T.C.
DOKUZ EYLÜL ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
NÖROLOJİ ANABİLİM DALI
OPTİK NÖRİT GEÇİRMİŞ MULTİPL SKLEROZ
OLGULARINDA HİPOTERMİ İLE YARATILAN
ANTİ-UHTHOFF ETKİ: KLİNİK,
ELEKTROFİZYOLOJİK VE BİYOKİMYASAL
İNCELEME
DR. TURAN POYRAZ
İÇİNDEKİLER
TAB LO L İST ESİ… ……… …… ……… ………. iii
RESİM L İST ESİ…… ……… ……… ……… …………. . vi
ŞEKİL LİSTESİ……… vi
K ISALTM ALA R……… ……… ……… …………. . vii
ÖNSÖ Z………… ……… ……… ……… ……… ix Ö ZE T……… ……… ………… ……… …………. . 1 AB STRAC T……… ……… … ……… ……… 3 GİR İŞ ve AM AÇ……… ……… ……… …………. . 5 GENE L B İLG İL ER…… ……… … ……… ………. 8 M S Patogene zi…… ……… ………… ……… …… 8
M S’de M iyelin ve A kson K aybı M ekani zma la rı……… ……… 12
M S’de K linik B ulgu la r ……… ……… ……… … 17
Optik Sini r ve M S İli ş ki si………… …… ……… …….. 18
Uhthoff F enomeni………… ……… ……… ……. 21
Optik Nö rit ve M S’de GUP’ la r………… ……… ……. 23
K ontrast Sen sitivites i ve SLT ……… ……… …… 27
Vücudu Soğutmanın M S Üze rin e Et ki le ri……… …. . 27
GERE Ç ve YÖN TEM ……… …… ……… ……….. 29
Olgu la r………… ……… ……… ……… ……. 29
Nö roo fta lmo loji k B akı ……… … ……… ……. 32
K linik De ğe rlendi rme le r……… ………… ……… ……. 33
Vücudun Soğutulma sı……… ……… ……… …….. 35
Vücudun Isıtı lma sı……… ……… ……… ……… 39
İstatistik……….. 39
B ULGULA R……… ……… …… ……… …………. . 40
Demog ra fi k Ve ri le r……… ………… ……… …….. 40
Soğutma İş le mi… ……… ……… ……… …….. 46
Soğuk Uygu lama ve K lini k……… … ……… ……. 47
Soğutma İş le mi ve GU P Ü ze rine Etki le ri ……… …… 52
Soğutma İş le mi ve NO, P roin fla matua r Sitokin le re Et ki le ri……. 63
Çoklu D eği ş ken Ana li zle ri… ……… ……… …….. 67
TAR TIŞM A………… ……… ……… ……… ……… 80
SONUÇL AR……… ……… ……… ……… …………. . 92
K AYNAK LAR……… ………… ……… ………….. 95
TABLO LİSTE Sİ
Tab lo 1: Mu lt ip l sk lero z o lgu lar ına a it de mo gr a fik ö ze llik le r (sa yfa 40) Tab lo 2: U ht ho ff fe no me ni ve a nt i-U ht ho ff ö ze llik ler i (s. 41)
Tab lo 3: U ht ho ff fe no me ni t et ik le yic iler i ile c ins iyet ara s ında k i iliş k i (s. 41) Tab lo 4: Mu lt ip l sk lero z t ip ler i ve U ht ho ff fe no me n i iliş k is i (s. 42)
Tab lo 5: U ht ho ff fe no me ni, ON at ak sa yıs ı ve so n ON- iş le m ara s ı süre iliş k iler i (s. 42)
Tab lo 6: İş le m ö nc es i E DSS ve fo nk s iyo ne l sko r lar (s. 43)
Tab lo 7: EDSS ve fo nk s iyo ne l pua n lar ın, ha st a lık süres i ve at ak sa yıs ı ile iliş k is i ( s. 44)
Tab lo 8: C ins iyet ile uz ak gö r me, ya k ın gö r me, re nk li gö r me ve S LT pua nlar ınd a değ iş im iliş k is i (s. 44)
Tab lo 9: Mu lt ip l sk lero z t ip ler ind e uzak gö rme, ya k ın gö r me ve re nk li gö r me (s. 45)
Tab lo 10: S ıcak lık, o ks ije n sat uras yo nu, na bız ve k a n ba s ınc ı d eğ iş ik lik iler i (s. 46)
Tab lo 11: E DSS ve fo nk s iyo ne l sko r lar ile so ğuk u yg u la ma iliş k is i ( s.47) Tab lo 12: E t kile ne n ve et k ile n me ye n gö z de uzak gö r me, yak ın gö r me pua n lar ı ve re nk li gö r me hat a pua nı (s. 48)
Tab lo 13: S lo a n L et t er Test iş le m pu a nlar ı (s. 49)
Tab lo 14: MS t ip in in u zak gö r me, ya k ın gö r me, renk li gö r me ve S LT pua nlar ınd ak i değ iş im üz er ine et k is i (s. 50 )
Tab lo 15: Yo rgunluk, MS FC ve M USIQO L ile so ğuk u ygu la ma iliş k iler (s. 52) Tab lo 16: E t kile ne n ve et k ile nme ye n gö z lerde iş le m ö nce s i lat a ns lar (s. 53) Tab lo 17: İş le m ö nce s i ve so nr as ı P100 la t ans de ğer ler i (s. 54)
Tab lo 18: P1 00 lat a ns ı ile O N sa yıs ı, MS at ak s a yıs ı, iş le m sür es i ilişk is i (s. 57)
Tab lo 19: C ins iyet ile o rt a la ma P100 lat a ns ilişk is i (s. 58) Tab lo 20: MS t ip i ile o rt ala ma P100 lat a ns iliş k is i (s.59)
Tab lo 21: İş le m so nra s ı 1. saat P100 lat a ns ı ile EDSS, fo nk s iyo ne l s ko r, uzak gö rme, yak ın gö r me, renk li gö r me pua nı ve SLT değ iş imle r i aras ındak i iliş k i (s.61)
Tab lo 2 2: Et k ile ne n ve et k ile n me ye n gö zde iş le m ö nce s i a mp lit üd değer ler in in iliş k is i (s. 62)
Tab lo 2 3: Et k ile ne n ve et k ile n me ye n gö zde a mp lit üd d eğer ler i ve iş le m iliş k is i ( s. 62)
Tab lo 24: N it r ik o ks id, TN F-a lfa ve I FN-ga ma so ğuk u ygu la ma ö nce s i ve so nra s ı değer le r i ( s. 63)
Tab lo 25: N it r ik o ks id ile E DSS ve fo nks iyo ne l sko r lar ın iş le m ö nc es i iliş k is i (s. 64)
Tab lo 26: N it r ik o ks id ile EDSS ve fo nks iyo ne l s ko r lar ın iş le m so nras ı iliş k is i ( s. 64)
Tab lo 27: C ins iyet e gö re NO, T NF-a lfa v e IFN-ga ma değ iş imi (s.65)
Tab lo 28: İ mmu nmo dü lat ö r ku lla nım süre s in in k lin ik değ iş imler e et k is i (s. 66)
Tab lo 29: İ mmu n mo dü lat ö r ku lla nım süre s i ile P 100 lat a ns iliş k is i ( s. 67) Tab lo 3 0: ON at ak sa yıs ı ve so n ON- iş le m ara s ında ge çe n süre ile SLT iliş k iler i (s. 68)
Tab lo 31: Opt ik nö r it s a yıs ı, O N ile iş le m aras ınd a ge çe n süre, ha st a lık süre s i ve at ak sa yıs ında N O T NF-a lfa ve IFN-g a ma d eğ iş imle r i ( s. 69)
Tab lo 32: N it r ik o ks id ile EDSS, UG, Y G, RG pua n lar ı ve S LT değ iş imler i (s. 70)
Tab lo 33: MS t ip ler ind e NO, T NF-a lfa, I FN-g a ma değ iş imler i (s. 71)
Tab lo 34: Mu lt ip l sk le ro z hast a lık süre s i ve so n ge ç ir ile n ON at ağı ile iş le m aras ınd a geç e n sür ede P100 lat a ns d eğer le r i (s. 74)
Tab lo 35: E t k ile ne n gö zde P100 lat a ns de ğer ler i ile yo rgu nluk ö lçek pua nla r ı, PAS AT de ğer i, 9-HPT ve 8 met re yürü me süre ler in in iliş k is i (s. 74)
Tab lo 36: Et k ile ne n gö z P100 lat a ns lar ı ile NO, TN F-a lfa, I FN ga ma düze yler i ar as ındak i iliş k i (s. 75)
Tab lo 3 7: Et k ile nme ye n gö z P100 lat a ns lar ı ile NO, TN F-a lfa, I FN-g a ma düze yler i ar as ındak i iliş k i (s. 75)
Tab lo 38: EDSS ve fo nk s iyo ne l sko r lar da iş le m ile o lu şa n de ğ iş imin, MS hast a lık süre s i ve at ak sa yıs ı ile o la n iliş k is i ( s.76)
Tab lo 39: Yo rgunluk, MS FC ve M USIQO L ile iş le m süre s i, rekt a l ıs ı, o ra l ıs ı ve at ak sa yılar ı iliş k iler i (s.78)
Tab lo 40: Yo rgunluk, MS FC ve M USIQ OL ile ha st a lık s üres i ve so n ON ile iş le m s üres inde ge çe n süre ara s ındak i iliş k i (s.79)
RESİM LİSTESİ
Resi m 1: Me d iva nce Ar ct ic Su n Te mp erat ure Ma nage me nt S yst e m c iha z ı (Sa yfa 38).
Resi m 2: İş le m (Sa yfa 38).
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1: Çalış maya alınan ve Sağ ON öykülü bir hastanın soğut ma önces i (SÖ) ve so ğut ma so nra s ı 1, 6 ve 24. s aat le re a it GUP ö rneğ i (Sa yfa 54).
Şekil 2: Aynı hastanın diğer gözüne ait soğutma ö ncesi (SÖ) ve soğutma so nra s ı 1, 6 ve 24. saat ler e a it GUP ö rnek ler i (Sa yfa 55).
Şekil 3: Etkilenen ve etkilenmeyen gözde işlem ö ncesi ve sonrası P100 latans değer ler i (Sa yfa 56).
KISALTM ALAR
APC: ‘ Ant ig e n Pres e nt ing C e ll’ B OS: Be yin O mur ilik S ıv ıs ı
EDSS: ‘E xpa nded D is a bilit y St at us Sca le ’
EL ISA: ‘E nz yme L inked I mmu no so rbe nt As sa y’ EOE: Eksp er ime nt a l Ot o immu n E ns e fa lo miye lit GUP: Gö rse l U yar ılmış Po t ans iye l
HPT: ‘Ho le Pa g T est ’ IFN: İnt er fero n
IL: İ nt er lö k in
iNOS: ‘indu c ib le N it r ic O x ide S ynt has e’ K İS: Klin ik İzo le Se ndro m
K YS: Kro nik Yo rgu nluk Se ndro mu M AG: Miye lin As so c iat ed G liko pro t ein M HC: ‘Ma jo r H ist o co mpat ibilit y Co mp le x’ M RG: Manyet ik R ezo na ns Gö rü nt ü le me M S: Mu lt ip l Sk lero z
M SFC: ‘Mu lt ip le Sc lero s is I nt er nat io na l Fu nct io na l Co mpo s it e ’ M USIQOL: ‘Mu lt ip l Sc lero s is Qua lit y o f Life’
NE: No rep ine fr in NK : ‘Nat ura l Killer ’ NO: N it r ik Ok s it OG: O ligo de ndro g lia OK B: Oligo k lo na l Ba nt
ON: Opt ik Nö rit
ONTT: ‘Opt ic Neur it is T reat me nt T ria l’
PASA T: ‘Pa ced Aud it o r y Ser ia l Add it io n T est ’ RAPD: Rö lat if Affere nt Pup il D e fekt i
RG:
Re nk li Gö r me
RRM S: Re laps ing Re mit t ing Mu lt ip l S k le ro z SLT: ‘S lo a n L et t er Test ’
SPM S: Seko nder Pro gres if Mu lt ip l Sk lero z SSG: Sıv ı So ğut ma lı G iys i
SSS: Sant ra l S in ir S ist e mi
SUP: So mat o senso r ye l U yar ılmış Po t ans iye ller TH1: T he lp er 1 le nfo s it
TH2: T he lp er 2 le nfo s it TH17: T he lp er 17 le nfo s it TNF: T ü mö r Nekro z is Fakt ö r T reg: T regu lat o r hücre UF: U ht ho ff Fe no me ni UG:
Uzak Gö r me
YG:Yak ın Gö r me
TEŞEKKÜR
Uz ma nlık eğ it imim bo yu nca b ir likt e ça lış ma fır sat ı bu lduğ u m Nö ro lo ji Ana bilim Da lı’nd ak i ho ca la r ım; Pro f.Dr.Fet hi İ d ima n, Pro f. Dr. Ege me n İdiman, Prof.Dr.Ahmet Ali Genç, Prof.Dr.Kürşad Kut luk, Pro f.Dr.Barış Bak la n, Pro f. Dr. Ra if Çak mur, Pro f.Dr.Görse v Gü lme n Ye ner, Pro f. Dr. Ve s ile Özt ürk, Pro f. Dr. Gü lde n Akd a l, Do ç.Dr.Serka n Ö zak baş, Do ç. Dr.Ber il Ço lako ğ lu, Do ç. Dr.İhs a n Şe ngü n ve D o ç. Dr. İbrahim Özt ura’ya hek imlik k imliğ ime kat k ılar ında n do la yı ço k t eşekk ür eder im.
As ist a nlığım süre s inc e Nö ro lo ji ve Nö ro immu no lo ji a la n lar ınd a ça lış ma lar ımı de st ek le ye n, s adec e bilim ve ara şt ır ma n ın zo r luk lar ıyla d eğ il, ha yat ın o lağa n ak ış ında, o lağa n o lma ya n zo rluk lar la d a müc ade le et me mde be ni c es aret le nd ire n, t ez ç a lış ma mın he r aşa ma s ında ö ze n le ve gü le r yüz le kat k ılar ın ı a ld ığ ım sa yg ıd eğer t ez ho ca m Pro f.Dr. E ge me n İd ima n’a a yr ıc a t eşekkürü bo rç bilir im.
Ça lış ma d is ip lin in i iyi hek imlik le s e nt ez le miş, ya ln ız ca Nö ro lo ji v e Nö ro o ft a lmo lo ji a la n lar ınd ak i d e ne yimind e n de ğ il e nt e le kt üe l bir ik imind e n d e bü yü k bir he yec a nla ya rar la nd ığım, t ez imin haz ır la n ma s ında bü yük k at k ılar ı o la n sa yın ho ca m Pro f. Dr. Fet hi İd ima n’a minnet bo rç lu yu m.
Tez ça lış ma mda o ld uğu g ib i a s ist a nlığımın e n zo r za ma nla r ınd a ya n ımda o la n, t ez imin her aş a ma s ına b ü yü k kat k ılar ı o la n, var lığ ında n ve gü lüşü nde n g üç a ld ığım se vg ili e ş im Esr a Co şku ner Po yraz ’a e me ğ i, se vg is i ve so nsuz de st eğ i iç in t eşekk ür eder im.
Nö ro lo ji ve Nö ro immu no lo ji a la n lar ın dak i bilg i ve d e ne yimle r in i dur maks ız ın ve bü yü k bir s a bır la akt ara n, as ist a n eğ it imine bü yük kat k ılar ı o la n Do ç. Dr. Serkan Öz ak ba ş ’a a yr ıc a t eş ekkür eder im.
As ist a nlığın s ık ınt ılar ın ı pa yla şarak aza lt t ığımız t ü m as ist a n arkada ş lar ıma, Uz m. Dr. E rde m Ya ka ’ya ve Nö ro lo ji Ana bilim Da lı’n ın e mekt ar ça lış a nlar ına t eş ekkür eder im.
Be lir li bir za ma n d iliminde bir likt e o lduğu muz, ça lış makt a n bü yük ke yif a ld ığım P s ik iyat r i Ana bilim D a lı’n ın d eğer li ö ğret im ü ye ler ine, as ist a nlar ına ve k lin ik ç a lış a nlar ına, Ço cuk Nö ro lo jis i B ilim Da lı ö ğret im ü ye ler i ve a s ist a nlar ına t e şekkür ed er im.
Tez ç a lış ma ma kat k ılar ında n do la yı An est ez iyo lo ji ve R ea nima s yo n Ana bilim Da lı’nd a n Pro f. Dr. Ali Gü ner li, Do ç.Dr. Le yla İ yilikç i ile a ne st ez i t eknis ye nler ine ve B iyo k imya Ana bilim D a lı’nda n Do ç. Dr.Sezer U ys a l’ a t eşekkür eder im.
T ez ça lış ma s ın ın b ir bö lü mü Do kuz E ylü l Ü n iver s it e s i Nö ro lo ji Ana bilim Da lı Nö ro immu no lo ji La bo rat uar ı’nda yürüt ü lmü şt ür. Değer l i ça lış a nlar ına, k e yifli b ir ç a lış ma o rt amı yarat t ık lar ı iç in t eşe kkür eder im.
Eğ it imim s üres ince be ni d est ek le ye n a ile me, var o lma lar ın ın verd iğ i güve n iç in t eşe kkür eder im.
İstatist iksel a na liz ler i g erçek le şt ir e n, Türk iye ’d ek i İlk Bü yü k Sö z le ş me li Ar aşt ır ma Orga n iza s yo n Eğ it im Da nış ma nlık Limit ed Ş irk et inin (OMEG A-C RO) B io ist at ist ik so ru mlusu, S n.Dr.Zü be yde Arat ’a yard ımla r ı iç in t eş ekkür ed er im.
Bu ça lış ma Ege Nö ro immu no lo ji Der ne ğ i t ara fında n de st ek le nmişt ir. Kat k ılar ınd a n ö t ürü Yö net im Kuru lu ’na t e şekkür ed er im.
Dr. Turan Po yraz
12. 08.2010
ÖZET
Optik Nörit Geçirmiş Multipl Skleroz Olgularında Hipotermi İle Yaratılan Anti-Uhthoff Etki: Klinik, Elektrofizyolojik ve Biyokimyasal İnceleme
Dr.Turan POYRAZ
Dokuz Eylül Üniversitesi Nöroloji AD
turan.poyraz@deu.edu.tr
Ama ç v e Hipote z: Mu lt ip l sk lero zda sıcak lık art ışıyla o rt aya çık an semp to mlar
(Uht ho ff feno me ni- U F) demiye lin ize ve t ranse kte akso nlar d ak i ilet im b loğ u na bağ lıd ır . Vücut ısıs ın ın d üşü rü lmesin in ted avi ed ici etk iler i is e az sayıd a çalış ma da bild ir ilmişt ir . Bu çalış ma da, o p tik nö r it geç ir miş mu lt ip l sk ler o z (MS) hastalar ınd a vü cudu so ğut manın k lin ik bu lgu lar üzer ine (Nö r o o fta lmo lo jik bak ı, S lo a n Let ter Test- SLT, Expa nded Disa bilit y St at us Scale-EDSS , Yo r gu nluk ö lçek ler i, M u lt ip le S cler o sis Fu nct io na l Co mpo site- MS FC ve Mu lt ip le S c ler o sis Int er nat io n al Qua lit y o f L ife- MUSI QO L) etk iler i yanınd a, ek tro fiz yo lo jik (Gö r sel u yar ılmış po tansiye ller -G UP) ve ser best r ad ikalle r ve pr o inf la matu ar sito k inler (N itr ik o k sid ve TN F-alfa, I FN- gama) üzer ine o lan et k iler i ar aşt ır ıld ı.
Yöntem: Ça lışma ya dah a ö n ce en az b ir kez o pt ik ne vr it geçir miş, McDo na ld
2005 ve Po ser 1 98 3 kr iter ler ine gö r e ke sin MS t anısı ko nu lmu ş, U F ve/ya d a ant i- U htho ff et k i t anımla yan 20 hast a alınd ı. Tü m o lg u lar ın so ğut ma iş lemin d en ö nce k lin ik (Nö r oo fta lmo lo jik bak ı, SLT, EDSS, Yorg unluk et k i ve ş idd et ö lçek ler i, MS FC ve MUSIQO L) , nö r o fiz yo lo jik (GUP) ve biyo k imyasal (N itr ik o ksid, TN F-alfa, I FN-ga ma) parametr eler i ince le nd i. So ğ ut ma, ‘Med iva nce Arct ic Su n Temp er atur e Manag e me nt S ys tem’ cihazı ile sağ land ı. Or talama 1 °C vü cu t ıs ısı d üşü rü ldükt en so nra iş le m ö n cesi u yg u lana n tü m test ve değer lend ir meler tek rar ed ild i. Lö ko sit n it r ik o ksid (NO) d üze yi, ‘As sa y Desig ns ’ NO d eğer lend ir me k it i ku lla n ılar ak spek tro fo to met r ik o lar ak ö lçü ld ü.
Seru m I FN-g a ma ve TNF- alfa düze yler i I nvitr o gen insan I FN-g a ma ve TNF- alfa ant ijen k it i ku llan ılar ak ‘sand wich’ ELIS A yö nt emi ile ö lçü ldü.
Bulg u la r: Or ta la ma vü cut ıs ıs ı 0.8 9±0. 1 3°C düş ürü ldü . So ğut ma iş lemi so nras ı
P100 lat ans ı 1 , 6 ve 24 . saat ler an lamlı o lar ak k ıs ald ı ( p<0. 001, p<0 .00 1, p<0. 011) . So ğut ma iş le mi u yg u la ma so nr as ı EDSS sko r lar ın da an lamlı b ir azalma sap tand ı (p <0. 001) . Etk ilenen ve e tkile n meye n g ö zde gö r me k esk in liğ i ve renk li gö r mede d eğ iş ik düze yde a nla mlı düze lmeler s apt and ı. SLT ’d e tü m ko nt rast düze yler ind e düz elme sa ptand ı (%100 p<0 .00 1, %2 .5 p=0. 00 1 , %1. 25 p<0. 001) . Yo rg unluk etk i (p<0 .00 1) ve yo rg unluk şid det ( p<0. 001) ö lçek le r ind e düze lme sap tand ı. ‘Paced Au d it o r y Ser ia l Add it io n Test ’ ( P AS AT) pua nlar ınd a so ğu k u yg u la ma so nras ı ar t ış sapt and ı (p <0. 001) . 9 Ho le P ag Test ( HPT) (p<0 .00 1) ve 8 m yürü me ( P=0. 018) t est sür eler inde k ısalma gö zlend i. MUSIQO L puan lar ın d a so ğu k u ygu lama so nr ası a nla mlı bir dü ze lme eld e ed ild i ( p<0. 00 1) . Lö ko s it NO düze yler ind e a nla mlı bir azalma sapt and ı (p =0 .00 2) an cak pro inf la matuar sito k inler dek i d eğ işim an lamlı d eğ ild i.
Sonuç: Bu bu lg u lar , so ğu k u ygu laman ın MS ’te g ö rsel sist em başt a o lma k ü zer e,
ö zür lü lük sko r lar ı ve ya şam kalit es i üzer ine dü zelt ic i et k iler in i k lin ik, eletr o fizyo lo jik ve biyo k imya sal o lar ak gö ster di.
Anahta r kelime ler: Mu lt ip l s k lero z, Uht ho ff feno men i, Ant i- U ht ho ff etk i,
ABSTR ACT
Anti-Uh thof f Effect o f Hy poth ermia on M ult ip le Sclero si s Pati ent s Previously Affected b y Opt ic Neu rit is: Clinica l, Elect ro phy sio logi ca l a nd
Biochemica l Resu lts
Po yr az T, MD
Do kuz E ylu l U niver sit y, Dep ar t ment o f N eur o lo g y
tur an. po yraz @deu. edu. tr
Ob jective an d Hypot hesi s: The s ympt o ms w it h e lev ated bo d y t emp er atu re
(Uht ho ff p heno me nno n- U F) in mu lt ip le sclero sis d ue to co nduct io n blo ck in demyelinat ed and tr ansect ed axo ns. T her apeut ic effe cts o f lo wer ing bo d y temp eratur e have bee n r epo rt ed to so me st ud ies. T h is st ud y aimed to asses s t he effect s o f bo d y co o ling o n clin ica l par ameters ( neur o o ftha lmo lo g ic ial examinat io n, S lo a n Lett er Test -SLT, Expand ed D isab ilit y St at us Scale- EDSS, Fat igu e scale s, Mu lt ip le S clero s is Fu nc tio na l Co mpo site- MS FC and Mu lt ip le Sclero sis I nt er nat io nal Qu alit y o f Life- MUSIQO L) , o n e lectr o phys io lo g ic al me asu res ( Visu al evo ked po tent ials- VEP) and o n fre e r ad icals and pro inf la mato r y cyt o k ines (N itr it e/Nit rat e a nd TNF-a lfa, I FN- gamma) in p at ients w it h mu lt ip le scler o sis ( MS) pre vio u sly affect ed by o pt ic n eur it is.
Methods: Twent y p at ients descr ibe s UF o r ant i-U ht ho ff ef fect wit h d iag no sis o f defin ite MS acco r d in g t o McDo na ld and Po ser cr iter ia w er e part ic ipated . A l l pat ients had a hist o r y o f o ptic neur it is at least o nce. Befo r e t he co o ling pro cess, all p at ients wer e e xamined clin ical, elect ro p hys io lo g ical ( VEP) and b io ch emica l (N itr ic o xid e, TNF- alfa, IFN-g amma) par amet er s. Bo d y co o ling w as pr o vid ed b y using ‘M ed ivan ce Ar ct ic Su n Te mp eratur e Ma nage ment S yste m’. Aft er the bo d y temp eratur e was decr eased app ro x imat ely 1 °C, all tests a nd evalu at io ns rep eat ed again. Ser u m I FN-g a mma and TN F-a lfa levels me asu r ed by u sin g I nv itro gen
hu man I FN-g amma, TNF-a lfa ant ige n k its and ‘ sa ndw ic h’ ELIS A met ho ds. Leuko cyt e nitr ic o xide (NO) lev el me asu red spectr o pho to metr ica lly b y u sing ‘Ass ay Desig ns ’ NO evalu at io n k it s.
Resu lt s: Mean bo d y te mp eratur e wa s decr eased 0. 89±0. 13 °C. Aft er the co o ling
pro cess, P100 lat ency sho rt ened s ig n if ica nt ly at 1st, 6t h a nd 24t h ho ur s (p<0 .00 1, p<0. 001, p <0.0 0 1) . A sig n ificant impro vement in EDS S was d etected after t he co o lin g pr o cess (<0 .00 1). S ig n ificant impro vement in v is ual acu it y a nd co lo ur vis io n o f the affected and u naf fected eyes wer e d etected. I mpr o vement s in co nt rast level 1 0 0%, 2. 5% and 1 .25 o f S LT wer e d etect ed (p<0 .00 1, p=0. 00 1 and p<0. 001, r esp ect ive ly) . Fat igu e sever it y a nd fat igu e impact scale s co res were also impro ved (p<0.0 01). After t he co o ling p ro cess, increase in P AS AT p o int s was d etect ed. Durat io n o f 9 Ho le P ag Test ( HPT) and T imed 25 Fo ot Wa lk (T25 FW) wer e sho r tened. A sig n if icant impro v ement in M USI QOL po int s wer e o bser ved after t he co o lin g pr o cess ( p<0 . 001 ). Bo t h leuko cyt e NO leve ls and pro inf la mato r y c yt o k in e levels wer e decr eas ed. I t was sig nificant fo r NO leve ls (p=0 .00 2).
Conclusi on: Our r esu lt s demo nstr ated tha t co o lin g p ro cess had bene fic ia l effects
o n d isa b ilit y sco r es, q ualit y o f life a nd ma in ly v isu al syste m o n the bas es o f clin ical, elect ro p hys io lo g ical a nd bio che mical par ameters in p at ient s w it h MS .
Key wo rd s: Mu lt ip le scler o sis, U ht ho ff p heno menno n, Ant i- U htho ff ef fect,
Co o ling , H ypo t her mia, V isu al evo ked po tent ia ls, N it r ic o xid e, Cyt o k ines.
Gİ RİŞ VE AM AÇ
Mu lt ip l sk ler o z (MS) genç er işk in ler d e g ö rülen, g enellik le alev len me ve düze lme ile se yred en, sant ral sin ir s istemi beyaz v e gr i cevher in i et k ile ye n, o lasılık la o to immu n, de miye lin iz an ve de jener at if b ir hastalık t ır. Opt ik nö r it (ON), beyin s apı ve ser ebellar t utuluş, ark a ko rdo n et k ile nmesi, sp ina l t ut u lu m yan ında gü nü mü zde g ider ek ö nem kaz anan yo rg u nluk ve b iliş sel k ayıp lar nede niy le, MS tr avmalar ard ınd an g e nç in sanlar da en ö nemli nö r o lo jik ö zür lü lük nede nid ir ( 1,2 ). MS’d e sempt o mlar d emiy eline ve tr ansekt e akso nlar ın yo l açt ığı bo zu lmu ş ilet i so nu cu o rt aya çık makt ad ır (2) . Enfek siyo n lar a b ağ lı ateş, o rtam ısısının yükselmesi ya da büyü k kas gruplarının çalıştırıld ığ ı egzersizler sonucu MS hastalar ınd a se mpto m ve be lirt iler in art tığı uzu n zamand ır bilin mekt ed ir (3, 4). Bu t ablo U htho ff Fe no men i (U F) o lar ak ad land ır ılmakta ve ço ğu kez hast a, so r u lmak sızın bu o lu msu z d eğ iş imler den sö z et mek ted ir . MS’ li h ast alar ın % 80 ’ i ısının arttığı ortamlarda ya da sıcak havuz ve banyo dan so nra yakın ma ların ın arttığ ın ı, so ğuğ u n ise g eçic i d e o lsa iyileşmeye yo l açt ığ ın ı ifa de et mekted ir ( 5-7). UF o larak bilin en bu tab lo 18 9 0’d a Wilhelm U htho ff tarafın d an tan ımlanmışt ır (8) . Dene ysel ça lışma lar da, vücut ısısı fizyo lo jik s ın ır lar da ad ı m ad ım ar t ır ıld ığınd a, p ars iye l demiye lin ize sin ir ler yo lu yla o lu şan ilet i b lo ğ u nu n arttığ ı gö r ü lmekt ed ir ( 9- 11). Ters ine vüc ut ıs ıs ın ın düşü rü lmesi in v it ro ilet im i art ır ır ( 12) ve gö r sel u yar ılmış po t ans iye ller (G UP) ’de dü zelme lere yo l aç ar ve MS’ li hastada yak ın mala r ı aza lt ır (5, 13 - 17) . UF’n in yarat tığı nö ro fizyo lo jik değ işik lik ler GUP ku lla n ılar ak gö ster ilmişt ir ( 18-2 1). MS’ li hastalar , 45 dak ikalık bir so ğut ma seansın dan so nra en az 3 saat k adar k lin ik düze lmen in deva m et tiğ in i ve gü nd e 2- 3 kez so ğut ucu g iysile r g iyilme sinden so nra o lu mlu etk inin sürd üğü nü ifad e et mekted ir ( 7). Bu etk iler in, demiyelin ize a kso nlara ko mşu ya p ılar d ak i ıs ı d eğ iş ik lik ler i ile do ğrud an o lu şt uğu düşü nü lmek le bir likt e, tek aç ık laman ın bu o lmad ığı v e ak so na l ilet iyi etk ile yen meta bo lik değ işik lik ler in o rt aya çıkt ığı ö ne sürü lme k ted ir (2 2). So ğut ma ile lö ko sit nitr ic
o ksid ( NO) dü zeyinde değ işik lik ler o lma sı o lasıd ır ve s it o k in ler g ib i d iğ er in f la matu ar ar acı mo lekü ller de bu işle mden et k ilen iyo r o la bilir ( 23) . İnflamasyo nun, NO salınımı yo lu yla d irekt olarak semptomlara neden o lduğu ve salın ımın ın eng ellenme sin in MS g ib i b ü yük ö zü r lü lü k ler e yo l a çan bir hastalık ta yen i t edav i o lan ak lar ı sağ la yab ileceğ i ö ne sürü lmek ted ir (24 ). Bu g ö zlem ve ver ilere kar şın, MS ’li hast alard a so ğutma nın tedav i ed ici et k isi, d aha ö ncek i çalış ma lar ın tasar ımlar ında k i hat alar ya da ö rnek leme lerdek i azlık nede niy le yet er ince ka n ıt la namamışt ır (7) . Ö ncek i çalışma lar t ek, ba sit so ğut manın ak ut etk iler ine o d ak lanmışt ır ve so ğut ma nın u zu n sür eli tedav i ed ici et k is i araşt ır ılma mışt ır . “N AS A/MS Co o lin g Stu dy Gro up, 2003”, “Co o ling Ther ap y” nin MS ’li ha st alarda su b jek t if dü zelmele r ya nınd a mo t o r ve v izu e l fo nk siyo n lar da o bje kt if o larak ö lçü leb ilir anc ak o rt a derecede iy ileşme ler e yo l açt ığın ı b ild ir mişt ir (2 5). So ğut ma ile yo r gunluk aza lmakt a, vizue l k esk in lik te azalma o r ta ya ç ık mak tad ır . Amer ika Bir le şik Devlet ler i MS Der nek ler i, bu so nu ç lara d ayan arak, MS ’ li h ast alara o rt am ıs ıs ın ın yük seld iğ i ko şu llar da so ğu tucu g iys iler ( Kaşko l, ş apka, yelek ve pa nto lo nlar ) ku lla n malar ın ı ö ner mekt ed ir ler.
Ça lışm a nın Amacı
Bu çalış mad ak i a maçlar ;
1. Uht ho ff fe no men i ve/ ya d a a nt i-U ht ho ff etk i tan ımla yan ya da tan ımlama yan, ON geç ir miş MS’ li h ast alard a sağ lam ve hast a gö zde hip o ter min in k lin ik (E xpand ed D isa bilit y Statu s Scale- EDSS, Nö ro o ft almo lo jik değ er lend ir me, S lo an Letter Test- SLT, Mu lt ip le S c ler o sis Fu nct io nal Co mp o sit e- MS FC ve Mu lt ip le Sc ler o sis I nter nat io nal Qualit y o f Life-M USI QOL, Yo rgun luk ank et ler i) ve nö r o fizyo lo jik ( Gö rsel U yar ılmış Potansiye ller- G UP ) etk iler in i araşt ır mak ,
2. Serb est o ksije n r ad ik aller i ( N it r it/N it rat ) ve pr o in flamatu ar sito k in ler ( TNF-alfa v e IFN- g ama) üz er inde so ğ u tma ile o luşa n değ iş ik lik ler i değer lend ir mek ,
3. Serb est o ks ijen r ad ik aller i ( N itr it /N itr at) ve p ro inf la matuar sito k in ler de hip o ter mi ile o lu şmas ı bek len en değ iş imler in nö ro fiz yo lo jik (GUP) yans ıma lar ın ı ara şt ır ma kt ır.
GENEL BİLGİLE R
I-M ultip l Sklero z Pat o genezi ( Proi nfla mat ua r Sit o kin le r v e S erbe st Radik a ller Temelin d e):
Mu lt ip l sk lero zu n, ayr ınt ılı k lin ik v e hist o pat o lo jik ö zellik ler i ile santr al sin ir sist emin in veno se ntr ik fo k al bir inf la matu ar hastalığ ı o ld uğu yak laşık 15 0 yıl ö nce Char co t t arafınd an ta nımlamışt ır (26 ). Kıs a zaman so nr a, p er ivaskü ler len fo s it ve p laz ma hücr eler in in hast alık pat o genezind ek i ro lü D aw so n ve Bra in tar afınd an belir len miş ve MS pat o genezinin gü n cel aç ık la malar ına d air ö nemli ipu çlar ı sağ lan mışt ır (2 7,2 8). Gü nü mü zde MS, spesifik miye lin a nt ijenler ine kar şı TH-1 ve TH- 17 len fo s it ler arac ılığ ı ile o lu şa n pr imer o to immu n bir sür eç o larak ka bu l e d ilmekt ed ir (29 -33) .
MS pat o lo jis in in 3 teme l b elir le yicis i; inf lama s yo n, demiye lin izas yo n, ak so n a l dejener as yo ndu r (2, 30, 31) .
I. 1. İnf la ma tua r Bi r Ha sta lı k O la ra k M ultip l S klero z
Mu lt ip l sk ler o zda o to immu n süreç, miye lin e kar şı hem do ğ al hem de kaza nılmış immu n hü cr e t ip le r in in sa ld ır ısın ı içer en b ir sür eçt ir . Do ğal immu nit e pr imit if bir sist em o lup , ant ijen spe sifik d eğ ild ir. Te mel hü creler i makr o fa jlar ve dend r it ik hü cre lerd ir. Kazanılmış immu n ite is e a nt ije n spes if ik bir s istem o lu p, T ve B lenfo sit ler te me l hücr eler id ir . Bir a nt ije nin spe sifites i lenfo sit ler in yü ze yin d e ek sp rese ed ilen “majo r hist o co mpat ibilit y co mp lex” (MH C) prot einler i t ara fınd an belir le n ir . Makro fajla r, yab anc ı ant ijen ler i fag o sito z ile yaka lar ve b u a nt ije nle r i u yg u n T h ücr e t ip inin tan ımas ı için hü cr e yü ze yle r ind e su nar ( ‘Ant ig en p res ent ing cell’ - AP C). Bu du ru m, sito k in aracılı T hücre akt iva syo nu na ve pr o liferas yo nu na yo l a çar . Oto immu n d emiyelin izan hasta lıkt a, tan ına n ant ijen in miye lin pr o teinler i üzer inde bu lu n an bir ep it o p o lduğ u
düşü nü lme kted ir ( 34) . MS ’d e o to antije n bilin me mek le b ir likte T hü cre ler in in oto reaktivas yo nu iç in bazı miyelin p ro tein ler i ( miyelin basic p ro t ein [ MBP] , miye lin o ligo d ent ro s it g liko p ro t ein [M OG], miye lin as so ciat ed g liko pr ote in [M AG], pr o teo lip id p ro t ein [ P LP], α B-kr istalin , tr ansa ld o la z, fo s fo d iesteraz lar) ve no n- miye lit ik pro teinler ( heat s ho ck pr ote inler i [ HSP], astr o sit ant ijenler [S10 0 p ro t ein]) ile ba zı endo te lya l ant ijen ler v e nü k leer fakt ö rler su çla n makt ad ır (23, 35) . No rma l ko şu llard a, santr al sin ir s istemi ( SSS) ant ijen ler in e o to r eakt if, sın ır lı sa yıd a T hü cre var d ır. Genet ik o larak MS ’e yat k ın bir ey ler d e, he nüz bilin me yen mek aniz malar la ‘to ler ansın k ır ılmas ı’ ile T hü cr eler per ifer d e o lasılık la mo le kü ler benzer lik ( mo lecu la r mimicr y) ile a kt ive o lu r. Mo lekü ler benzer lik ; o to ant ijen ler ile ekzo je n te tik le yiciler ya da self-a nt ije nler ile mikr o biya l ant ijen ler ar asınd a pay la şılan ep ito p lar ın tanın mas ıd ır. T hü cre ler i başlan g ıçta kend iler ine su nu la n bir ant ijenin ep it o pu nu t anırk en, za ma n la ayn ı ant ijenin d iğer ep ito p lar ın ı hatt a d iğ er ant ijen ler in ep ito p lar ın ı ta nır ha le gelir ; k i bu fe no men ‘ep ito p sp read in g ’ ‘ep it o p saçılmas ı’ o larak t anımla n ır ( 36) .
Sant ral s in ir s iste mi iç in de r eak t ive o lan T hü cre ler i, pr o -inf la matuar T helper (TH) -1 sito k in ler i açığ a bırak ır ve sito to k sik madd ele r sekr et e ed en B len fo s it le r ve makro fajlar g ib i bir ço k hü cr e t ip i ile miye lin k ılıfı hasar ın ı yö n et ir (37) . Ant ije n su nan hücr eler , yüze yle r in de bu lu nan HLA sın ıf I I mo lek ü lü ve u yg u n k o st imü lat ö rler ile ü çlü k o mp leksi= immu no lo jik s in apsı (T hücre resept ö rü , ant ije n ve HLA sın ıf II mo lekü lü) o lu ştu rur . Bö yle ce CD 4 TH-1 hü cr eler i; int er fer o n gama (I FN-g a ma), t ü mö r nekr o zis fakt ö r alfa (TNF- alfa) , int er lö k in ( I L) -1, IL-2, IL- 12 g ib i pro in f la matu ar s it o k in ler ile kemo k in ler üretir. Or ta ma salına n bu sito k in ler ve ke mo k in ler , T hü cre ler in k lo na l pro lifer asyo nu nu u yar arak, mak ro faj ve mikr o g lia lar a sald ır ır ve o nlar ı akt ive eder . Bö ylece immu no lo jik b ir ya n ıt başlatılmış o lu r. CD4 TH-2 le nfo sit ler is e, IL- 4, I L-6 , IL-10, t ransfo r min g gr o wth fakt ö r (TGF) g ib i immu n sist emin pro inf la matuar dur u mu nu ‘do w n reg ü le’ ed en, B hü cr e p ro lifer asyo nu nu u yar ar ak ard ıl a nt iko r ür ünlenmes i ile so nuç lanan ant iin flamat uar sito k in ler i üretir. Pro inf lamatuar ve ant iin fla mat uar sito k in ler ar asındak i bu deng e ile
immu n reak siyo nlar düz enlen ir. Ek o larak, supr essö r T le nfo sit ler ( CD8+) ve ‘natur al k iller ’ ( NK) r eseptö rü eksp rese eden T hü cre ler , regu lato r T hücr eler (Tr eg) , TH len fo s it le r in p ro lifer asyo nunu azalt ır (a nt ier go t ip ik yan ıt ) ve akt iva syo nu inh ibe ed er (ant iid io t ip ik yan ıt ) ; bö ylece in fla mas yo na kar şı reg ü la syo na k at k ıd a bu lu n mu ş o lu r (38 ,39 ).
TH-1/TH-2 par ad ig mas ına k arşı so n zama nlar da o r gan sp esifik o to immu nit e için yen i b ir yo lağın var lığı tart ışılma ktad ır. IL-2 3, I L-1 2 h etero dimer ik sito k in ailes in in bir ü yes id ir ( 40) . I L-1 2, T H-1 hü cr e ler için te me l b ir far k lılaşma fak tö r ü yke n, I L-2 3, I L-1 7 ürü nle yen e fek tö r TH hücr eler in fark lılaş ma sın ı sağ la mak tad ır (33 ). IL- 17 ür ünle ye n bu e fektö r TH hü cre ler i T H- 17 o lar ak ad land ır ılmışt ır . IL- 23 yan ında, TG F- bet a ve IL- 6 ya d a IL- 21 g ib i far k lılaşma fak tö r ler in in var lığ ında d a u ygu n t ran kr ipsiyo n faktö r ler i ( STAT-3 ve ROR-γt ) ile ‘ naive’ T hücres ind en efektö r TH-17 hü creler i fa rk l ılaşa bilmekt ed ir (4 1). Bu efektö r TH- 17 hücr eler in in o t o immu n in f la masyo nu n b aşlang ıc ınd a tetik leyic i bir ro l o ynad ığı dü şü nü lmekt ed ir ( 42). Ancak gü nü mü zd e TH-1 7 hü creler in efektö r fo nk s iyo nlar ın ın in - vivo o lar ak nasıl o lu ştu ğu ? ve TH- 1 hü cr e ler ile nasıl bir et k ileş im iç inde o ldu ğ u g ib i yanıt bek leyen bir ço k so ru bu lu n mak tad ır .
I. 2. Demiy elini zan Bir Hasta lık Ola ra k Mu lt ipl S k lero z
Demiye lin izasyo n ile b ir likte ge lişen ak so na l dejeneras yo nu n, MS ’t e o rt aya çık an ir rever s ib l nö ro lo jik d izab ilit enin t emel ned en i o ld uğ u bilin mekt ed ir ( 43) . Bu yö n ü yle MS ; in flamat uar , d emiye linizan ve nö r o dejenerat if b ir h ast alık o larak tanımlan maktad ır ( 44). MS lez yo nlar ın ın p ato lo jik incele meler i hast alar arasınd a; in flamat uar ya n ıt , demiye lin iza syo n p at er nler i, o ligo d endr o sit ko ru nmas ı, r e miyelin izas yo n d üze y i ve akso nal h asar der ece si açılar ın da n belir g in fark lılık lar o lduğu nu gö st er mişt ir (45 ,30 ). Lucc hin et t i ve arkad aş lar ı tar afınd an yayımla nan 3 2 o to psi ve 49 biyo p si so nu cu na daya nan 8 1 hastalık bir MS ser isinde hastalık ta d emiye lin izasy o na n eden o la n 4 fark lı t ip lez yo n belir len mişt ir ( 45) . Bu lez yo n p at ern ler i T hü cre ve makr o faj ar acılı ( Pat er n I) ,
ant iko r ve ko mp le man arac ılı d emiye linizasyo n ( Pat er n II) , o ligo de ndr o g lia (OG) apo p ito zu ve immü no g lo bu lin ve ko mp lema n o lmak sızın seçic i o lar ak MAG ’a yö ne lik demiye lin izasyo n ve r emiye lin izasyo n ( d istal “d y ing - back ” o ligo d endr o g lio p at i) (P ater n II I) ve r emiy elin izas yo nu n o lmad ığı, pr imer OG ’n ın gö vd esin in dejeneras yo nu (Patern I V), o larak be lir lenmişt ir (30 ,46 ). Hast alar arasınd a lez yo n p at er nler i fark lılık gö ster mek le bir likt e, her bir h ast ada n a lına n akt if lezyo nlar ın he p a yn ı p ater ni gö sterdiğ i b ild ir ilmişt ir ( H etero jen pat o genez var sayımı) . Tü m akt if lezyo nlar da esas o lar ak T hücreler i v e makr o fajlar dan o lu şmu ş b ir inf la matuar süreç tesp it e d ilmişt ir. Diğer yand an, MS `t e ak ut dö ne md e ya p ılan p ato lo jik in celemeler, MS’in s pes ifik miye lin a nt ijen ler in e kar şı o lu şan pr imer o to immu n bir hastalık o ldu ğ u ge len ek sel gö r üşü n e meyda n o ku mak tad ır . Bar net ve P r ineas (2 00 4) tara fından yen i şek illene n lezyo nda e n erk en d eğ işik liğ in O G apo p it o zu o ld uğu belir len miş ve do ku zede lenme sin in ard ıl sist emik immu n yanıt la art tığı ö ne sür ü lmü ştü r. MS pato lo jisin in ay lar-yıllar içind e d eğ iş im gö st er d iğ i, ha sta lığ ın geç fazına eş lik ed en d eğ işik lik ler in in f la matu ar yan ıt ın pr o gresif o larak SSS ’ye ko mp art mant alize o lmas ı ve zaman la siste mik et k iler den izo las yo nu ile e şlik et tiğ i gö r üşü gü nd eme gelmişt ir (Lez yo n evr imi var sayımı) (4 7). Lez yo n evr imin i vurg u layan bu ye n i p ara d ig ma, MS pat o genezi ko nu su ndak i bilg ile r in yenid en gö zden geç ir ilmes ine yo l a çmışt ır.
I. 3. Nö ro dejen era ti f Bir Ha st a lık O la ra k Multip l S klero z:
Mu lt ip l sk ler o z lezyo n lar ında akso nal hasar ı ilk tan ımla yan ara şt ır mac ı Char co t ’du r (26 ). Charco t mu lt ip l sk lero zu ayr ı b ir k lin ik duru m o lar ak belir le yer ek, tanı kr iter ler i ( Char co t t riad ı: Dip lo p i, tr emo r, n ist ag mu s) ö ner en ilk nö ro lo gdu r. MS lezyo n lar ı ile ilg ili o lar ak 188 0 yılın d a yapt ığı pato lo jik çalış ma da le zyo n mer kezinde ak so na l kes iyi işar et ed en bü yük ak so na l o vo id ler o ld uğu nu belir lemişt ir ( 48) . Tr ap ve Ra nso ho ff (19 99) ’u n ç alışma lar ı ile demiyelin izas yo nla ilişk ili o lan o to agr es if in f lamatuar faza p ara lel o lara k,
ger iye dö nü şü ms üz ö zür lü lükt en so r u mlu o lan akso nal k a yb ın, hasta lığın er ken dö ne mler ind e b ile başla ya bild iğ i, ha st alık iler led ik çe ba sk ın p ato jen ik me kaniz ma o lduğu gö ster ilmiş, ar dar da g elen çalış malar la erk e n akso nal ha sar ın in f la matu ar fazd a o lu şt uğu v urg u la nmış ve er ken ted avin in ö nemine d ikk at çek ilmişt ir ( 49, 50) .
Bu nu nla b ir likt e, akso nal hasar ın ma kro fajla rca ya da sito to ks ik T hü cr elerc e yü rüt ü le n pr ime r ak t if d est rü k tif bir işle mlemen in bir so nu cu mu yo k sa d e miye lin izasyo na seko nder pato lo jik bir ce vap mı o ldu ğu he nüz kes in o larak bilin me mek ted ir ( 49). Alt er na tif o lara k, MS’t e ak so na l k a yb ın, demiyelin izas yo nd an bağıms ız b ir şek ild e , primer nö r o dejenerat if bir neden le de o la bileceğ i so r gu lanmakt ad ır ( 50) . Tü m bu bilg iler ışığın da MS ’t e akso nal hasar ın k lin ik kalıc ı nö r o lo jik d iz abilite ye ned en o lan te mel mo r fo lo jik değ işik lik o lduğu yö n ü nde k i k an ıt lar art mışt ır.
II- Mu lt ip l S k lero zda M iye lin ve A kson K aybı M ekanizma la rı
Mu lt ip l sk le ro zd a miye lin ve akso n k a ybı b irço k mek anizma ile meyd ana gelir . S it o k in arac ılı, ant iko r ar acılı, sito to ks ik T hücr e arac ılı, NO v e Fa s/ Fas Liga nd aracılı demiye lin izasyo n g ib i birç o k mekaniz ma tek başına ve ya bir lik te zede le n meye yo l aç makt ad ır. I FN-g ama’n ın o ligo dendro sit lerd e Fas ekspres yo n u nu art tırd ığı b ilin mekted ir . Fas/Fa s L ig a nd etk ileşimi o ligo d endr o sit apo p to zuna ve do layıs ıyla miye lin ve ak s o n kayb ına yo l açar. IL–1 2, I FN-ga ma, TNF alfa, IL– 6 g ib i pr o in flamat uar sito k in ler in re la pst ak i MS h ast alar ın ın BO S ve s er u mlar ın d a art mış o lma sı, bu sito k in ler in MS pato genez ind e yer a ld ığın ı gö st er mekt ed ir. Akt if MS lez yo nlar ınd a I gG v e C9 neo bir ik imi, MS hasta lar ın ın BOS ’u nda sapt anan o ligo k lo n al bant lar ( OKB), int ratekal üret ilen ant i- MOG ant iko r lar ın ın var lığı ve MS hast alar ın ın b ir k ısmın ın p lazmafer ezd e n fa yd a gö rmesi, MS ha sta lar ında ak so n ve miye lin k ayb ınd a n a nt iko r aracılı me kaniz malar ın d a so ru mlu o lduğu n u n ka nıt ıd ır (30 ,31 ,43 ). Y ine akt if MS
lez yo nlar ınd a sapt ana n s it o to k sik T le nfo sit b ir ik imi, hü cresel immu nit enin MS pat o genezind ek i ö nemin i işar et et mekte d ir . O lig o den dro s it ler için sito to ks ik o la n NO ’nu n MS ha st alar ın ın BOS ve ser u mlar ınd a art mış o lma sı, akt if MS lez yo nlar ınd ak i mak ro fajlar d a iNOS akt ivite sin in ar t mış o lmas ı NO ’nu n miye lin ve akso n kayb ına neden o labile ceğ in i d ü şünd ür mek ted ir ( 51, 52) .
II. 1 Multip l S klero zda TN F-a lfa A racı lı Demiy elini za syon
Tü mö r nekr o zis fakt ö r alfanın p leo tro pik iş le v ler i var d ır. TN F-a lfa he m eksp er iment al o to immu n en sefalo miye lit (EOE) he m de MS ’de ak t if lez yo nlar ın içinde ek spre se ed ilmek ted ir (53 ). TNF- a lfa a kt ive mikr o g lia ve astr o sit ler ce üretilir ( 54) . TNF-a lfa s ist emik immu no reg ü latuar işlev g ö r mek le bir likt e bir pro inf la matuar s it o k in o lar ak, d o ğru dan o ligo de ntr o sit h ara biyet inde o lduğu g ib i, lo k al o lar ak d a etk i gö stereb ilir (5 5). Tr ansg enik ha yva nlar da TN F- alfa aşır ı ek spr es yo nu santr al sin ir s it e min e s pesifik pro mo ter lar ın etk isi alt ınd ad ır . Lez yo nlard ak i pat o lo ji, hücresel ka ynağ a v e T NF- alfa ür et im mikt ar ına bağ lıd ır . Düşük ek pr esyo n dü zeyler ind e h ast alık sp o nt an o larak ba şlamaz fak at EOE var sa in f la ma s yo n ve de miye lin iz as yo n art ar (5 6). Astro sit lerd ek i ek spr es yo n o ld u kça şiddet li inflamasyo n, demiyelinizasyo n ve aşır ı akso nal hasar ile ilişkiliyken, o lg u nlaşmamış o lig o dendro sit lerd ek i yü ksek dü ze yler , spo nt an o larak pr imer demiyelin izas yo na ned en o lur (57) . TNF-alfa tr ansg enik ha yvanlar da, bey in enfark t ı v e tr o mbo z lar la g ide n bü yük damar vas kü lit ind e TN F-R2 yo lağ ı aracılığıyla bü yük o r and a sin ya l ilet imi sağ lan ır k en, yuk ar ıda sö zü ed ile n etk iler in tü mü TN F- R1 yo la ğı ar acılığ ıyla ilet ilir (58 ).
Tran sge nik ha yvan lar d ak i bu so nu çla r ; açık ça SSS’ ne TN F-a lfanın p ato jen ik pot ansiyelin i vurg u la r ve bu sito k in in t er apö t ik blo kajın ın, MS’d e ya rar lı b ir etk iye sa hip o labile ceğ in i gö ster ir. Bir ço k çalış mada, EOE’de ya far mako lo jik mü d aha le ya da g en delesyo nu ar acılığ ıy la TN F- alfa blo kajın ın et k is i araşt ır ılmışt ır . Y arar lı bir etk i s ık lık la bu lu n ma sına r ağ me n so nuç la r far k lılık lar gö st er mekt e ve kes in so nu çlara var ıla mamakt ad ır (59) . TN F-alfa ve TN F-R1
o lma dan d o ku hasar ınd ak i bü yü me dü ze lt ilir fak at bu d uru mu n in flamasyo na etk is i d eğ işke nd ir. TN F- alfa, in flamat uar be yin lez yo nlar ı içer isinde ö n emli bir sito to ks ik sito k in o larak gö zük mekt ed ir ve etk is in in blo k ajı yar ar lı o labilir. Ta m ter sine ayn ı mo lekü l, apo pto zis yo lu yla pat o je nik T hücr eler in in te miz lenme s i dahil immu n regü lasyo nda yar ar lı g ö zük mekted ir . T NF-alfa nın bu iş le vin in blo kajı, infla mas yo nu ar t ır ab ilir ve ha st alığın g id işin i d eğ işt ir eb ilir (5 5). So nuç o larak ; TN F-alfa, o ligo d endr o sit pr o gen it o rler in in yaşa mın ı v e p ro lifera syo nu nu art ır ab ilme po t ans iye li ya n ın d a r emiyelinizas yo na d a yar d ımc ı o lar ak dual b ir etk i gö t ermekted ir ( 60) .
II. 2. Interferon (I FN)-g a ma:
Int er fer o n g ama ( t ip 2, immu n I FN) ya p ısal ve fo nk siyo ne l o lar ak t ip 1 int er fer o nlar dan ( alfa/ beta int er fer o n) fa rk lıd ır ve a yr ı r eseptö rler e et k i eder . IFN- gama, akt ive T ve N K hücr eler in ce ü retilen g erçek bir lenfo k ind ir. Ant iv ir a l ve hücr e bü yü mesin i d ü zen leyic i etk iler in in ya n ı sıra immu n mo du lat o r ö zellik ler i de o ldu kça ö nemlid ir. IFN- gama mak ro faj fo nk siyo nu nu n te me l akt ivatö r üdü r. Sito to k sik ve o lasılık la supr eso r T hü creler in bü yü me ve far k lılaşmas ın da ö nemli bir r o l o ynar. Bir B hü cre mat urasyo n fakt ö rü gibi et k i eder ve N K hücre le r i akt ive e der . I FN-g ama’ nın et k i şek iller in den bir i, çeşit l i hü cr e t ip ler in dek i S ın ıf I ve II MH C a nt ijen ler i ve ad hezyo n mo lekü ller ind e o ld uğu g ib i me mb ran pr o teinler in in ek spr es yo nu nu t et ik lemes id ir. Bu tet ik len me, ö zellik le s ant ral s in ir siste min in in flamas yo nu sıras ın d a bask ınd ır (61) . IFN-ga ma d iğer s it o k inler le ya siner jist ik (ö rneğ in TN F) ya da a ntago nist ik (ö r neğ in IL- 4) t ar zd a et k ileş ir . MS ’d ek i nö ro lo jik de fis it ler le ve ge çici köt ü le şmeler ile ilişk isine bak ıld ığınd a; ö zellik le k lin ik k ö tü leş menin ilk 2-4 saat i ar as ınd a TN F-alfa ’nın, I L-6 ile bir likt e p ik yapt ığı gö ster ilmişt ir (6 2). I FN-gama’ nın miye lin v e miye lina syo n sü rec ine zar ar lı bir etk iye sa hip o lduğu ve IFN- gama ile MS ha sta lar ın ın t edav i çabasın ın hasta lığı kö tü leşt ir d iğ i bilin me kted ir ( 63) . Da ha ö nce b ir ço k ça lış mad a I FN-ga ma ya da TN F-alfa ile
apo p tot ik o ligo dend ro s it ö lü mü bild ir ilmişt ir ( 64). SS S ’de IF N- gama ek spre se eden tr ansgen ik far eler in miye lin yap ılar ınd a bo zu lma gö z len mişt ir ( 65) . I FN- gama çeş it li in fla mat uar sito k inler in salın ması iç in immu n in filt rat lar v e g lial hü cr eler i t et ik ler. I FN-ga ma o lig o dendro s it pr o gen it ö r ler in in p ro liferas yo nu nu ve d ifer ans iyas yo nu nu inh ibe ed er . Bu nu n yan ında I FN-g ama’n ın o ligo d endr o g lial hücreler de u yar ıla bilir nitr ik o ksid se ntaz ( iN OS) ekspres yo n u nu u yar ma d ığı fakat pro g enitö r ler in pr o lifer asyo nu nu inh ibe et tiğ i bild ir ilmişt ir (66 ). Y ine bu p ro inf lamatua r s it o k inler in b ir ya da d a ha faz la s ın ın hasar lı ak so nlar d a ilet im blo ğu ya pabile ceğ i, fakat de neys el o lar ak demiye lin ize akso n larda ilet imin değer len d ir ild iğ i çalış malard a hiçb ir s it o k inin aku t o lar ak ilet imi blo k e et med iğ i bild ir ilmişt ir ( 24) . Ancak ilet im b lo ğ u ü zer ine etk iler i iy i bilin en NO ür et imin in I FN- gama var lığın da be lir g in o lar ak ar tt ığı v e bu et k isin i in f la matu ar hücreler ve mik ro g lia larda iN OS o luşu mu nu art ır ar ak, s iner jist ik bir etk i ile sağ lad ığı g ö st er ilmişt ir ( 67) .
II. 3. Nit ri k Oksid ( NO) :
U yar ılabilir nitr ik o ks id sent az enzimi ö zellik le MS’ in a kut inf la matu ar lez yo nlar ınd a bo l mikt ar da o la bilir . E nzimin bu fo r mu süre k li o lar ak ve yük sek ko nsant ras yo nlar d a NO üret ir (6 8). Bu ned enle, NO ’ in MS le zyo n lar ın ın içer isind e (69) hatt a no r mal gö r ünü mlü be yaz cevher içer is in d e ( 70) yü ks ek ko nsant ras yo nd a var o la b ild iğ in in b irço k ka nıt ı var d ır. NO, bir lo kal a nestez ik g ib i etk i ed er ek g er iye d ö ndür ü leb ilir aks o nal ilet im blo ğu yap makt ad ır (24, 71) . Demiye lin ize ak so nlarda bu etk i d aha be lirg ind ir (24 ).
Deneysel o lar ak akso nal ilet im blo ğ u, NO’e mar uz k almanın ard ınd a n d ak ikalar içer isind e et k ilen ebilir ve bu et k i saat ler ce sü rebilir . NO ’in o rta mda n uzak laşt ır ılma sın d an so nr a y ine d ak ik alar içer isind e ilet imd ek i etk ilenme hafif ler . Blo ğ u izle yer ek akso n lar en az 10 saat da ha no r mal şek ilde ilet ime deva m eder ler (24 ,71 ). Bu ger iye dö n üşlü ilet im b lo ğu n u n a lt ın da yata n ç eşit l i
o lası meka niz ma v ard ır ve bu n lar dan her bir i ku r ams al o lara k ilet im b lo ğu n a yo l açar ( 69) .
Belk i de en açık NO ilişk ili po tansiye l meka nizma, ilet imin so d yu m ka nallar ın ın fo nk siyo n lar ınd ak i ha sar a b ağ lı bo zu lmas ıd ır (7 2 ). Bu et k iler in baz ılar ı e ndo jen NO üret imiyle gö zlenmişt ir (7 3). Bu da NO ( ya da nitr o ino sito ller g ib i r eakt if nit ro jen ür ü nler i) ve kana l t iyo ller in in, s o dyu m k anallar ı ü zer ine o lan k imyasa l reaksiyo nlar ı ile iliş k ili o labilir (73 ,74 ).
NO ve iliş k ili mo le kü ller , po t asyu m (7 5) ve k alsiyu m k a nallar ına ( 76) et k iler i nede niy le de ak so n lar ı et k ileyeb ilir. L-t ip i k als iyu m k anallar ı no r mald e miye lin iz e a kso n larda bu lu nu r (77) , o ysa N- tip i ka ls iyu m kan allar ı demiye lin ize akso n larda ekspr ese o lur lar ( 78) . N O, g lial hü cr eler in b ir ço k b iyo lo jik ö zelliğ in i mo d if iye ed erek MS ’d e ilet im bo zuk lu k lar ına kat k ıd a bu lu n abilir ( 79, 80) . NO gr i mad ded e de nö ro nal fo nk siyo nu etk iliyo r o labilir. Bu nu n yan ınd a NO, sp in a l nö ro nlardak i spo nt an akt ivite de he m e ksita syo n hem d e inh ib is yo na ned en o la bilir ( 81) . Lezyo n lar ın lo kalizas yo nu n a bağ lı o larak sadece mo t o r ve du ys a l yo lak lard ak i fo nk siyo nd a bo zu lma yan ınd a ko gn it if d efis it ler e de k atk ıd a bu lu nab ilir ( 82). No r mal s in ir sist emin de NO’ in dü şük ko n sat rasyo n lar ı, s in apt ik p last isite ye k atk ıda bu lu nma ktad ır ve sinapt ik fo nk siyo nu n mo d u las yo nu iç in k ısa bo şalımlar la lo k al o larak ür ü n lenmek ted ir (8 3). İn flamas yo n bö lg eler ind e NO’ in yük sek ko nsant ras yo n lar ın ın sü reg en var lığı d uru mu nda ba hsed ile n fo nk siyo n lar dak i ha ssas d enge bo zu lma ktad ır. G eçmiş y ıllard a iNOS enz imin in inh ib isyo nu ile NO ür et imin in aza lt ılması t emelin de tedavi d eneme ler i tartışılmışt ır (84) . Fakat gü nü müzd e u yg un far mak o lo jik ajanlar ku llan ara k, seç ic i o lar ak iNOS inh ib is yo nu nu n zo r lu ğu bir yana, asıl hed e fin b izz at kend is i yan lış yer d e o la bilir . NO sağ lık lı bir b ir eyd e, immu no s upr esif etk iler içer e n kar maşık fo nks iyo n lar gö ster mek ted ir . Bu ned enle NO ’in in h ib is yo nu, ad vers o larak hasta lık ko mpo nent ler in in o to immu nit e yo lu yla ça lışmas ın ı etk ile yebilir (69) .
So n 15 yıld a yak laşık 4 0 araşt ır mad a, EOE’de NO ’in ro lü araşt ır ılmışt ır. Bazı çalış ma lar, amino gu anid in in ( iN OS için parsiye l sele kt if in h ib it ö r) do z bağıml ı
bir biçimd e hastalık ek spres yo nu nu in h ibe ett iğ in i bu lmu şlar ken ( 84) d iğ er çalış ma lar iN OS inh ib iyo nu nu n, EOE ind ü ksiyo nu na no r ma lde d ir e nçli o lan r at tür ler ind e, k ıs me n z arar lı o la bild iğ i gö sterilmişt ir (8 5). Amino g ua nid in ted avis in in etk iler i k ıs me n u ygu la ma za manına bağ lı o la b ilmekt ed ir. Bir çalış ma da erke n t edav i çabas ın ın yar ar lı g eç t eda vi çaba sın ın zar ar lı o lduğ u bu lu n mu şt ur . Bu bu lg u lar iNOS inh ib is yo nu nu n et k iler in in EOE ’nin ind ü ks iyo n ve pro gresyo n fazlar ınd a fark lı o lab ild iğ ini g ö st er me kted ir ( 86) .
II. 3. a . N itrik Ok sid in Soğ uk ile İlişk isi:
Mu lt ip l sk lero z lu hasta lar ın sağ lık lı ko nt ro ller d en d aha yü ksek bir o r talama lö k o sit NO düze yler ine sah ip o ld uk lar ı g ö st erilmişt ir (8 7,2 2). MS’li hasta lar d a mo no nü k le er hü creler yü k sek miktar lard a; IL- 1 beta, TN F-alfa ve lö ko s it iN OS ’u u yar abile n I FN- g ama g ib i pr o in flamat uar s it o k inler sek ret e eder. S o ğuk u yg u lama, p la zma no r ep inefr in in yü k selmesin i t et ik leye n semp at ik s in ir siste min in akt ivites in i art ır ır (8 8). No r ep inefr in mo no nük leer hü cre ler yo lu y la pro inf la matuar s it o k inler in sa lın ımın ı aza lt ır (89 ) ve bö ylece lö ko s it iNOS akt ivite si ve NO üret iminde b ir az alma ya nede n o lur .
So nuç o larak so ğuk u yg u laman ın et kiler in i tak lit ede n far mako lo jik yak laşımlara yo l gö sterebileceğ ind en, N O’in MS ’de sempt o mat ik b u lg u lar dak i ro lü nü n ile r i ça lış malar la ar aşt ır ılması g er ek mekt ed ir (22 ).
III-M ult ip l S kle ro z’da K linik Bulgu la r
Hast alığın ik i k ar akt er ist ik ö zelliğ i; sık lık la r e lap s ve r emis yo n lar la seyret mesi ve SS S 'd e b ir d en faz la lezyo na ait k lin ik be lirt i ve bu lgu lar ın o rt aya çık masıd ır .
Ço ğu kez sağ lık lı, g enç in sanlar da nö r o lo jik sempt o mlar ın başla masında n b ir kaç hafta veya ay ö ncesind e yo rgu n lu k , ener ji a zlığı, şüp heli k as ve ek lem ağ r ılar ı me vcu tt ur.
Mu lt ip l sk lero z zama nda ve mek and a d issemin asyo n g ö st er ir. Hasta lık bir ya da ço k lo k alizas yo nda; p ir a mida l, sereb ellar , sp ina l, bey ins ap ı ve o p tik s in ir etk ilenmes ine ilişk in belir t i ve bu lgu lar la o rtaya ç ıkar ve bu s istemler in b ir i ya da bir k aç ın ın et k ilend iğ i atak lar la s eyr ed eb ilir .
Opt ik s in ir t utulu şu, MS ’e ö zg ü s istem tu tulu şlar ı ara sınd a ilk sır alard a yer alır.
IV- Optik Sini r ve Mu lt ipl S k lero z İliş kisi IV.1 . Optik S ini r Anato misi:
Opt ik s in ir, vü cut tak i d iğer s in ir ler in ak s ine, O lfakt ö r s in ir g ib i SSS ’n in uzant ısıd ır ve r et ina l g ang liyo n hü cre le r ind en lat era l g enik u lat c is me kad ar uzan ır . Opt ik s in ir , hücr e g ö vde si gang li yo n hü creler i o la n yak laşık 1 .3 milyo n akso n içer mekt ed ir. Opt ik sin ir yak laşık 5 0 mm u zu n luğu nda o lu p, intr ao kü ler , int rao r bit al, intr akan alikü ler , intr akr anial p ar ça o lmak ü zer e dö r t kısımd an o lu şmakt ad ır (9 0).
IV.2 . Optik Nö rit :
Opt ik nö r it (ON) , inf la ma syo n so nu cu o ptik s in ir fo nksiyo nu nu n bo zu ld uğu bir o p t ik nö ro pat id ir. Altt a yat an nede n s ık lık la d emiyelin iza n sür eç o lu p , d iğ er nede nler enfek siyo n lar, ento ks ik as yo nlar, vita min eks ik liğ i ve sist emik hastalık lar d ır ( 91) . Gene llik le 20- 50 yaş ar asınd a başla r ve k ad ın lard a erk ek ler e gö re daha sık t ır ( K/E o ranı:3/1) (9 2). Tek t araflı, ak ut ya da su bakut baş la yan gö rme kay b ı v e gö z harek et ler i ile ar tan ağr ı e n ço k kar şıla şılan ik i k lin ik sempt o mdur . S ık o lmasa d a ik i tar aflı o pt ik nö r it g elişe b ilir , anca k bu nu n eş zaman lı mı yo k sa bir bir in i iz le yer ek mi gelişt iğ i ayırt ed ilmelid ir. O N, izo le o la bileceğ i g ib i MS’in baş lan g ıç bu lg u su o larak d a k ar şımıza çıkabilir (9 3).
Genç er işk in çağ da kad ın lar ı ağ ır lık lı o larak et k ile ye n ON ’nin yıllık ins ida nsı 5/100. 00 0 , pr eva la nsı 15/100. 000 o larak sa ptanmışt ır ( 94). MS ile iliş k ili ON vak ala r ın ın in sid ans ı, yü k sek enlemlerd e bu lu n an ü lk e lerd e yük sek o lu p, ek vat o r a yak la şt ık ça ö ne mli o ran da dü şmekt ed ir ( 95) . Bu demo gr af ik ver iler MS ’e be nzer d ir. ON, be yaz ırkt a daha sık gö r ü lme kted ir ( 96) .
Demiye lin izan ON, genç er işk in lerd e izo le bir at ak ya d a MS ’in bir ko mpo nent i o larak o r taya ç ık a bilir . Kla sik ö yk ü t ek gö zd e, aku t ya d a s u bak ut o rt aya ç ıkan t am ya da k ıs mi gö r me kayb ıd ır (97 ). Ço cuk larda daha nad ir rast lanmak la b ir lik te, s ık lık la ö yküde ö nces ind e b ir en fek siyo n var d ır . Er işk indek in in ak sine sık lık la b ilaterald ir ( % 60- 70) ve k a yıp ço ğ unlu k la iler i düze yd ed ir ( 98, 99).
İnflamatuar ON’nin klasik triad ı; gö rme kaybı, per ioküler ağr ı ve d iskra mato psid ir , % 70 o lgu da t ek tar aflıd ır . Gö r me k ayb ı ve ağr ı hastalar ın hemen hep sin de vard ır (1 00) . Ko ntr ast d u yar lılığınd a azalma ve d isk ramato p si hastalar ın hemen hep sind e gö rü lür . Bir ço k hastada yeşil- k ır mız ı ve/ ya d a s ar ı-ma v i re nk defekt i o rt aya çıkab ilir ( 101) . ON, o lg u lar ın ü çte ik is in d e ret ro bu lb er o lu p er k en dö nemd e gö zd ib i mu a yene si no r ma ld ir. G eç dö ne md e ( 4-6 hafta içinde) ise ak so n al ka yıp ned e niy le o pt ik d iskt e so lu k laşma gö z le nmekt ed ir. Bu so luk lu k o pt ik d isk in t empo ralin de bas k ın d ır . Tempo r al o p t ik d is k so lu k lu ğu 4-6 hafta iç ind e g eliş mek te o lup, rö lat if a fferent pup il defekt i (RAPD) d e eğ er ta m iyile şme o lur sa s apt an mayab ilir. Opt ik d isk başı et k ilend iğ ind e d isk ö d emi gö rü le bilmekt ed ir. Opt ik d iskt e şişme ilk muayenede saptanmışsa, bu in f la ma s yo nu n anter io r da o ld uğ u nu n işar et id ir ve p ap illit o lar ak tan ımlanmakt ad ır (% 35) .
Opt ik nö r itt e diğ er ö ne mli bir bu lgu, sa ll ana n fener t estinde sağ la m gö zden hasta gö ze ışığın g eçir ilmes iyle be lir g in b ir ko nst r iksiyo nu n o lma mas ı veya h afif red ilata syo n o lması şek linde tan ımlana n RAPD d iğer b ir ad ıyla M ar cu s Gu nn pup illasın ın var lığıd ır. O b jekt if anc ak n o nsp esifik bir o pt ik nö ro pat i bu lg usu o lu p s ık lık la ON için ak so nal ka yb ın b ir g ö stergesid ir ( 102) . Her hang i b ir g ö r me
bo zu k lu ğ u ve ya mu ayen e bu lgu su o lmad an d a su bk lin ik o pt ik sin ir et k ilen im i o la bilmekt ed ir. Bu ha st alard a GUP tetkik ind e latans uza ma sı sapta nab ilmekted ir . Klin ik , elekt ro fiz yo lo jik ve r ad yo lo jik çalış mala r, akut ON ’d e g ö r me kayb ın ın sin ir in in flamasyo nu ve d emiyelin izas yo nu so nucu meyd ana ge len ilet i blo ğu ile ilişk ili o ldu ğu nu, in f la ma s yo n o rt adan kalkt ığında ise hem ilet i blo ğu nu n hem de gö r me ka yb ın ın dü ze ld iğ in i gö st er mek ted ir (103 ). S in ir lifler ind e fo nksiyo n k ayb ına yo l açan bu in flamat uar yanıt MS ’de gö rü le n in f la matu ar yan ıta benz emekt ed ir. Her ik is ind e de per iv askü ler k ılıflan ma, T len fo s it ve p laz ma hücre inf iltr as yo nu, in fla masyo n alan ında pr o inf la matu ar sito k inler d e art ış gö rü lür ( 104) .
Gö rme kayb ı so nra sı iy ileşme % 80 ’ind e 2- 3 haft a iç ind e ke nd iliğ in den başlar ( 105) , aylar içer isinde st abilize o lu r ve 1 yıl sür esin ce iyile şme deva m eder ( 106) . ON at ağı so nra sı gö r me yet isi ço ğu n luk la ta ma yak ın d ü zelir ( 107) . Gö rme a la n ı ve ko ntrast du yar lılığınd a düze lme d aha be lir g in ike n, g ö r me kesk in liğ ind e d aha ço k bo zu lma sapt anmışt ır . Başlang ıçt ak i ile r i d er ece ka y ıp pro g no zu be lirg in et k ilemek ted ir ( 108) .
Opt ik nö r it in yap ılan fark lı ça lış malar d a %28- 35 hastad a 5 -10 yıllık sür eç içinde ayn ı ya d a d iğer gö zd e tek rar la yabild iğ i gö ster ilmişt ir . MS t anıs ı o lan hastalar da bu d aha s ık lık la gö r ü lme kted ir (105 ). ‘Opt ic N eur it is Tr eat me nt Tr ial’ (ONTT) çalışma so nuç lar ın da, atakta o ral met ilpr ed nizo lo n (1 mg/k g) ala n hastalar da (% 2 5) hiç t eda vi a lmayan lar a ve p lasebo ya (% 41) gö re 5 yıllık tak ip içer isind e rek kür ren at ak izlenme mişt ir . Çalış man ın deva mınd a ayn ı gru pta 10 yıllık izle mde t edav i ala n larda % 4 4, alma yanlar d a % 29 hastalık t ekr ar lamışt ır (105 ).
IV.3 . Optik Nö rit v e Multip l S klero z İ li şkisi
Mu lt ip l s k lero z’d a ö n g ö rsel yo llar sık lık la etk ilen ir (10 9), hat ta o ft almo lo jik yak ın ma sı o lmayan hasta larda b ile p at o lo jik d eğ iş ik lik ler o lma ktad ır ( 11 0) . En sık g ö rü len se mp to mlar d an ON, d iğ er SSS yap ılar ın ın eşlik
etmed iğ i k lin ik izo le bir s end ro m ( KİS ) o larak ka lab ild iğ i g ib i, MS ’ in baş la ng ıcı ya da seyr i sıra sın d a kar şımıza çık an ço k ö nemli bir se mp to mato lo jiyi o lu ştur ur (111 ). ON, k lin ik ke sin MS o lgu lar ın ın %50 ’ sind e hast alık süre cin d e, % 20’s in de is e ilk atak şek lind e g ö rü lmekt edir (1 12).
D iğ er k raniya l s in ir ler d en far k lı o lar ak o pt ik sin ir SSS’ n in b ir u zant ısıd ır ve SSS yap ılar ı g ib i me nin k sler le sar ılıd ır . Bu ned enle izo le ON ile MS ’ in o rt ak pat o genet ik ö zellik ler i p a yla şıyo r o lma sı o lasıd ır . BOS’t a b enzer immu no lo jik değ işik lik ler gö ster mekt ed ir ler . ON ’ li hasta lar ın yak la şık % 20 ’sind e BOS ’ta IgG art ışı, % 24-5 5 ’ind e O KB var lığı sa ptanmakt ad ır (1 13, 114) . ON ’te gö rü le n O KB’ nin tanısal d eğ er i bu lu nma maktad ır anc ak BOS ’tak i d iğ er infla mas yo n bu lg u lar ı ile bir lik te MS g eliş im r isk inin art tığın ı g ö st eren b ir pr o gno st ik belir teç o lar ak gö r ü lmekted ir ( 115 ).
‘Opt ic N eur it is Treat ment Tr ial’ n in yapt ığ ı b ir ça lışma da ON geçir en hastalar ın beş yıllık t ak ib inde % 3 0 ’u nd a MS gelişt iğ i sapt anmışt ır (10 7). ONTT grubu nu n yapt ığı b ir d iğ er iz lem çalış ma sında is e ON at ağı so nra sı MS ge liş im r isk i 10 yıl so nu nd a % 38 ik e n, 15 yıl so n und a % 5 0 bu lu n mu şt ur (1 09) . Y ine b ir başk a çalış ma da ilk ON at ağı ge çir en k ad ın lar ın % 75 , erk ek ler in % 35 ’ in de MS gelişt iğ i bild ir ilmişt ir (1 1 6) . Ço cuk lar d a ON atağ ı so nr as ı MS g eliş im r isk i d aha düşü k o lup 40 yıl so nu nd a bu o ran %26 o larak b ild ir ilmişt ir (99 ).
Mu lt ip l sk lero za dö nüşe n O N’ li ha sta larda belli k lin ik ö ze lik ler e dah a s ık rast lanır. Kad ın o lma, tek tar aflı belir tiler, r et ro- or bit al ağr ı, g enç er işk in başlan g ıç ve baş la ng ıçta no r mal bir o ptik d isk d aha yük sek demiye lin iza n o la y r isk i ile bir lik ted ir ( 107) .
V- Uh thof f Feno meni
Mu lt ip l sk lero z lu b ir ço k hast a vü cud sıcak lığın d ak i ar t ışla sempt o mlar ınd a köt ü le şme g ö st er ir . İ lk o lara k Alman nö ro -o ftalmo lo g Wilhe lm U ht ho ff (189 0) tar afınd an ta nımlana n bu etk i, UF o lar ak ad la nd ır ılmışt ır ( 117) . Fe no me n so nr ak i yıllarda bir ço k çalış macı t ara fınd an d a bild ir ilmişt ir ( 4, 118- 122) .
Gerçekt e U htho ff’ u n o r ijina l tanımla ması, eg zer siz s ür esince gö r medek i köt ü le şme ile sın ır lıd ır ve s ıcak lığ ın ro lü, Uht ho ff’ u n h ast alar ınd a n b ir in in sıcak bir so ban ın ö nü nd e o tu rdu ğu zaman d a ayn ı şek ilde gö r me bo zuk luğu ya şad ığın ı belir t mes ine r ağ me n gö zd en k aç mışt ır . Geçir ilmiş O N ’si o lan hast alard a, egzer s iz ile gö r me k esk in liğ in in kö tü leşmesi Br ick ner tarafın d an do ğr u lan mışt ır (195 0). McAlp in ve Co mp st o n d aha so nra (1 952) , MS’li hastalar ın üçt e bir in de n faz las ın da, eg zers iz le u yar ılan ya d a k ötü leş en ( gö r me kesk in liğ i de da hil) sempt o mlar ın o ldu ğu nu gö ster miş ler d ir. Kes in MS’ i o lan ha sta lar ın h er ha ng i bir sempt o mu nu n, %37, 5’ind e eg zer siz le, %3 3,5 ’inde emo s yo ne l str es le ve %1 3,5 ’ind e ıs ıyla kö t ü leşt iğ in i b ild ir miş ler d ir (118 ,11 9).
Arta n s ıc ak lık la gö r me ve ba şk a se mpto mlar ın kö t ü leşmes i ilk o larak , Yo u ng ve Bennet t ara fından ( 19 27 ), tifu s aşıs ı u yg u lana n hastalar d a ka yd ed ilmişt ir . Lind emu lder (1 9 30) ve Co llins ( 193 8) b enzer bu lgu lar ı, sıcak banyo yla t eda vi o la n ha st alarda elde et miş ler ve d aha so nr ak i yıllar d a feno me nin t anısal ‘ sıcak banyo t est i’ ile t ek rar gö ster ileb ild iğ i sapt anmışt ır (4, 123) . Bu pr o sedürü n, hastalar ın %8 0’inde n fazlasında k lin ik bo zu lmayla iliş k ili o ld u ğu ve %60 ’ınd a yen i bu lgu lar o rt aya çık ar d ığ ı gö ster ilmişt ir. Ger çek te UF ; s ıcak bir ba nyo (12 4), güneşlen me ( 1 25) , saç kur ut ma mak inesi ku lla n ma (1 18) , eg zer siz, merd iven çık ma g ib i o ldu kça bas it (1 20) ve hat ta vü cud sıc ak lığınd ak i no r mal sir kad ia n d eğ iş ik lik ler le (1 26, 21) b ile u yar ılab ilir. Ör n eğ in MS ’li bir p ilo t u n pat ter n GUP’d a değ iş ik lik ler ile bir lik t e, her ö ğ led en so nr a bu lan ık g ö r me dö ne mler i yaş ad ığı, s abah 2 0 /30 o lan gö rme k esk in liğ in in, ö ğ leden so nr a 20/50 o ld uğu bild ir ilmişt ir (1 9).
S ıc ak lığın nede n o ldu ğu k ö tü leş me ler ço k ça buk baş lar . Hastalar ın o ldukç a h ızl ı geliş en gü çs üzlük ned e niy le sıcak ba n yo ya da gü n eşlen me sıra sınd a, bo ğu lmaya ve/ ya da h ipert er miye bağ lı ö ldük ler i b ild ir ilmişt ir ( 4, 124, 12 5 ). Bö ylece k lin ik fo nk siyo nd a d ü zelme so ğu k bir ban yo yu t ak iben ya da so ğ uk su içimin d en so nra bile hastalar ca bild ir ilmişt ir . Bu zlu su içimi so nras ın d a gö r me ke sk in liğ i ve G UP amp lit üdü nd e dü zelme ler in gö r ü ldüğü b ilin me kted ir (1 27, 12 8) . S ıcak lığın bu etk iler i, kalıc ı def is it ler bild ir ilmiş o lma sına r ağ me n, g er iye dö nü şlüdür ( 129) .
