizması öne sürülmüştür. Aşırı konsantrasyondaki serbest radikaller, döllenmiş embriyonun gelişimini engellerler.

Serbest radikalleri oluşturan enzimler: Xantin oksidaz (XO) superoksit dismutaz (SOD), glutatyonperoksidaz (GPX) ve nitrix oksit sentetaz (NOS)’dır. Normalde endometriumda SOD ve NOS konsantrasyonları proliferatif fazda düşüktür, sekretuar fazda yükselir. Endometriozis ve adenomyozis’li kadınlarda ise NOS, XO ve SOD konsantrasyonları siklus boyunca değişmez ve hep yüksek kalır. Bu nedenle, NOS, superoxid ve diğer serbest radikaller adenomyozisli

kadınlarda yükselmiştir ve erken embriyo gelişimini bozar ve hatta erken düşüklere de yol açabilir.

Adenomyozise bağlı infertilitenin tedavisi:

Adenomyozise bağlı infertilitenin tedavisi ile ilgili çok belirgin bir veri yoktur, literatürde küçük serili çalışmalar ve vaka sunumları mevcuttur.

Yeni bir çalışmada ( Osada et al. 2011) adenomyotik dokuların radikal olarak eksize edilmesi ( adenomyomektomi) ve 3’lü flap ile kapatılması ile 26 gebelik isteyen kadının 16’sında gebelik elde edilmiş 14’ü (% 53.8) terme ulaşmış ve hiç uterus rüptürü olmamıştır. Bu yeni teknikle ilgili daha fazla kontrollü çalışmaya ihtiyaç vardır.

Medikal ve kombine mediko-cerrahi tedavi:

Endometriozisli kadınlarda; GnRh-agonisti (GnRh-a) ile uzun süreli tedavi sonucu klinik gebelik oranlarında düzelme olduğu gösterilmiştir( Tavmergen et al. 2007). Adenomyozis ile ilgili çalışma olmamasına rağmen bu ön tedavinin faydalı olabileceği düşünülmektedir. GnRh- a’leri endometriumdan P-450 aromataz ekspiresyonunu azaltarak etkilerini gösterirler. Huang ve arkadaşlarının adenomyozisli hastalarına sitoredüktif cerrahi ve sonrasında 6 ay GnRh-a verdikleri çalışmalarında başarılı gebelik oranları bildirilmiştir.

Wang ve arkadaşları(2000) da adenomyotik alanların mikrocerrahi rezeksiyonla çıkarılmasını takiben GnRh-a vererek 3 başarılı gebelik rapor etmişlerdir.

Farquhar ve Brosens (2006) ise adenomyozis’li infertil hastalarda,mikrocerrahi ile GnRh-a kombine tedavinin olası cerrahi ve obstetrik risklerinin henüz net olmadığını bildirmişlerdir.

Semptomatik tedavi için Mirena kullanılmıştır ama infertilite üzerine tedavi edici etkisi ile ilgili çalışma yoktur.

Uterin arter embilizasyonu (UEA):

Pek çok çalışma, adenomyozis’le ilişkili semptomların uterin arter embilizasyonu ile efektif tedavi edilebileceğini bildirmiştir. Pek çok otör, uterin arter embilizasyonu sonrası gebe kalmanın mümkün olduğunu fakat anormal plasentasyona bağlı komplikasyonların olabileceğini söylemektedirler. (Goldberg et al 2005)Kim ve arkadaşları (2005) UAE sonrası 5 başarılı gebelik ve vajinal doğum bildirmişlerdir, bir vakada preterm doğum ve SGA infant olmuştur. Bu veriler yeterli olmasa da ümit vaat edici gözükmektedir.

Endometrial ablasyon/rezeksiyon:

İnfertilite ile ilgili veri yoktur.

MRI destekli yüksek yoğunluklu fokuslanan ultrason ablasyonu ( HIFU):

HIFU ile external ultrason enerjisi verilerek termal ablasyon yapılmaktadır. Malignensilerde kullanılan bu yöntemin adenomyozis’te kullanımı oldukça yenidir ( Dong ve Yang, 2010).

HIFU, özellikle lokalize adenomyozis vakalarında hedefe yönelik koagülatif nekroz yapmaktadır.

Rabinovici ve arkadaşları (2006) menometroraji nedeniyle gebe kalamayan 36 yaşında bir kadında HIFU ile fokal adenomyozisin ablasyonundan 6 hafta sonra menometrorajide belirgin azalama ve uterus boyutunda küçülme olduğunu bildirdiler. Bu kadın daha sonra spontan gebe kalarak termde vaginal doğum yapmıştır.

TARTIŞMA

Son iki dekatta, adenomyozisin daha iyi anlaşılması ile patogenezi ve endometriozis ile ilişkisi hakkında yeni teoriler oluşmuştur. Bu ilerleme yeni görüntüleme yöntemleri sonografi ve MRI sayesinde gerçekleşmiştir. Bu non-invaziv yöntemlerle uterin JZ kalınlığı ölçülebilmektedir.

Araştırmaların artmasıyla infertilite ile ilgili mekanizmalar daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır.

Bu bağlamda, myometrial JZ’daki kalınlaşma, infiltrasyon veya bozulma, kötü reprodüktif performansla ilişkili gibi gözükmekte, özellikle de ters uterin peistaltizm sorumlu tutulmaktadır.