Berna Pehlivantürk*, Betül Bakkaloğlu**, Fatih Ünal***
Ö ZET
A m a ç : B u y a zıd a otizm etyolojisin de önem li rolü olduğu d ü şü n ü len g e n e tik etk en ler ile ilgili son dö
n em çalışm aların g ö zd en g eçirilm esi am açlan m ıştır. Y ö n te m : O tizm ve g e n e tik a n a h ta r sözcü klerin i içeren b ir M edline ve T ü rk Tıp D izini taram ası ya p ılm ıştır. B ulgular: O tizm in g e n e tik k ö k e n i olan h a sta lık la rla birlikte görü lm e sıklığı, m o n o zig o t ik izlerd ek i y ü k s e k k o n k o rd a n s ve h astalığın k a r d e ş lerd e ortaya çıkm a riskin in fazlalığı; h astalığın etyolojisin deki k a lıtım sa l etken lerin ön em in i ortaya k o y m u ştu r. H eterojen b ir etyolojiye sa h ip olduğu d ü şü n ü len otizm in ço k sa yıd a birbiri ile etkileşen gen n ed en iyle ortaya çıktığı ileri sü rü lm ek ted ir. G enom taram aları da ço k sa yıd a g en i içeren k a rm a ş ık b ir ka lıtım varsayım ın ı destek lem ek ted ir. Son zam an larda, çalışm alar 15. (15q11-q13), 7. (7q) ve 2. (2q) k ro m ozom lardaki patolojilere odaklan m ıştır. T a rtışm a : O tizm d ek i etyolojik etken lerin dah a iyi tan ım lan m ası, etyolojik etk en lere dayalı dah a iş le v se l tanı sistem lerin in olu şm asın a, h astalığın ön
le n m e si ve ted a visin e y ö n e lik önem li k a tk ıla r sağlayacaktır.
A n a h ta r s ö z c ü k le r : O tizm , etyoloji, gen etik, a d a y g en ler SUMMARY: THE ETIO LO G Y OF AUTISM : GENETIC FACTORS
O b je c tiv e : In th is article, i t w as a im ed to review th e re c e n t litera tu re on gen etic r is k factors, which b elived to p la y an im p o rta n t role in th e etiology o f a u tism . M e th o d : A M edline a n d T urkish M edical In dex search w as co n d u c te d u sin g th e k e y w ords a u tism a n d gen etic. R e s u lts : The im p o rta n ce o f g e n etic factors w as confirm ed b y freq u en t a sso cia tio n o f th is d iso rd er w ith h e re d ita ry d isea ses, b y high con cordan ce o f th e d iso rd er in m on ozygotic tw in s a n d also b y hig h er r is k fo r th e siblin gs o f a u tistic p a tie n ts . A u tism is co n sid ered to be etiologically h eterogen eou s a n d is th o u g h t to b e th e re s u lt o f m u ltiple, in tera ctin g gen es. G enom e screen s also s u p p o r te d a co m p lex p a tte rn o f gen etic tr a n sm is
sion in volvin g m u ltip le gen es. R ecently, research is fo cu sed in abn orm alities on ch rom osom e 15 (15q11-13), 7 (7q) a n d 2 (2q). D is c u s s io n : The iden tification o f etiological factors in a u tism m a y co n t
r ib u te sign ifican tly to th e d evelo p m en t o f m o re fu n ction al classification s y s te m s b a s e d on etiology a n d to th e p reven tio n a n d tre a tm e n t o f th e disorder.
K e y w o rd s: A u tism , etiology, gen etic, c a n d id a te g en es
GIRIŞ
Leo Kanner 1943 yılında otizmi ilk tanım ladığın
da, otizmin yapısal bir sorun sonucu ortaya çık
tığını ileri sürm esine karşın çevresel etkenlerin de etyolojide rol oynayabileceğini belirtmiştir.
U zun yıllar araştırmacılar tarafından çocukları
nın duygusal gereksinimlerine tepkisiz kalan, soğuk ve uzak anne babaların otizm etyolojisin
de rol oynadığı görüşü kabul edilmiş; otistik ço
cukların anne babalarında otizm oranının çok nadir olması ve kardeşlerde otizm görülm e ora
nının otozomal resesif bozukluklara göre düşük olması nedeniyle genetik etyoloji gözardı edil
miştir. Otistik bireylerin duygusal ilişkilere gir
meleri ve çocuk sahibi olmaları nadir olduğu için, toplum daki otizm oranı ile karşılaştırıldı
ğında dikey geçişin az gözlenmesi ve 1960'lı yıl
* Yrd. Doç. Dr., H a cette p e Üniv. Tıp Fak. Ç ocuk ve Ergen R u h Sağlığı ve H a sta lıkla rı A n a b ilim Dalı, A n ka ra .
** A ra ş. Gör. Dr., H a cette p e Üniv. Tıp Fak. Ç ocuk ve E rg en R u h S a ğ lığ ı ve H a s ta lık la r ı A n a b ilim Dalı, A n ka ra .
*** Doç. Dr., H a cette p e Üniv. Tıp Fak. Ç ocuk ve Ergen R u h Sağlığı ve H a sta lıkla rı A n a b ilim Dalı, A n ka ra .
larda sitogenetik çalışmaların bugüne oranla ye
terince gelişmemiş olması nedeni ile otizme iliş
kin tanımlanabilir bir kromozom anomalisinin saptanam am ası etyolojide genetik etkenlerin önem inin anlaşılm asını geciktirm iştir (Rutter 2000).
Son 30 yılda yapılan araştırmalar, otistik bozuk
luğun, nörobiyolojik etkenlerin ön planda oldu
ğu nörogelişimsel bir bozukluk olarak görülm e
sine yol açmıştır. Otizm etyolojisini aydınlatm a
ya yönelik yapılan son dönem araştırm alarda pre-peri-postnatal sorunlar, nörokim yasal ve immunolojik değişkenleri de içeren birçok etken incelenmiştir. Ancak çevresel, nöroanatom ik ve biyokimyasal etkenlerin etyolojideki rolü ile ilgi
li yeterli kanıt bulunam am ası, genetik çalışmala
rın sayısında artışa neden olm uştur (Lamb ve ark. 2002).
Bu yazıda otizm etyolojisinde önemli rolü oldu
ğu düşünülen genetik etkenler ile ilgili son dö
nem çalışmaların gözden geçirilmesi amaçlan
mıştır. Bu amaçla konuyla ilgili M edline ve Türk
Ç ocuk ve G ençlik R u h Sağlığı D ergisi : 10(2) 2 0 0 3
Tıp Dizini taranmıştır. Yazıda, önce otizm ve or
ganik bozukluklar arasındaki ilişki, daha sonra ikiz, aile çalışmaları ve olası gen odaklarını bul
m aya yönelik son dönem araştırm alar ele alına
cak, son bölüm de de bu bulgular yorum lanacak
tır.
OTİZM VE ORGANİK BOZUKLUKLAR ARASINDAKİ BİRLİKTELİK
Otizm in birçok organik bozukluk ile birlikte gö
rülmesi, otistik bireylerin %20'sinde epilepsinin klinik tabloya eşlik etmesi, bu çocukların %75'in- de zeka geriliğinin bulunm ası ve otizme eşlik eden organik bozukluk oranının zeka geriliğinin şiddeti ile doğru orantılı olarak artması; otistik bozukluğun etyolojisinde nörobiyolojik etkenle
rin rol oynadığı görüşünü güçlendirmiştir. Gil- berg ve Coleman (1996), organik bir bozukluğa bağlı olarak ortaya çıkmış olan otizm olguları
nın, tüm otizm çalışm alarındaki olguların
%24.4'ünü kapsadığını bildirmişlerdir.
Otizm in sık birlikte görüldüğü organik bozuk
luklar arasında hem frajil X, tuberoskleroz, nöro- fibromatozis, fenilketonüri gibi "genetik köken
li", hem de enfeksiyöz hastalıklar (ör: konjenital rubella, akut ensefalopati, sitomegalovirüs) gibi
"genetik kökenli olmayan" hastalıklar yer al
m aktadır (Trottier 1999). Bu bozukluklar içinde ilk olarak dikkat çeken hastalığın konjenital ru bella enfeksiyonu olmasına karşın, yakın dö
nem de otizm ile tuberoskleroz arasındaki ilişki
nin daha güçlü olduğu görülm üştür (Smalley 1998). Gillberg ve arkadaşlarının (1994) tube- rosklerozlu hastalarda yaptığı bir çalışmada has
taların %61'i otistik bozukluk ölçütlerini karşıla
mış, otistik belirti yaygınlığının da %86'ya ulaş
tığı gözlenmiştir. Otizm tanısı alan çocuklar ara
sında tuberoskleroz görülm e oranı ise %5 olarak bildirilmiştir. Otizm ve frajil X birlikteliğine iliş
kin ilk çalışmalarda %12 gibi yüksek oranlar bil
dirilirken (Fisch ve ark. 1986) orijinal hücre kül
tü rü yöntemlerini kullanan sonraki çalışmalar, otizm de frajil X'in dü şünüldüğü kadar sık olma
dığını, bu oranın %1-3 civarında seyrettiğini gös
term iştir (Fombonne ve ark. 1997, Gurling ve ark. 1997, Sadock ve Sadock 2003).
Otizm in genetik bozukluklar ile birliktelik gös
termesi, iki ayrı bozukluğa yol açan iki ayrı ge
nin yakından bağlantılı olm asından kaynaklana
bileceğini düşündürm üştür. Otizm ile birlikte olan genetik bozuklukların çeşitliliği bu bozuk
luğun birçok bölgeyle (multiloci) bağlantılı kalı
tım gösterebileceğini, frajil X'in otizm ile olan birlikteliği ise otizme neden olan genetik yatkın
lığın kısmen X'e bağlı bir kalıtım ile olabileceği görüşünü ortaya koym uştur (Trottier 1999).
Öte yandan, otizmin genetik olm ayan bozukluk
lar ile de birliktelik göstermesi nedeniyle, 'orga
nik bozukluklara eşlik eden beyin anormallikle
rinin otizmin altında yatan nedenlerden biri ol
d u ğ u ' varsayımı öne sürülm üştür. Böylece otis
tik belirtilerin klinik görünüm ünün ve şiddeti
nin özgül olarak etkilenmiş olan beyin bölgeleri ile ilişkisi gündem e gelmiştir. Bir enfeksiyon ya da aşı öyküsüne eşlik eden otistik belirtiler de bazı çalışmalarda bildirilm iştir (Korvatska ve ark. 2002). Bu bulgu ise, otizm ve diğer tıbbi d u rum ların birlikteliğinde inflam atuvar ve im m ü
nolojik cevapların olası önemini vurgulam ıştır.
Organik bozukluklar ile otizm arasındaki ilişki
nin gösterilmesi; hem otizm şüphesi olan çocuk
ların tanısal değerlendirm esinde organik bozuk
luklar ve kromozomal anomaliler için sistematik bir taram anın önemini vurgulam ış, hem de otiz
m in etyolojik olarak heterojen bir hastalık olarak kabul edilmesi gerekliliğini gündem e getirmiştir (Rutter 2000).
GENETİK ÇALIŞMALAR
Otizm deki genetik etkenlerle ilgili ilk kanıtlar ikiz ve aile çalışmalarına dayanm aktadır. Ayrıca otizme neden olduğu düşünülen genlerin araştı
rılması, kromozom üzerindeki hastalığı taşıdığı düşünülen bölgeler olarak tanım lanan 'aday böl
ge ve genlerin' ortaya konması üzerinde de çalı
şılmaktadır.
İKİZ ÇALIŞMALARI
Otizm deki ilk ikiz çalışması Folstein ve Rutter (1977) tarafından yapılmıştır. Bu çalışmada has
ta sayısının az (n=21) olmasına karşın konkor- dansta belirgin dizigot-monozigot farkı bulun
ması, genetik etkenlerin otizm etyolojisindeki rolü konusunda önemli bir fikir vermiştir. Bu ça
lışm ada konkordans monozigot ikizlerde %36 bulunurken dizigot ikizlerle otizm tanısı açısın
d an konkordans bulunm am ıştır. Bu veriler biliş
sel ve sosyal güçlükleri içeren geniş bir yelpaze
de değerlendirildiğinde; m onozigot ikizlerdeki konkordansın %82'ye, dizigot ikizlerdeki kon- kordansın da %10'a çıktığı saptanmıştır.
Folstein ve R utter'ın (1977) yaptıkları ikiz çalış
m asından sonra yapılan diğer ikiz çalışmalarının tüm ünde monozigot ikizlerde konkordans oran
ları daha yüksek bulunm uş ve otizm yatkınlığı
nın altında güçlü genetik etkiler olduğu ile ilgili görüş doğrulanm ıştır (Ritvo ve ark. 1985, Stef
fenburg ve ark. 1989, Bailey ve ark. 1995). Bu araştırm alar içinde Bailey ve arkadaşlarının (1995) yaptığı çalışma güçlü araştırm a deseni ne
deni ile dikkat çekmektedir. Bu araştırm ada In
giltere'deki tüm klinikler ve özel okullar ile bağ
lantı kurulup, başvuran tüm ikizler değerlendi
rilmiştir. Ayrıca sistematik yapılandırılm ış tanı yöntemleri kullanılmış, organik bozukluklar ve kromozom al anomaliler için sistematik taram a yapılmış ve zigosite testi için kan grupları ince
lenmiştir. ICD-10 tanı ölçütlerine göre bu çalış
m ada konkordans m onozigot ikizlerde %60, di- zigot ikizlerde %0 olarak bulunm uş; bilişsel ve sosyal ilişki güçlüklerini içerecek genişlikte bir yelpazede değerlendirildiğinde, bu oran mono- zigot ikizlerde %92, dizigot ikizlerde %10 düze
yine ulaşm ıştır (Bailey ve ark. 1995). 788 ikiz ile son zam anlarda yapılan bir epidemiyolojik çalış
m ada da otizme özgü sosyal güçlüklerin top
lum da sık görüldüğü, bu belirtilerde kalıtımsal etkenlerin önemli rolü olduğu ve kalıtımsal geçiş açısından cinsiyetler arası fark olmadığı gösteril
m iştir (Constantino ve Todd 2003).
ikiz çalışmalarının otizm etyolojisinde genetik etkinin varlığını göstermelerine karşın, genetik geçişin mekanizması ile ilgili yeterli bilgi içerme
meleri nedeniyle daha farklı çalışma desenleri geliştirilmiştir.
AİLE ÇALIŞMALARI
Genetik soruşturm anın ikinci kolunu oluşturan aile çalışmalarında otistik bireylerin kardeş, an
ne baba ve birinci derece akrabalarında otizmin görülm e oranlarını belirlemek, geniş fenotipi ta
nım lam ak, geçiş şekillerini değerlendirm ek amaçlanm aktadır.
Bolton ve arkadaşlarının (1994) 99 otistik hasta
nın ailelerini 36 Down sendrom lu hastanın ailesi ile karşılaştırdıkları bir çalışmada; otistik hasta
ların kardeşlerinde otizm oranı %3, yaygın geli
şimsel bozukluk oranı %6 bulunurken, Down sendrom lu hastaların kardeşlerinde otizm ya da yaygın gelişim sel bo zukluk saptanm am ıştır.
Otizm fenotipi, ikiz çalışmalarında olduğu gibi daha hafif bilişsel ve sosyal güçlükleri ve tekrar- layıcı stereotipik ilgileri kapsayacak şekilde ge- nişletildiğinde; iki grup arasındaki fark daha da belirginleşmiştir.
Aile çalışmalarında otistik bireylerin anne baba
larında soğuk, katı, duyarlı ya da kaygılı kişilik özelliklerinin, konuşm a ve pragm atik dil sorun
larının, zayıf planlam a becerileri ve dikkat değiş
kenliği ile kendini gösteren yürütücü işlev so
runlarının önemli oranda olduğu görülm üştür (Piven ve ark. 1994, Hughes ve ark. 1997). Bu ço
cukların birinci derece akrabalarında da otizm ya da otizm benzeri bozuklukların, sosyal ve ile
tişim güçlüklerinin, affektif bozuklukların, ko
nuşm a ile bağlantılı bilişsel sorunların ve stere
otipik davranışların görülm e oranı yüksek bu lunm uştur (Bolton ve ark. 1994, Piven ve ark.
1997, Pickles ve ark. 2000). Ülkemizde otistik ço
cukların anne babaları ve kardeşlerindeki ruhsal belirtilerin araştırıldığı iki çalışmada annelerde ve kardeşlerde depresif belirtilerin yüksek oldu
ğu saptanm ıştır (Akçakın ve Erden 2001, Erden ve Akçakın 2001). Ancak akrabalarda bir olgu
nu n gözlenmesinin genetik yatkınlığın kesin bir kanıtı olmadığı, bu belirtiyi ortaya çıkarabilecek diğer olasılıkların da göz önünde bulund u rul
ması gerektiği ileri sürülm üştür. Örneğin dep resyonun sosyal yetersizliklerle olan birlikteliği
nin bireysel düzeyde mi, b ü tü n aileyi kapsaya
cak boyutta mı olduğu önemli olabilir. Affektif bozukluklar açısından ailesel yüklülüğün otizm
şiddeti ile ilişkili bulunm am ası bu değişkenin otizm de genetik yatkınlığı yansıtm am a olasılığı
nı güçlendirm iştir (Rutter 2000).
Szatmari ve arkadaşları (1998) otizm ile ilgili ya
pılmış 10 aile çalışmasını gözden geçirmiş, otis
tik olguların kardeşleri arasında otizm görülme oranını ortalam a %2.2 olarak hesaplamışlardır.
Çalışmalardaki fenotip, Asperger Sendromu ve diğer yaygın gelişimsel bozuklukları da içine alacak şekilde genişletildiğinde; oran yaklaşık
%5'e çıkm aktadır (Szatmari ve ark.1998). Otistik bireylerin kardeşlerinde otizm görülm e oranının norm al popülasyondaki riskin 50-100 kat üzerin
de olduğu, monozigot ikizlerde bu riskin daha da yükseldiği bilinmektedir. Otozomal resesif bir bozukluk için beklenen %25'lik görülm e ris
kinden daha düşük olmasına karşın, aile bireyle
ri için 100 kat daha fazla risk anlam ına gelen bu oranlar, yine de kalıtımın etkisinin önemini gös
term ektedir (State ve ark. 2000). Otistiklerin ev
lenip çocuk sahibi olma oranlarının düşük olma
sı ya da genetik durdu rm a olgusu, bir başka de
yişle otistik çocuğu olan ailelerin başka çocuk sa
hibi olmayı istememeleri de göz önüne alındı
ğında, gerçek riskin daha yüksek olma olasılığı gündem e gelecektir.
Son 20 yılda otizm geniş fenotipinin doğasını bulm aya yönelik çeşitli aile çalışmaları yapılmış
tır. ikiz çalışmalarında olduğu gibi aile çalışma
larında da otizm fenotipinin sosyal ilişki ve ko
nuşm a alanlarında benzer fakat daha hafif belir
tilerin olduğu geniş bir fenotipi içerdiği gösteril
m iştir (Bailey ve ark. 1998, Szatmari ve ark. 1998, Pickles ve ark. 2000). Geniş fenotip, yaygın geli
şimsel bozuklukların tanı ölçütlerindeki karşılık
lı sosyal ilişki, iletişim ve streotipik davranış alanlarında niteliksel olarak benzer fakat daha hafif belirtileri içermektedir. Çeşitli çalışmalar
d an veriler toplandıkça affektif bozuklukları ve sosyal anksiyeteyi içerecek şekilde gittikçe artan sayıda klinik tablo otizm geniş fenotipine eklen
mektedir. Ancak bu genişleme sürecinin yanıltı
cı boyutlara ulaştığı da ileri sürülm ektedir. Ge
netik çalışm alardaki önem i tartışılm az olan 'otizm fenotipinin tanım ı' ile ilgili olası yanıltıcı verilerin nedeni yalnızca aşırı boyuttaki genişle
me ile sınırlı değildir. G ünüm üzde otizm de ge
netik olarak homojen alt grupların tanım lanm a
sına yardımcı olacak klinik belirtiler ya da biyo
lojik belirleyicilerin olmaması ve otizmdeki et- yolojik heterojenite nedeniyle birçok çalışmada hastalık yanlış sınıflandırılmış olabilir.
ikiz ve aile çalışmaları otizmde genetik etkenle
rin önemli rol oynadığı ve genetik yatkınlığın geniş fenotipte olduğunu göstermiştir. Genetik geçiş şeklinin M endelyen olmaması, bozuklu
ğun tek gen ile açıklanamaması; birden çok ge
nin etkileşimi ile çok sayıda odağın işin içinde olabileceği görüşünü güçlendirmiştir. ikiz çalış
m alarından elde edinilen bilgilerin ışığında Ba
iley ve arkadaşları (1995) otizme olan genetik duyarlılığın birden fazla odak içeren çok etken- li/değişkenli (multifaktöryel) eşik m odeli ile açıklanabileceğini öne sürm üşlerdir.
MOLEKÜLER GENETİK ÇALIŞMALARI Otizm de genetik etkenlerin önemli rolü olduğu ve otistik bozukluğa yatkınlığı yaratan çok sayı
da gen bulunduğu görüşü güçlendikten sonra bu olası odakların (susceptibility loci) tanım lan
m asına çalışılmıştır. Ancak bu çalışmalarda bir- biriyle çelişen bulguların ortaya çıkması otizm etyolojisinde hangi genlerin daha önemli rol oy
nadığının anlaşılmasını güçleştirmektedir. Aile çalışmaları ve genom analizleri 10 ile 100 arasın
da geni içeren karm aşık bir kalıtım varsayımını desteklem ektedir (Bespalova ve Buxbaum 2003).
Otizm yatkınlığında rol oynadığı düşünülen MECP2, 5-HTT, 5-HTR 7, GABRA3, UBE3A/E6- AP, HRAS1, HOXA-1, ST7, WNT2, RELN, EN2, ALDH5A1, HLA, ASL, FMR-1 gibi çeşitli genler aday olarak incelenmiştir (Korvatska ve ark.
2002). Burada bu aday genler arasında en önem li görünen genlerden söz edilecektir.
Sitogenetik çalışmalarda ilgi odağı olan alanlar
dan biri 15. krom ozom un uzun kolunun proksi- mal kısmı olm uştur (Cook ve ark.1998, Schroer ve ark.1998, Shao ve ark. 2003). Bu bölge kromo- zomal duplikasyonların ve diğer yeniden d ü zenlemelerin otistik fenotip ile birliktelik göster
diği bir bölgedir. Bu alanda Gama Amino Bütirik
Asit (GABA) reseptör geninin bulunm ası ilgiyi daha da arttırmıştır, fakat buradaki ilişki göster
me çalışmalarında henüz tutarlı sonuçlara ulaşı
lamamış, genom taramaları da otizm ile 15. kro
m ozom arasında güçlü bir bağlantı bulam am ış
tır. Otizm ile 15q11-q13'deki intrakrom ozam al duplikasyon arasındaki ilişkinin maternal geçişe dayandığı düşünülm ektedir. Bu nedenle genin ekspresyonunun anneden ya da babadan kalıtı
m a göre etkilenme süreci olarak da tanım lanan 'im printing' önem kazanm aktadır. Anne baba
d an çocuğa geçiş süreci içinde genin bir şekilde işaretlendiği (im printed) düşünülm ektedir.
15q11-q13 bölgesi hem Prader Willi, hem de An- gelm an sendrom ları için kritik bir bölge olarak görülmekte, her iki sendrom da da bu bölgede im printing bozuklukları olduğu bilinmektedir.
Genlerin anneden (Angelman) ya da babadan gelmesine göre (Prader Willi) iki duru m dan biri ortaya çıkabilmektedir.
Otizm in frajil X sendrom u ile birlikteliğinin sık olması nedeni ile frajil X'ten sorum lu tutulan gen (FMR-1) ile otizm arasındaki bağlantının de
ğerlendirildiği bir çalışmada FMR-1 geni ile ilgi
li bağlantı bulunam am ıştır (H allm ayer ve ark. 1994). Benzer şekilde X krom ozom unun m ental retardasyon ile sıklıkla birliktelik göster
mesi ve otistik bireylerin %75'inin erkek olması nedeni ile X krom ozom u üzerindeki genlerin yatkınlık olasılığı gündem e gelmiş, bir çalışma
da X krom ozom u üzerindeki belirleyicilere iliş
kin bağlantı bulunurken (Petit ve ark. 1996) fark
lı çalışm alarda bu bağlantı gösterilemem iştir (Hallmayer ve ark. 1996, Schutz ve ark. 2002).
Otistiklerde kan ya da idrar serotonin düzeyleri
nin yüksek bulunm ası ve serotonin geri alım in- hibitörlerinin tekrarlayıcı davranışlar ve saldır
ganlık gibi otistik belirtiler üzerine etkili olduğu
n u n gösterilmesi; serotonin sistem ine ilişkin genler ile olası ilişki bulm a çalışmalarına hız ver
miştir. Ancak bugüne kadar bu varsayım kesin
lik kazanmamıştır. Kromozom 17q üzerinde bu
lunan serotonin m etabolizması ile ilgili seroto
nin transporter genini araştıran çalışmalarda hem otizm ile bir ilişki bulan (Cook ve ark. 1997, Klauck ve ark. 1997) hem de bulam ayan (Ander-
son ve ark. 2002, Persico ve ark. 2002) çalışmala
ra rastlanmıştır. Son çalışmalarda serotoninle ilişkili bazı genlerin otistik çocuklarda serotonin kan düzeyleri üzerine çok az etkisi olduğu ve otizmdeki hiperserotonem iyi açıklamadığı bildi
rilmektedir.
Son zam anlarda serebellum un otizm etyopato- genezindeki rolüne ilişkin verilerden yola çıka
rak 2q13-q21 krom ozom unda lokalize ve sere- bellum un gelişiminde rol alan Homeobox geni EN2 üzerinde çalışılmıştır (Petit ve ark. 1995).
Otistik ve kontrol grupları arasında bu gen üze
rindeki bir polimorfik bölge açısından belirgin fark bulunması; otizmde son zam anlarda sere- bellar anormalliklere ilişkin olan nöropatolojik bilgilerin ışığı altında daha da anlamlı hale gel
mektedir. Ancak aynı genin (EN2) otistik bozuk
luktaki rolünü gösteremeyen çalışmalar da bu
lunm aktadır (Zhong ve ark. 2003).
7q22 lokalizasyonundaki RELN geni de son za
m anlarda dikkati çeken alanlardan biri olmuş
tur. RELN beyin gelişimi sırasında nöronal göçü yöneten bir hücredışı protein olan reelin'i kodla- m aktadır. Reelin ise serebral korteks, hipokam- pus, serebellum ve beyin sapı çekirdeklerinin ge
lişiminde önemli rol oynam akta ve yayınlarda otizm de bu yapılarda anorm allikler bildirilmek
tedir. Ancak otistik bozukluk ve RELN geni ara
sında anlamlı bir ilişki bulan çalışmaların varlı
ğına karşın (Persico ve ark.2001, Zhang ve ark.
2002) RELN ekspresyon u nda değişikliklerin otizm ile sınırlı olmadığı, örneğin aynı genin m utasyonunun lizensefali sendrom una da ne
den olduğu gösterilmiştir (Korvatska ve ark.
2002).
Son 10 yılda m oleküler genetik alanındaki geliş
meler sonucu çok sayıda genetik belirleyicinin kullanılabilmesi ve genom un tam am en taranm a
sı olası hale gelmiştir. Ancak otizmde iyi aday genlerin yokluğu, belli bir genetik geçiş şeklinin olmaması ve fenotipteki belirsizlikler, moleküler genetik bir çalışmayı güçleştirmektedir.
Son yıllarda birden fazla etkilenmiş birey içeren (multiplex) ailelerde çeşitli genom taram a çalış
maları gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda çok sayıda aday bölge tanımlanmıştır. Tablo 1'de bu
ad ay bölgeler arasında en anlam lı b u lu n an Bu açıdan Bradford ve arkadaşlarının (2001) ça- odaklar listelenmiştir. lışm asında 13q ve 7q bölgesi en anlamlı aday
, , - j r - , 1 bölge olarak değerlendirilmiştir. Konuşma ge-
Sistematik çalışmaların çoğunda 7. kromozo- ° ° v v t>
Tablo 1: Otizm de Genom Tarama Çalışmaları
Araştırma Değerlendirilen Aile Sayısı
İncelenen Belirleyici
(Marker) sayısı Bölge*
International Molecular 99 354 7q, 16p
Genetic Study of Autism Consortium (1998)
Philippe ve ark. (1999) 51 264 6q, 2q, 7q, 15q, 16p, 19p
Risch ve ark. (1999) 139 519 1p
Barrett ve ark. (1999) 75 416 13p, 7q
International Molecular 152 119 2q, 7q, 16p, 17q
Genetic Study of Autism Consortium (2001)
Liu ve ark. (2001) 110 335 5, X, 19
Buxbaum ve ark. (2001) 95 382 2q
A uranen ve ark. (2002) 38 369 3q, 1q, 7q
Shao ve ark. (2002a) 99 352 2q
*Her çalışmadaki en anlamlı MLS (multipoint maximum LOD score) 'ye sahip bölgeler belirtilmiştir.
m un uzun kolu üzerindeki bir bölgenin otizm ile bağlantılı olduğu gösterilm iştir (International Molecular Genetic Study of Autism Consortium 1998, Risch ve ark. 1999, Philippe ve ark.1999, Barrett ve ark.1999). Şimdiye kadar yayınlanmış araştırm aların meta analizinin yapıldığı bir çalış
m ada da 7q da duyarlı odağın olduğu kanıtı gös
terilm iştir (Badner ve Gershon 2002).
Epidemiyolojik ve genetik analizler otistik bo
zukluğun genetik olarak heterojen bir bozukluk olduğunu göstermektedir. Geniş otizm fenotipi- nin homojen alt gruplar içinde tanımlanması; ge
netik bağlantı (linkage) çalışmalarına yardımcı olacaktır. Bu yaklaşımdaki en önemli güçlüğün, uygun fenotipik grupların tanımlanması olduğu düşünülm ektedir. Pragm atik dil sorunlarının otizm in önemli tanı ölçütlerinden olması ve ko
nuşm anın başlam a yaşının klinik önemi nede
niyle; son çalışmalarda güvenilir ve ölçülebilir konuşm a belirtilerine dayanarak aileleri grupla- manın, bağlantı analizlerinin gücünü arttırabile
ceği gösterilmiştir (Bradford ve ark. 2001).
cikmesi olan bir alt grup oluşturarak 7q bölgesi yeniden değerlendirildiğinde, anlamlılığın arttı
ğı gözlenmiştir. Ancak dil gelişimi ile ilgili bir
den çok aday odak olabileceği de ileri sürülm üş
tü r (Bradford ve ark. 2001).
Kromozom 2q bölgesi de otizm riski açısından potansiyel bölgelerden biridir (Buxbaum ve ark.
2001, International Molecular Genetics Study of Autism Consortium 2001, Shao ve ark. 2002a). 2q bölgesinin otizmle bağlantısının, konuşm a ge
cikmesi olan otistiklerde daha da anlamlı hale geldiği görülm üştür (Buxbaum ve ark. 2001, Shao ve ark. 2002b).
TARTIŞMA VE SONUÇ
Son yıllarda otizm de genetik etkenlerin rolünü anlam ada büyük ilerleme kaydedilmiştir. Hem otistik bireylerin kardeşlerinde otizm görülme oranının, hem de monozigot ikizlerde konkor- dans oranının yüksek olması; otizm etyolojisin-
de genetik etkenlerin önemli rolü olduğunu gös
termiştir. Genetik geçişin şekli (mode) ile ilgili M endelyen basit monojenik kalıtım dan çok, bir
kaç odağın devrede olduğu bir m odel üzerine yoğunlaşılmıştır. Otizme neden olan bu olası odakları tanım lam ak amacı ile çeşitli araştırm a
lar yapılmıştır ve yapılmaya devam edilmekte
dir. Araştırm alar sonucu otizme yatkınlık yara
tan çok sayıda birbirleri ile etkileşen gen olduğu görüşü güçlenmiştir. Aile çalışmaları ve genom analizleri çok sayıda geni içeren karm aşık bir ka
lıtım varsayımını desteklem ektedir (Bespalova ve Buxbaum 2003).
Moleküler genetik alanındaki gelişmeler sonucu çok sayıda genetik belirleyicinin kullanılabilme
si ve genom un tam am en taranm ası olası hale gelmiştir. Çalışm alarda çeşitli aday genler ve bölgeler ileri sürülm üştür. Ancak otizmde iyi aday genlerin olmaması, genetik geçiş şeklinin bilinmemesi ve otizm fenotipindeki belirsizlik
ler, m oleküler genetik çalışmaları güçleştirmek
te; bu çalışmalar arasında birbiri ile çelişen so
nuçların bulunm asına yol açmaktadır. Otizm ile bağlantısı en çok dikkati çeken 2., 7. ve 15. kro
m ozom ile ilgili bulguların doğrulanm ası (ya da çürütülmesi) için daha fazla sayıda çalışmaya gereksinim vardır.
Çalışmalar otizmin genetik olarak heterojen bir bozukluk olarak görülmesi gerektiğini ve sosyal ilişki, iletişim ve stereotipik davranış alanlarında daha hafif belirtileri içeren geniş bir fenotipe sa
hip olduğunu göstermektedir. Bu geniş otizm fe- notipinin içinde homojen alt grupların tanım la
nabilmesi genetik bağlantı çalışmalarının gücü
nü artıracaktır. Bu nedenle ağır zeka geriliğinin eşlik ettiği, bilinen organik bir bozukluk ile bir
liktelik gösteren ve öyküde ağır uyaran eksikliği olan olguların bu çalışmalara alınmaması daha uygun olacaktır. Buna ek olarak, yapılandırılmış tanı ölçümlerinin kullanılması homojen grupla
rın oluşturulm asını kolaylaştırabilir.
Otizm in geniş spektrum lu bir bozukluk olduğu ve etyolojisinde çok sayıda etkenin rol oynadığı;
bir başka deyişle, otizm etyolojisinde çevresel et
kenlerin de bulunduğu akılda tutulm alıdır. Bu çevresel etkenlerin her ne kadar olguların küçük
bir bölüm ünde etkili olduğu, hatta bu etkenlerin ancak risk allelleri taşıyan bireylerde hastalığın tetiğini çekerek etki gösterdiği ileri sürülse de (Korvatska ve ark. 2002) otizm etyolojisindeki genetik kökenli olmayan etkenlerin de daha iyi anlaşılması gerektiği açıktır. Otizm etyolojisin
deki genetik etkenler daha iyi anlaşıldıkça bazı homojen alt gruplar tanım lanabileceğinden ge
netik olmayan etkenleri bulm anın da kolaylaşa
cağı ileri sürülm üştür (Lauritsen ve Ewald 2001).
Otistik bireyler altta yatan genetik risklerine gö
re çeşitli alt gruplara ayırılabilirse, epidemiyolo- jik çalışmalar ile çevresel etkenlerin araştırılması daha sağlıklı verilere ulaşmamızı sağlayacaktır.
Etyolojik etkenlerin tanımlanması, hastalığın ön
lenmesi ve tedavisine önemli bir katkı sağlaya
cak ve etyolojik etkenlere dayalı daha doğru tanı sistemlerinin oluşması sağlanabilecektir. Ayrıca, özel risk genleri ile ilgili bilgiye dayanan genetik danışm a sayesinde koruyucu adım lar da atılabi
lecektir.
KAYNAKLAR
A k ç a k ın M, E rd en G (2001) O tizm ta n ısı k o n m u ş çocuk
ların a n n e ve b a b a la rın d a ki ru h sa l belirtiler. Ç ocuk ve G ençlik R u h Sağlığı D ergisi 8:2-10.
A n d e rso n GM, G u tk n e c h t L, C ohen D J ve ark. (2002) S e rotonin transporter prom oter va ria n ts in a utism : fu n c ti
on a l e ffe c ts a n d relationship to p la te le t hyperserotone- m ia. Mol P sych ia try 7:831-836.
A u ra n e n M, V a n h a la R, Varilo T ve ark. (2002) A g en o m e w id e screen fo r a u tism -sp e c tru m disorders: evid e n ce f o r a m ajor su scep tib ility locus on chrom osom e 3q25-27.
A m J H u m G enet 71:777-790.
B a d n e r JA , G ershon E S (2002) R egional m e ta -a n a ly sis o f p u b lis h e d d a t a su p p o rts linkage o f a u tis m w ith m ar
k e rs o n chrom osom e 7. Mol P sych ia try 7:56-66.
B a iley A, Le C outeur A , G o ttesm a n I ve ark. (1995) A u tis m a s a strongly g en etic disorder: evid e n ce fr o m a B ri
tis h tw in s tu d y . P sychol M ed 25:63-77.
B a iley A , P alferm an S, H e a v e y L ve ark. (1998) A u tism : th e p h e n o ty p e in relatives. J A u tis m D ev D isord 2 8 :3 6 9 392.
B a rrett S, B e c k JC, B ernier R ve ark. (1999) A n a u to so m al genom ic screen fo r a u tism . Collaborative linkage s tu d y o f a u tism . A m J M ed G enet 88:609-615.
B e sp a lo v a IN, B u x b a u m JD (2003) D isea se su sc e p tib i
lity g e n e s fo r a u tism . A n n M ed 35:274-281.
B olton P, M acD onald H, P ickles A ve ark. (1994) A case- control fa m ily history s tu d y o f au tism . J C hild P sychol
P sych ia try 35:877-900.
B ra d fo rd Y, H a in es J, H u tc h e so n H ve ark. (2001) Incor
porating language p h e n o ty p e s stre n g th e n s evid e n ce o f linkage to a u tism . A m J M ed G en et 105:539-547.
B u x b a u m JD , S ilverm a n JM, S m ith C J ve ark. (2001) E vid en ce fo r a su scep tib ility g e n e fo r a u tis m on chrom o
so m e 2 a n d f o r gen etic heterogeneity. A m J H u m G enet 6 8 :1 514-1520.
C onstantino JN, T o d d RD (2003) A u tistic traits in th e g e neral population: a tw in s tu d y . A rch G en P sychiatry 60:524-530.
Cook E H Jr, C ourchesne R, Lord C ve ark. (1997) E vi
d e n c e o f linkage b e tw e e n th e serotonin transporter a n d a u tistic disorder. Mol P sych ia try 2:247-250.
Cook E H Jr, C ourchesne RY, Cox N J ve ark. (1998) Lin
kage-disequilibrium m apping o f a u tistic disorder, w ith 15q11-13 m arkers. A m J H u m G enet 6 2:1077-1083.
E rd en G, A k ç a k ın M (2001) O tizm i olan çocuklar ve k a r
d eşlerin in da v ra n ış sorunları ve kişilik özellikleri örüntü- leri. Ç ocuk ve G ençlik R u h Sağlığı D ergisi 8: 145-155.
F isch GS, C ohen IL, W o lf EG ve ark. (1986) A u tis m a n d th e fra g ile X sy n d ro m e. A m J P sych ia try 143:71-73.
F olstein S, R u tte r M (1977) Infantile a utism : a genetic s tu d y o f 21 p a irs. J C hild P sychol P sych ia try 1 8:297
321.
F olstein S, P iven J (1991) Etiology o f a u tism : g en etic inf
luences. P ediatrics 87:767-773.
F om bonne E, D u M a za u b ru n C, C a n s C ve ark. (1997).
A u tis m a n d a ss o c ia te d m edical d iso rd ers in a F rench epidem iological s u r v e y . J A m A c a d C hild A d o le sc P sych ia try 3 6 :1 561-1569.
Gillberg IC, Gillberg C, A h ls e n G (1994) A u tistic b eh a vi
our a n d a tten tio n d eficits in tu b ero u s sclerosis: A p o p u la tio n -b a sed s tu d y . D ev M ed C hild Neurol 36:50-56.
Gillberg C, C olem an M (1996) A u tis m a n d m en ta l d iso r
d ers: a review o f th e literature. D ev M ed Child Neurol 38:191-202.
Gurling HM, Bolton PF, V incent J ve ark. (1997) M olecu
lar a n d cytogenetic in vestig a tio n s o f th e fr a g ile X region including th e F rax A a n d F rax E CGG trinucleotide repe
a t se q u e n c e s in fa m ilie s m ultiplex fo r a u tis m a n d related p h e n o ty p e s. H u m H ered 47:254-262.
H a llm a yer J , P intado E, L o tsp eich L ve ark. (1994) Mole
cular a n a ly s is a n d te s t o f linkage b e tw e e n th e FMR-1 g e n e a n d infantile a u tis m in m ultiplex fa m ilie s . A m J H u m G enet 55:951-959.
H a llm a yer J , H eb ert JM, S p ik e r D ve ark. (1996) A u tis m a n d th e X chrom osom e. M ultipoint sib-pair a n a ly s is.
A rc h G en P sych ia try 53:985-989.
H u g h e s C, L eb o yer M, B o u va rd M (1997) E xecu tive f u n c tion in p a r e n ts o f children w ith a u tism . P sychol M ed 27:209-220.
International M olecular G enetic S tu d y o f A u tis m C onsor
tiu m (1998) A f u l l g e n o m e screen fo r a u tis m w ith e v id e n
ce fo r linkage to a region on chrom osom e 7q. H u m Mol G enet 7:571-578.
International M olecular G enetic S tu d y o f A u tis m C onsor
tiu m (2001) A g e n o m e w id e screen fo r a u tism : strong evi
d e n c e fo r lin ka g e to chrom osom es 2q, 7q, a n d 16p. A m J H u m G en et 69:570-581.
K a n n er L (1943) A u tistic d istu rb a n c e s o f affective con
tact. N erv Child 2:217-250.
K la u ck SM, P o u stk a F, B e n n e r A ve ark. (1997) Seroto
nin transporter (5-HTT) g e n e va ria n ts a ss o c ia te d w ith a u tism ? H u m Mol G en et 6:2233-2238.
K o rv a ts k a E, V an d e W ater J , A n d e r s TF ve ark. (2002) G enetic a n d im m unologic considerations in a u tism . Ne- urobiol D is 9:107-125.
L a m b JA , Parr JR , B a iley A J ve ark. (2002) A u tism : in se a r c h o f su scep tib ility g e n e s . N eurom olecular M ed 2:11-28.
L a u ritsen M, E w a ld H (2001) T h e g en etics o f a u tism . A c ta P sych ia tr S c a n d 103:411-427.
L iu J , N yh o lt D R M a g n u s se n P ve ark. (2001) A u tis m G enetic R esource E xch a n g e C onsortium . A g e n o m e w id e sc re e n fo r a u tism su scep tib ility loci. A m J H u m G enet 69:327-340.
Persico AM, D 'A grum a L, M aiorano N ve ark. (2001) R e elin g e n e alleles a n d h a p lo ty p e s a s a fa c to r p re d isp o sin g to a u tistic disorder. Mol P sych ia try 6:150-159.
Persico AM, P ascucci T, Puglisi-Allegra S ve ark. (2002) Serotonin transporter g e n e prom oter va ria n ts do not e x p lain th e hyperserotoninem ia in a u tistic children. Mol P sych ia try 7:795-800.
P etit E, H era u lt J, M a rtineau J ve ark. (1995) A sso c ia ti
on s tu d y w ith tw o m a rkers o f a h u m a n hom eogene in in
fa n tile a u tism . J M ed G enet 32:269-274.
P etit E, H era u lt J, R a y n a u d M ve ark. (1996) X chrom o
so m e a n d infantile a u tism . Biol P sych ia try 40:457-464.
Philippe A, M artinez M, G uilloud-Bataille M ve ark.
(1999) G enom e-w ide s c a n f o r a u tis m su scep tib ility g e n es. Paris A u tis m R e se a rc h International Sib p a ir S tu d y . H u m Mol G enet 8:805-812.
Pickles A , S ta rr E, K a z a k S ve ark. (2000) Variable e x p ressio n o f th e a u tism broader p h e n o ty p e : fin d in g s fr o m e x te n te d p ed ig rees. J Child P sychol P sych ia try 4 1 :4 9 1 502.
P iven J , W zorek M, L a n d a R ve ark. (1994) P ersonality characteristics o f th e p a r e n ts o f a u tistic individuals.
P sychol M ed 24:783-795.
P iven J , P alm er P, Ja c o b i D ve ark. (1997) B ro a d er a u tism p h e n o ty p e : e vid e n ce fr o m a fa m ily history s tu d y o f m ultiple-incidence a u tis m fa m ilie s . A m J P sychiatry 154:185-190.
R isc h N, S p ik e r D, L otspeich L ve ark. (1999) A genom ic sc re e n o f a u tism : evid e n ce fo r a m ultilocus etiology. A m J H u m G en et 65:493-507.
Ritvo ER, F reem an B J, M ason-B rothers A ve ark. (1985)
C oncordance fo r th e s y n d r o m e o f a u tis m in 4 0 p a irs o f a fflicted tw in s. A m J P sych ia try 142:74-77.
R u tte r M (2000) G enetic s tu d ie s o f a utism : From the 1 9 7 0 s into th e m illennium . JA b n o rm a l C hild Psychology 28:3-14.
S a d o c k BJ, S a d o c k VA (2003) S y n o p s is o f P sychiatry.
Philadelphia: Lippincott W illiam s a n d W ilkins, s:1208- 1222.
Schroer RJ, P helan MC, M ichaelis RC ve ark. (1998) A u tis m a n d m a tern a lly d erived aberrations o f chrom osom e 15q. A m J M ed G enet 76:327-336.
S c h u tz CK, Polley D, R o b in so n PD ve ark. (2002) A u tis m a n d th e X chrom osom e: no lin ka g e to m icrosatellite loci d e te c te d u sin g th e a ffe c te d sibling p a ir m ethod. A m J M ed G enet 109:36-41.
S h a o Y, W olpert CM, R aiford KL ve ark. (2002a) Genomic sc re e n a n d fo llo w -u p a n a ly s is fo r a u tistic disorder. A m J M ed G enet 114:99-105.
S h a o Y, R aiford KL, W olpert CM ve ark. (2002b) P he
notypic h om ogeneity p ro vid es in crea sed su p p o rt f o r lin
k a g e on chrom osom e 2 in au tistic disorder. A m J H u m G enet 70:1058-1061.
S h a o Y, Cuccaro ML, H a u se r E R ve ark. (2003) Fine m apping o f au tistic d iso rd er to chrom osom e 15q11-q13 b y u s e o f p h e n o ty p ic s u b ty p e s . A m J H u m G enet 72:539-548.
S m a lley S L (1998) A u tis m a n d tu b ero u s sclerosis. J A u
tis m D ev D isord 28:407-414.
S ta te MW, Lom broso PJ, P auls DL ve ark. (2000) T he g e n etics o f childhood p sych ia tric disorders: A d e c a d e o f p ro g ress. J A m A c a d Child A d o lesc P sych ia try 3 9 :9 4 6 962.
S teffen b u rg S, Gillberg C, H ellgren L ve ark. (1989) A tw in s tu d y o f a u tis m in D enm ark, Finland, Iceland, Nor
w a y a n d S w e d e n . J Child P sychol P sych ia try 3 0 :4 0 5 416.
S za tm a r i P, J o n e s MB, Z w a ig e n b a u m L ve ark. (1998) G enetics o f au tism : overview a n d n e w directions. J A u tis m D ev D isord 28:351-368.
Trottier G, S riv a sta v a L, Claire-D ominique W (1999) Etiology o f infantile a utism : a review o f recent a d v a n c e s in g en etic a n d neurobiological research. J P sychiatry N euroscience 24:103-115.
V olkm ar FR, Lord C, Klin A ve ark. (2002) A u tis m a n d th e p e r v a s iv e d e v e lo p m e n ta l d iso rd e rs. C hild a n d A d o le sc e n t P sych ia try (3rd ed) içinde, L e w is M (ed) Lip
p in c o tt W illiam s a n d W ilkins, Philadelphia, s:587-597.
Z h a n g H, L iu X , Z h a n g C ve ark. (2002) R eelin g e n e a l
leles a n d su scep tib ility to a u tis m sp e c tru m disorders.
Mol P sych ia try 7:1012-1017.
Zhong H, Sera jee FJ, N a b i R ve ark. (2003) No a s sociation b e tw e e n th e EN 2 g e n e a n d au tistic disorder. J M ed G enet 40:e4.
