Gastrik karsinomlar ve metaplazilerde homeobox gen ekspresyonu ve helikobakter pilori ilişkisi

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

TIBBİ PATOLOJİ

ANABİLİM DALI

Prof. Dr. A. Kemal KUTLU

GASTRİK KARSİNOMLAR VE METAPLAZİLERDE

HOMEOBOX GEN EKSPRESYONU VE

HELİKOBAKTER PİLORİ İLİŞKİSİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Nuray CAN

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince destek ve katkılarını esirgemeyen ve tez çalışmamda derin bir özveri ile beni yönlendiren Sayın Hocalarım Prof. Dr. A. Kemal KUTLU, Prof. Dr. Filiz ÖZYILMAZ ve Yrd. Doç. Dr. Fulya ÖZ PUYAN’a, bilgi ve tecrübeleri ile eğitimime katkı sağlayan Sayın Hocalarım Doç.Dr. Şemsi Altaner, Doç. Dr. Ömer Yalçın, Yrd. Doç. Dr. Ufuk Usta’ya, immünohistokimyasal ve histokimyasal boyamalarda yardımcı olan Biyolog Muzaffer TUDAN’a ve diğer teknisyen arkadaşlarıma, istatistiksel analizlerdeki katkılarından dolayı Halk Sağlığı AD.’dan Yrd. Doç. Dr. Burcu TOKUÇ’a, zorlu asistanlık sürecinde dostluklarından güç aldığım asistan arkadaşlarıma, Patoloji Anabilim Dalı’mızın diğer tüm çalışanlarına en içten teşekkürlerimi sunarım.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

GASTRİK KARSİNOMLARA GENEL BAKIŞ ... 26

GASTRİK KARSİNOMLARIN PREKÜRSÖR LEZYONLARI ... 31

ERKEN GASTRİK KANSER ... 35

İLERLEMİŞ GASTRİK KARSİNOM ... 36

TÜMÖR YAYILIMI VE EVRELEME ... 37

GASTRİK KARSİNOMLARIN HİSTOPATOLOJİSİ ... 38

LAUREN SINIFLAMASI ... 41

WHO SINIFLAMASI ... 41

GASTRİK KARSİNOMLARIN DERECELENDİRİLMESİ ... 44

GASTRİK KARSİNOMLARDA GENETİK YATKINLIK ... 45

GASTRİK KARSİNOMLARIN MOLEKÜLER PATOLOJİSİ ... 45

ÇALIŞMAMIZDA KULLANACAĞIMIZ İMMÜNOHİSTOKİMYASAL BELİRLEYİCİLER ... 47

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

CDX2 : Caudal homeobox gen 2 DTA : Difüz Tip Adenokarsinom EGC : Early Gastric Cancer

ELISA : Serum enzyme- linked immunosorbent assays HE : Hematoksilen Eozin

HID : High Iron Diamine HP : Helikobakter Pilori İM : İntestinal Metaplazi

İTA : İntestinal Tip Adenokarsinom MAG : Multifokal Atrofik Gastrit

MUC : Mucin (müsin)

PAS : Periodic Acid-Schiff

PDX1 : Pancreatic-duedenal Homeobox 1 PPM : Psödopilorik Metaplazi

TFF : Trefoil Faktör

WHO : World Health Organisation  

GİRİŞ VE AMAÇ

Gastrik adenokarsinom, mide mukozasının glandüler diferansiyasyon gösteren malign epitelyal tümörüdür. Hem erkeklerde hem de kadınlarda 30 yaşın altında oldukça düşük oranda görülür. İntestinal tip adenokarsinomların (İTA) difüz tip karsinomlara göre görülme oranı yaşla artmakta olup daha çok erkeklerde ortaya çıkmaya eğilimlidir. Difüz tip adenokarsinomlar (DTA) daha çok kadınlarda ve genç bireylerde izlenip belki de çevresel faktörlerden etkilenen herediter özelliğe sahiptirler ( 1–3).

Gastrik adenokarsinomların etiyolojisinde birçok faktör yer alsa da özellikle İTA’lar için en önemli çevresel faktör Helikobakter Pilori (HP) infeksiyonu olup, 1994’te Dünya Sağlık Örgütü tarafından grup 1 ‘definite carcinogen’ olarak kabul edilmiştir (4). Erken çocuklukta edinilmiş infeksiyonlarda kronik gastrit, atrofi, intestinal metaplazi ve kanser gibi gastrik lezyon riski 4–9 kat artmaktadır. Tüm dünyada HP infeksiyonu insidansındaki düşüşe paralel olarak gastrik kanser insidansı ve öncelikle İTA insidansı da düşmektedir (1,2).

Diyet, safra reflüsü, abartılı hücresel proliferasyon, oksidatif stres, antioksidan fonksiyonların engellenmesi, DNA hasarı ve radyasyon etiyolojide yer alan diğer faktörlerdir. Yemek yemekle geçmeyen persistan karın ağrısı, ülsere tümörlerde kanama ve hematemez, gastrik çıkış obstruksiyonu oluşturan tümörlerde kusma ve de yaygın hastalığı işaret eden anoreksi ve kilo kaybı gibi sistemik şikayetler görülmektedir (2).

Gastrik intestinal metaplazi, genellikle HP infeksiyonu ile oluşan gastrik karsinogenez ile özellikle İTA’lar ile ilişkisi kabul görmüş metaplastik lezyondur. Psödopilorik metaplazi (PPM), diğer bir gastrik metaplazi olup, otoimmün atrofik gastrit, HP atrofik gastriti veya

kimyasal gastrit zemininde oluşur. Son yapılan çalışmalar, bu lezyonun preneoplastik olduğunu işaret etmektedir (5,6).

Gastrik adenokarsinomlarda, erken tanı ile 10 yıllık sağkalım %90 olarak belirtildiği halde hastaların çoğu hastalığın uzun süre sessiz gidişi nedeniyle geç tanı almaktadır. Bu nedenle gastrik metaplaziler ve bu lezyonların gastrik kanserler ile ilişkisi, metaplastik lezyonlarda neoplastik progresyonu önceden tespit edilmesini sağlayacak faktörler ve gen tedavilerinde potansiyel hedef oluşturabilecek gastrik karsinogenezde yer alan genler oldukça büyük önem arz etmektedir. Bunlardan bazıları, homeobox gen ailesinden PDX1, morfojenik transkripsiyon faktörlerinden TFF2 ve TFF3’tür. Ayrıca müsin proteinleri de karsinomların ve metaplazilerin geliştiği epitelyal hücreleri diferansiye etmek için kullanılmaktadır (2).

Homeobox gen PDX1, erişkinlerde pankreasın beta hücreleri, duedenumun Brunner’s glandları ve midenin pilorik endokrin hücrelerinde seçici olarak eksprese edilir. PDX1’in de antralizasyon ve IM gelişimi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Şimdiye kadar kesin kanıtlar elde edilememiş olmasına rağmen son yıllarda yapılan çalışmalarda PDX1’ in gastrik karsinogenezde rolü olduğu varsayılmaktadır (7).

Trefoil faktör ailesi (TFF) , multigen ailesi ürünleridir ve normal veya patolojik koşullarda gastrointestinal epitelyal bütünlüğün sağlanmasında kritik önem taşıyan biyolojik aktif peptidlerdir. TFF1ve TFF2’nin progresif kaybının ve TFF3’ün artışının erken gastrik karsinogenez ile ilişkili olduğu, psödopilorik metaplazide TFF2 ekspresyonunun, intestinal metaplazide ise TFF3 ekspresyonu bulunduğu belirtilmektedir (8).

Müsin, gastrointestinal mukus jel tabakasının temel elemanı olup kompleks ve oldukça değişken bir yüksek molekül ağırlıklı glikoproteindir. Tanımlanmış olan dokuz müsin proteininden üç tanesinin geninin normal midede hücre tipine spesifik ekspresyonu mevcuttur. MUC5AC, yüzeyel foveoler epitelde, MUC6 ise boyun mukus hücreleri ve antral glandlarda eksprese edilmektedir. Gastrik karsinomlarda ve prekürsör lezyonlarda müsin ekspresyonlarında değişiklikler izlenir (9).

Bu çalışmada da gastrik adenokarsinom tiplerinde ve tümör çevresinde izlenen intestinal metaplazi ve psödopilorik metaplazilerde PDX1, TFF2, TFF3, MUC5AC ve MUC6 ekspresyonlarını ve özellikle PDX1 ekspresyonunun Helikobakter pilori ile ilişkisini araştırdık.

GENEL BİLGİLER

ANATOMİ

Mide, abdomenin sol üst kadranında yerleşen, yassılaşmış ‘J’ seklinde, intraperitoneal bir organdır. Üst ucu, diyafragma çizgisinin birkaç santimetre altında 11. torasik vertebra hizasındaki Z çizgisinde özofagus ile alt ucu da orta hattın hemen sağında duodenum ile birleşir. Özofagus ile arasında ‘kardiak orifis’ ve duodenum ile arasında ‘pilorik orifis’ mevcuttur (10, 11). Ön yüzü ile abdominal duvar ve karaciğerin sol lobunun alt yüzeyi ile komşu iken, arka yüzü ile pankreas, splenik damarlar, sol böbrek ve böbreküstü bezi ile komşudur (11). Çok fazla genişleyebilen bir organ olduğu için, içerdiği gıda hacmine bağlı olarak boyutları değişir (10).

Makroskopik tanımlama amacı ile mide dört bölgeye ayrılabilir; kardia, fundus, korpus ve antrum. Üst iç kenar küçük kurvatur, alt dış kenar da büyük kurvatur olarak adlandırılır. Kardia, özofagusun hemen alt ucunun distalinde bulunur. Kardia; gastroözofagial bileşkeden itibaren tam olarak sınırlandırılamayan 1-3cm’lik küçük alandır. Fundus; sol hemidiyafragmanın hemen altında, gastroözofagial bileşkenin üzerinde yerleşen mide bölümüdür. Antrum; pilorun proksimalinde, midenin distal üçüncü parçasıdır. Fundus-antrum arası korpus olarak kabul edilir. Antrum ve korpus arasındaki sınır net olarak çizilemez ancak dıştan bakıldığında küçük kurvaturdaki bir çentik olan insisuranın distali antrumdur. Mukozal yüzden bakıldığında, en fazla dilatasyonun görüldüğü yer olan korpus ve fundusta rugalar kabarık olarak izlenirken, antrumda daha yassı ve alttaki submukozaya daha sıkı tutunan

mukoza görülür (10). Çok fazla kalınlaşmış distal muskuler duvar pilorik sfinkteri oluşturur ve bu sfinkterin ortasında 2.5cm uzunluğunda pilorik kanal mevcuttur (11).

Mide duvarında dört tabaka izlenir; mukoza, submukoza, muskularis propria ve subseroza. Mukoza dışındaki diğer tabakalar yapısal olarak gastrointestinal sistemin diğer alanları ile benzerdir. Yakından incelendiğinde mukozal yüzey, areae gastricae adı verilen yüzeyel ince oluklar ile ayrılmıştır. Areae gastricae yapısal olarak fikse olup mide genişlediğinde yassılaşmazlar (10).

Midenin kanlanması, tümü Truncus Coeliacus’tan kaynaklanan beş arter tarafından sağlanır. Sol gastrik arter direkt olarak Truncus Coeliacus’tan çıkıp kardiak bölgeyi kanlandırır. Hepatik arterden çıkan dallardan sağ gastrik arter küçük kurvaturu, sağ gastroepiploik arter de büyük kurvaturu besler. Splenik arterden ayrılan sol gastroepiploik arter ve kısa gastrik arterler de büyük kurvaturun kanlanmasını sağlarlar. Tüm bu damarlar subserozada ve muskularis propriada serbestçe anastomozlaşırlar ve de submukozada gerçek bir pleksus formasyonu oluştururlar. Gastrik infarktların nadir oluşunun sebebini bu zengin kanlanma açıklamaktadır. Venöz drenaj; tümü portal vene dökülen, sağ ve sol gastrik venler, sağ ve sol gastroepiploik venler, kısa gastrik venler ve pilorik ven tarafından sağlanır (11).

Midenin sempatik sinir lifleri, Çölyak pleksustan kaynaklanıp gastrik ve gastroepiploik arterleri takip ederler. Mide aynı zamanda sağ ve sol frenik sinirlerden de dallar alır. Parasempatik lifler ise gastroözafagial bileşke komşuluğunda ana anterior ve posterior dallarını veren Nervus Vagus’tan gelir. Mide, subserozada gerçek bir sinir pleksusuna sahip değildir. Submukozada Meissner’s pleksusu ve muskularis propriada Auerbach’s pleksusu bulunur (11).

Son çalışmalarda lenfatik kanalların lamina proprianın her seviyesinde değil ancak muskularis mukozaya hemen komşu yüzeyde sınırlı oldukları gösterilmiştir. Bu lenfatiklerin eferentleri kası delip submukozadaki daha büyük lenfatik kanallar ile birleşirler. Bu dağılım muskularis mukozanın henüz yüzeyinde olan erken gastrik kanserin lenfatik metastazı olabileceğini göstermektedir. Midenin lenfatikleri, ana arter ve venleri takip ederek dört drenaj bölgesi oluştururlar. Sol gastrik nodlar, özofagus alt uç ve küçük kurvaturun büyük kısmını drene eder. Pilordan itibaren küçük kurvatur drenajı sağ gastrik ve hepatik nodlara olur. Büyük kurvaturun proksimal kısmı, dalak hilusundaki pankreatikosplenik nodlara, distal

kısmı ise büyük omentumdaki sağ gastroepiploik ve pankreas başındaki pilorik nodlara drene olur. Tüm grupların eferentleri çölyak nodlara dökülür (10,12).

EMBRİYOLOJİ

Embriyonik foregut yaşamın birinci ayında tamamen faringiyaldir. Daha sonra kaudal kısmın uzaması ile gelecekteki özofagus ve hemen onun bitişiğinde mide oluşur. Beşinci haftada 4-5mm boyutundaki embriyonun, gelecekteki mide bölgesinde genişleme meydana gelir. Genişlemiş boru şeklindeki mide, ön mezenter ile septum transversuma (diyafram), arka mezenter ile de abdomenin arka duvarına asılır. Altıncı ve yedinci haftalarda arka mezenterik kenarın ön mezenterik kenara göre daha hızlı büyümesi, midenin 90 derece dönmesine ve yatay konuma geçmesine sebep olur. Böylece arka mezenterik kenar sola ve aşağı ilerleyerek büyük kurvaturu, ön mezenterik kenar yukarı ve sağa dönerek küçük kurvaturu oluşturur. Buna bağlı olarak da, özofagusun sol ve sağ yanında seyreden nervus vaguslar yer değiştirerek sol vagus öne, sağ vagus arkaya geçer. Ön mezenter küçük omentumu, arka mezenter büyük omentumu meydana getirir (10,11).

Farklı bölgelerinde farklı tipte epitel hücrelerinin bulunması ve oldukça iyi tasarlanmış sürekli yenilenen yapısı nedeni ile midede gastrointestinal sistemin diğer bölümlerine nazaran daha kompleks bir gelişim izlenir. Embriyonel diferansiyasyon birçok sinyal üreten kaskadlar tarafından düzenlenir. Bunlardan önemli bir tanesi, ‘Shh sinyal sistemi’ olup, midenin normal glandüler yapısını koruyan bir sistemdir. Bu sistem parietal hücreler tarafından eksprese edilen transkripsiyon faktörü ‘Sonic hedgehog’ (Shh) ile başlayıp zimojen (esas) hücrelerdeki kendi reseptörü ‘Patched’ (Ptc) ile bağlanır (11).

Mide, daha sonra küboidal epitele dönüşecek olan stratifiye veya psödostratifiye epitel ile döşelidir. Sekresyonlar biriktikçe damlalar ve vakuoller birleşerek gastrik lümeni oluşturur. İlk ortaya çıkan diferansiye hücre tipi boyun mukus hücreleri olup, diğer hücre tipleri için kök hücre gibi davranırlar. Gastrik pitler 5–7. haftalarda iyi gelişmiş olurlar. 9–10. haftalarda parietel hücreler ortya çıkarlar. 11–14. haftalarda glandlar gelişmeye başlayıp doğuma kadar progresif şekilde dallanarak büyürler. Endokrin hücreler fetal yaşamın ikinci haftasında oluşup, 11. haftada tüm endokrin hücre tipleri gelişir. İkinci ayın sonunda mideyi çevreleyen mezoderm gastrik bağ dokuya ve muskularis propriaya dönüşür. 20. haftada muskularis mukoza şekillenir (11).

HİSTOLOJİ

Tüm mide mukozası benzer histolojik paterne sahip olup, yüzey epitel girintilerinin oluşturduğu foveolaların (pit) izlendiği yüzeyel tabaka ve bu tabakanın bazal kısmına açılan dolanmış glandları içeren derin tabakadan meydana gelmektedir. Glandüler tabakanın yapısı ve fonksiyonları, tamamen farklı olmasa da kabaca anatomik bölgelere göre değişir. Gastroözofagial bileşke komşuluğundaki kardiak mukoza ve pilor proksimalindeki pilorik (antral) mukoza glandları mukus sekrete etmektedirler. Pilorik zon üçgen şeklinde olup küçük kurvatur tarafında 5-7cm, büyük kurvatur tarafında 3–4cm kadar proksimale ilerlemektedir. Pilorik mukozal zon, antral bölge ile özdeş olmamasına rağmen birbiri yerine kullanılabilmektedirler. Bazı tanımlamaların aksine insisuranın, pilorik mukozal zonun proksimal sınırı ile net bir ilişkisi yoktur. Diğer mide alanlarında (fundus ve korpus) mukoza fundik tipte olup glandlar asit ve pepsin sekrete etmek için özelleşmişlerdir. Antral ve fundik mukoza arasında keskin olmayan kademeli bir histolojik geçiş mevcuttur ve aradaki bileşke bölgesinde (1-2cm) mikst histolojik görünüm izlenir. Gastrik ve duodenal mukozanın kesiştiği pilorda da geniş bir transizyon zonu mevcuttur. Normalde özofagus alt ucunda, makroskopik ve histolojik olarak nonkeratinize skuamöz epitelden kolumnar epitele keskin bir geçiş vardır. Bu skuamo-kolumnar bileşkenin pozisyonu değişken olup her zaman kesin anatomik özofagogastrik bileşke ile çakışmaz. Bazı bireylerde mukozal bileşke anatomik bileşkenin 0,5–2,5cm proksimalinde olup düzgün bir dairesel hat (Z çizgisi) yerine testere dişi görünümünde olur (10). Mide korpus mukozasına ait histolojik görünüm ve mide mukozasında izlenen hücrelerin belirtildiği şema Şekil 1’de yer almaktadır (13).

ECL: Enterokromafin benzeri, D: Somatostatin, G: Gastrin, HCL: Hidoklorik asit, İF: İntrensek faktör.

Şekil 1. Korpus mukozasına ait histolojik görünüm ve mide mukoza hücrelerinin şematik demonstrasyonu (13)

Yüzey Epiteli

Mide mukozası aradaki pitler dahil olmak üzere mukus sekrete eden yüksek kolumnar epitel ile örtülüdür. Yüzey epiteli ve foveolar epitel tüm mide bölgelerinde benzerdir. Gastrik glandlar foveolanın bazaline açılırlar ve lamina propria foveola ve glandları ayırır. Kardiak ve pilorik mukozal zonlarda foveola geniş yer kaplayıp mukozanın hafifçe villöz bir görünüm kazanmasına sebep olur. Yüzey ve foveolar epitel hücreleri yüksek ve kolumnar olup bazal yerleşimli nükleusa ve neredeyse tamamı mukus dolu yüzeyel sitoplazmaya sahiptirler. Nükleus kümelenmiş kromatin yapısına ve belirgin olmayan tek nükleol içerir. Hematoksilen ve Eosin (HE) boyalı kesitlerde, boyanın tipi ve boyama yöntemine göre mukusun görünümü değişir. Örneğin alkolik eosin ile berrak veya hafif eosinofilik tek bir vakuol şeklinde görülürken, aköz eosinde koyu eosinofilik, çok sayıda birleşen küçük vakuoller şeklinde izlenir. Histokimyasal olarak foveolar mukus nötral olup pH 2,5 veya altında ‘periodic acid-Schiff’ (PAS) ile pozitif, ancak Alcian blue (AB) ile negatif reaksiyon gösterir (10,11).

Kardiak ve Pilorik Mukoza

Kardiak ve pilorik zonda mukozal kalınlığın yaklaşık olarak yarısını foveola oluşturur. Her iki zonda araya giren geniş lamina propria ile gevşekçe kümelenmiş mukus sekrete eden glandlar bulunur. Kardiak mukozada bazen görülebilen kistik glandlar pilorik mukozada izlenmez. Foveola epitelinden ve yüzey epitelinden farklı olarak bu mukus glandlarında hücre sınırları belirsiz, baloncuk şeklinde sitoplazmalara sahip, duedenumun Brunner’s glandlarını andıran hücreler izlenir. Fundik mukoza ile bileşke zonu başta olmak üzere özellikle pilorik mukozada tek tek veya küçük gruplar halinde parietal hücreler görülebilir. Ancak fundik mukoza veya geçiş bölgeleri dışında zimojen (esas) hücreler nadir olarak görülür. Pilorik glandlar sadece nötral müsin sekrete ederken, kardiak glandlar nötral müsin belirgin olmakla beraber az miktarda sialomüsin de sekrete ederler (10,11).

Fundik Gland Mukoza

Fundik (oksintik) gland mukoza kalınlığının dörtte birini foveola oluşturmaktadır. Kardiak ve pilorik mukozanın aksine glandlar sıkı bir şekilde kümelenmiş ve dik olarak yerleşmektedirler. Üç bölgeye ayrılırlar; taban, boyun ve istmus. Başlıca pepsinojen sekrete eden HE boyamada bir veya birkaç küçük nükleole sahip, soluk mavi-gri sitoplazmaları olan zimojen hücreler bazalde yerleşim gösterirler. İstmik bölgede ise asit ve intrensek faktör

salgılayan parietal hücreler belirgindir ve bu hücreler, tabanı bazal membrana dayanan hafifçe üçgen şeklinde, kaba kromatinli santral yerleşimli nükleusa ve koyu pembe sitoplazmalara sahip hücrelerdir. Boyun bölgesinde ise zimojen hücreler ve parietal hücrelerden oluşan topluluğa üçüncü bir grup; boyun mukus hücreleri eklenir. HE kesitlerde tespit edilmeleri zor iken, PAS boyamada kardiak ve pilorik glandların mukus sekrete eden hücrelerini andıran görünümleri ile fark edilebilirler. Bu hücreler nötral ve asidik müsin, özellikle de pH 2,5’te AB pozitif boyanan sialomüsin sekrete ederler. İstmik bölgede az sayıda boyun mukus hücreleri, bazal bölgede de nadiren parietal hücreler görülebilir. Boyun mukus hücreleri aynı zamanda pilorik mukozada da bulunur. Çalışmalar göstermektedir ki; boyun mukus hücreleri tüm mide glandlarında bulunan, temel fonksiyonları proliferasyon ve mukozal rejenerasyon olan hücrelerdir. Bu andiferansiye hücreler, kök hücre gibi hareket edip, foveolar ve yüzey epitelini yenilemek için yüzeye doğru; zimojenik, parietal ve nöroendokrin hücreleri yenilemek için bazale doğru göç etmektedirler. Mide yüzey epitelinin her dört veya sekiz günde, parietal ve zimojenik hücrelerin ise bir veya üç yılda yenilendiği tahmin edilmektedir (10,11).

Endokrin Hücreler

Mide, çok değişken hormon sekrete eden hücreler içermektedir (Tablo 1). Antrumdaki tüm endokrin hücre populasyonunun %50’sini, gastrin üreten G hücreleri, %30’unu seratonin üreten enterokromafin (EC) hücreler ve %15’ni somatostatin üreten D hücreleri oluşturmaktadır. Fundik mukozada yer alan endokrin hücrelerin çoğunluğu histamin üreten enterokromafin benzeri hücrelerden (ECL) meydana gelmekte ise de, az sayıda sekresyon ürünü bilinmeyen X hücreleri ve EC hücreleri bulunur. Endokrin hücreler; fundik mukozada, özellikle bazal kısımda, pilorik mukozada ise foveolanın hemen altında boyun kısmında yerleşirler. Endokrin hücreler içerisindeki hormonlar, HE kesitlerde belirsizdir ancak özel teknikler ile gösterilebilen sitoplazmik granüllere sahiptirler. Sekrete edilen hormonlar hem kana verilir hem de parakrin etki gösterirler (11).

Enterokromafin hücreler ve bazı ECL hücreler Fontana, Mason veya diazo teknikleri ile boyanan arjentafin granüller içerir. Diğer hücreler arjirofilik olup Grimelius tekniği ile boyanabilir. Sinaptofizin ve kromogranin ile immünohistokimyasal boyamalar gümüş boyalarına göre daha sensitif olup endokrin hücreleri göstermek için günümüzde daha çok tercih edilmektedirler. Gastrin ve somatostatin gibi bazı hormonlar spesifik antikorlar ile

gösterilebilirler. Hormon içeren epitelyal hücrelerin dışında mide duvarı ve mukozasında yer alan nöronlar ve sinir uçlarında da bazı hormonlar bulunur. Vazoaktif intestinal peptidin nöronlarda baskın olarak bulunduğu ve ayrıca katekolaminler, bombesin, substans P, enkefalinler, muhtemelen gastrinin de buralarda bulunduğu düşünülmektedir. G hücre hiperplazisi genellikle lineer olarak izlenir. Fundik mukozada pernisiyöz anemi zemininde hipergastrinemiye sekonder olarak ECL hücrelerinde artış meydana gelebilir. Bu hücre artışı beş paterne ayrılır; psödohiperplazi, hiperplazi, displazi, mikroinfiltrasyon ve neoplazi (10,11).

Tablo 1. Gastrik epitelyal hücreler ve ürünleri (11)

Hücre tipi Ürün

Yüzey hücreleri Müsin, karbonik anhidraz, TGF-alfa, EGFR Boyun mukus hücreleri Müsin, pepsinojenler, zayıf lipaz, TGF-alfa Parietal hücreler HCL, intrensek faktör, karbonik anhidraz,

TGF-alfa, katepsinler

Esas hücreler Pepsinojen, karbonik anhidraz, lipaz Endokrin hücreler Birçok hormon

Kardiak ve antral hücreler

Müsin, proteinazlar, katepsinler, lizozimler

EGFR: epitelyal büyüme faktörü reseptörü, TGF-alfa: Transforming Growth Faktör-alfa,

HCL: Hidroklorik asit.

Lamina Propria

İntestinal traktusun diğer alanlarında olduğu gibi yüzey, foveolar ve glandüler epitel hücrelerinin tamamı bazal membran üzerinde yerleşirler. Mukoza içerisinde yapısal desteği sağlayan, bazal membran altında yoğunlaşan arada kollajen ve elastik liflerin de yer aldığı iyi gelişmiş bir retikülin ağ mevcuttur. Lamina propria, özellikle de pilorik mukozada mukozanın yüzeyel kısmında pitlerin arasında daha yoğun olarak izlenir. Fibroblastlar, histiositler, plazma hücreleri ve lenfositler gibi birçok hücre tipini içermektedir. Normalde de seyrek polimorf nüveli lökositler veya mast hücreleri görülebilir. Lamina propriada aynı zamanda kapillerler, arterioller ve myelinize olmayan sinir lifleri bulunur. Lamina propriada yer alan serbest lenfositler ve plazma hücreleri B hücre karakterinde olup IgA sekrete ederlerken, yüzey epitelinde izlenen intraepitelyal lenfositler ve lamina propriada izlenen lenfositlerin

küçük bir kısmı T hücre karakterindedir. Son zamanlarda normal midede primer lenfoid foliküllerin olabileceği, ancak sekonder lenfoid foliküllerin sadece gastritlerde özellikle de Helikobakter pilori infeksiyonlarında görüldüğü bildirilmiştir (10,11).

Submukoza

Submukoza, muskularis mukoza ve muskularis propria arasında yer alıp gastrik rugaların korlarını oluşturur. Çok sayıda elastik lif içeren gevşek bağ dokudan meydana gelmektedir. Otonomik sinir pleksusu Meissner pleksusu ve ven, arter, lenfatik pleksusları barındırır (10,11).

Muskuler Komponentler

Midenin ana kas kitlesi muskularis propria tarafından oluşturulmakta olup, dış longitudinal, orta sirküler ve en içteki oblik demetlerden meydana gelir (10). Sadece orta sirküler tabaka komplettir ve bu gruplar içerisindeki en güçlü kastır. Bu kas, proksimal ve distal sfinkterlerde hipertrofik hale gelir. Pilorik kaslar; kalın iç sirküler tabaka ve ince dış longitudinal tabakadan oluşmaktadır (11). Eksternal lifler özofagusun longitudinal kası ile devamlılık gösterirken, iç sirküler tabaka yoğunlaşarak pilorik sifinkteri oluşturur.

Muskularis mukoza iç sirküler ve dış longitudinal olmak üzere iki tabakadan oluşup arada elastik lifler de içerir. Antrumda belirgin olmak üzere ince düz kas demetleri lamina propriaya doğru penetre olabilirler (10,11).

Seroza

Midenin en dış tabakası olup, periton ile devamlılık gösteren mezotelyal örtü ve bağ dokudan oluşur (11).

GASTRİK FONKSİYON

Midenin temel fonksiyonları motor, sekresyon, sindirim, hormonal ve mukozal bariyer fonksiyonlarıdır (11). Mide, gıdalar için rezervuar ve karıştırıcı gibi rol alıp aynı zamanda sindirim işlemini de başlatır (10).

Asit ve Pepsin Sekresyonu

Asit, pepsin ve elektrolitlerin gastrik sekresyonu; vagusun asetilkolin (ACH) aracılı nöral kontrolü, antrumdaki G hücrelerinden üretilen gastrinin endokrin kontrolü ve histamin gibi doku faktörlerinin parakrin kontrolü olmak üzere üç ayrı yolaktan kontrol edilir. İki veya üç gastrik sekretagogun birbirlerini potansiyelize eden etkileşimleri oksintik sekretuar yanıtı arttırır. Histamin; lamina propriadaki mast hücrelerinden ve ECL hücrelerinden salınıp oksintik hücrelerdeki H2 reseptörlerine bağlanarak bu hücrelerdeki kolinerjik ve gastrin reseptörlerini arttırarak kendi sekretagoglarına daha sensitif hale getirir. ACH oksintik hücrelerdeki muskarinik kolinerjik reseptörlere bağlanarak asit sekresyonunu arttırır ve de antral mukozada gastrin salınımını inhibe eden somatostatin üretimini azaltır. Antral G hücrelerinden gastrin salınımı, antrumun distansiyonu veya yenilen gıdaların, direkt stimülasyonu ile gerçekleşir. Antrum alkalinize olduğunda G hücrelerinden salınan gastrin, parietal hücrelerdeki gastrin reseptörleri aracılığı ile asit sekresyonunu ve ECL hücrelerinden de histamin salınımını arttırır. Vagal uyarılar, ‘gastrin- releasing peptid’ serbestleştirerek G hücrelerinden gastrin salınımını arttırıp, ECL hücrelerinden de histamin serbeştleşmesini uyarırlar. Pepsinojen gastrik esas hücrelerden salınır ve asit ortamda pepsine dönüşmediği takdirde hiçbir sindirim kapasitesi yoktur. Midede immünolojik olarak iki ayrı pepsinojen üretilir; pepsinojen 1 (PG1) , fundik esas hücreler ve boyun mukus hücrelerinde bulunurken, pepsinojen 2 (PG2), esas hücreler tarafından üretilir. PG1 ve PG2’nin serum düzeyleri, bunları üreten hücre hacimlerini yansıtır. PG1 düzeyinin 20 mg/dl nin altında olması otoimmün gastritte izlenen fundik gland hacmindeki kaybı işaret eder (11). Hidroklorik asit üretimi hücre membranından hidrojenin aktif transportu ile meydana gelir. Hidroklorik asit konsantrasyonunun midede yüksek olması sebebi ile ağızdan alınan mikroorganizmaların çoğu ölür ve mide içeriği steril kalır (10).

Gastrik Mukozal Bariyer

Gastrik mukus, gastrik glandlardan salınan çözünür form ve yüzey epiteli ve foveolar epitelden üretilen çözünür olmayan form olmak üzere iki şekilde sekrete edilir. Histokimyasal olarak, boyun mukus hücrelerinden az miktarda sülfomüsin veya sialomüsin salgılanmasına rağmen gastrik müsinin neredeyse tümü nötral müsindir. İmmünohistokimyasal olarak normal mide müsini MUC5AC ve MUC6 pozitiftir. Çözünür form örtücü gibi görev yaparken, çözünür olmayan form yüzey epitel hücrelerinden salgılanan bikarbonat ile beraber asit geri

difüzyonunu ve midenin otosindirimini engelleyici yüzeyel bariyer oluşturur (10). Gerçek yapısal bariyer, bazolateral membranlar, bazal membranlar, luminal mukozal hücrelerin devamlı tabakalaşması ve komşu hücreler arasındaki sıkı bağlar ile sağlanır (10,11). Bu işlem de prostoglandinler, epidermal büyüme faktörü (EGF), otonom sinir sistemi, nitrik oksit ve peptiderjik sinirler tarafından düzenlenen mukozal kan akımı ile ilişkilidir. Stres gastritinde olduğu gibi mukozal kan akımı bozulursa intramukozal pH düşer ve ülserasyon gelişir. Prostoglandinler, immünglobulinler, glutatyon gibi sülfidril vericileri, nöropeptidler gibi sitoprotektanlar da gastrik mukozanın doğal koruyucularıdırlar. Aynı zamanda prostoglandinler, makrofajlardan TNF ve mast hücrelerinden TNF ve beraberinde diğer inflamatuar mediatörlerin salınımını inhibe ederek inflamatuar cevabı düzenlerler (1). Diğer bir koruyucu faktör de; gastrik mukozanın prolifere olabilme yetisi ve hasarlı yüzey epitelini hızlı şekilde onarabilmesidir. Gastrik epitelde, hücre ölümü ve üretimi arasında dinamik bir denge mevcuttur. Yüzey epiteli her 4–8 günde yenilenir (10,11).

Motor Fonksiyonu

Midenin üç tane spesifik motor fonksiyonu vardır; depolama ve hacim adaptasyonu, gastrik içeriğin karıştırılması ve de içeriğin ileri itilmesi veya gastrik boşalma. Mide boş iken mümkün olan en küçük boyutlarına inerken, gıda ve sıvı ile dolduğunda gastrik basınç artmadan gastrik luminal hacim artar. Gastrik motilite myenterik pleksus tarafından düzenlenir (11).

HELİKOBAKTER PİLORİ

Helicobacter Pilori (HP), Warren ve Marshal tarafından ilk kez Avustralya’da tanımlanmış ve daha sonra yapılan araştırmalar neticesinde 1994’te Dünya Sağlık Örgütü tarafından grup 1 ‘definite carcinogen’ olarak kabul edilmiştir (4). HP infeksiyonları tüm dünyada yaygın olarak izlense de insidansında belirgin coğrafik farklılıklar mevcuttur. Bazı populasyonlardaki erişkin prevelansı %15’in altında iken, az gelişmiş toplumlarda %100’e ulaşabilir. Ayrıca aynı coğrafyada ayrı etnik gruplarda anlamlı değişiklikler görülebilir (14). Gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelere göre yaşamın çok daha erken dönemlerinde bu etken ile infeksiyon gerçekleşir. HP infeksiyonunun prevelansı düşük sosyoekonomik düzey ile ilişkilidir (15).

İnsan midesi organizma için primer rezervuar olup, oral-oral ve muhtemelen gastrik-oral veya fekal-gastrik-oral yol ile taşınır (16). Özellikle kalabalık yaşanan ortama sahip aile bireyleri arasında kolayca geçişi görülür. Beş yaş altındaki çocuklar infeksiyona en duyarlı kişilerdir. Karın ağrısı, üst gastrointestinal sistem şikayetleri olan, histolojik olarak akut ve/veya kronik gastrit bulguları görülen çocukların mide biyopsilerinde %16,8-%55 oranında HP infeksiyonu mevcuttur (15). Gelişmiş ülkelerde yaşam standartlarının iyileşmesi, ailelerin küçülmesi ve yaşanan ortamların daha az kalabalık olması nedeni ile infeksiyonun insidansında belirgin düşüş mevcuttur. Her ne kadar HP infeksiyonunun prevelansında düşüş izlense de dünya nüfusunun en az % 50’si organizma ile infektedir (17). Reküren infeksiyonlar kazanılmış yeni infeksiyonlardan ziyade persiste eden infeksiyonlar sebebi iledir. Birden fazla HP suşu ile infeksiyon ortaya çıkabilir (18).

Patogenez

Helikobakter Pilori, mukozal bariyerin mukusu içerisine girip epitele tutunduktan sonra immün yanıttan kaçabilme ve prolifere olup gastrik mukozada kolonize olabilme özelliklerine sahiptir. HP infeksiyonunun sonucu; organizmanın suşuna, çevresel faktörler ve konağa ait faktörlere bağlıdır. Organizma ilk önce gastrik lümenin bakterisidal aktivitesini ortadan kaldırıp mukus içerisine girer. İnfeksiyonun erken döneminde bakterinin spiral şeklindeki hareketi ve enzim üretimi (özellikle üreaz ve lipaz) önemlidir (19,20). Bakteriyal proteazlar müsini parçalayarak organizmanın hareketini kolaylaştırırken, bakteriyal üreaz alkali bir ortam oluşturarak bakteriyi lüminal asiditeden korur (21,22). HP gastrik mukus içerinde yerleşip foveolar hücrelerin apikal membranlarına tutunur.

Bakteriyal adhezinler, epitelyal kolonizasyonu kolaylaştıran hücre yüzeyindeki spesifik proteinleri tanırlar. En iyi tanımlanmış adhezin, Bab A; 78-kD dış bakteriyal membran proteini olup fukosile Lewis B kan grubu antijenlerine bağlanır (23). Lewis kan grubu antijeninin terminal karbonhidrat yapıları, MUC1 karbonhidrat zincirinin de sonunda bulunur. MUC1 oldukça polimorfik olduğu için deliller alelik fonksiyonel farklılıkların infeksiyona duyarlılığı etkilediğini düşündürtmektedir (24). HP aynı zamanda foveolar hücrelerin ürettiği majör müsin olan MUC5AC’ye de tutunur (25). Epitele tutunamayan bakteriler hızlıca mukozadan temizlenir. HP interselüler bileşke komplekslerini yıkarak lateral hücre membranları boyunca aşağı doğru ilerlediği için tutunmak için en çok interselüler

bileşke alanları veya çevrelerini tercih eder. Böylece canlı hücreler arasındaki sıkı bağları kırıp asit de içeren lüminal içeriğin hücreler arasına akmasını sağlar (11).

Birçok HP suşu vakuolizan toksin, Vac A’yı salgılar (26). Toksin epitelyal hücre membranının içerisine girip, bikarbonat ve organik anyonlar haricinde bakteri ile beraber besinlerini de içeri alan voltaj bağımlı, hekzamerik yapıda anyon selektif bir kanal oluşturur. Aynı zamanda T lenfosit aktivasyonunu da baskılar (27,28). VacA gen varyantları daha ciddi hastalıklara sebep olurlar (29). Birçok HP suşu 29 ayrı gene sahip CagPAI (cag pathogenicity island) adı verilen patojen gen bölgesi içerir (30). Bu genlerden bazıları HP toksinlerinden biri olan CagA proteininin foveolar epitel içerisine translokasyonunu kolaylaştırır (31). Hücre içerisine giren CagA fosforile olup konak büyüme faktörü benzeri cevabın oluşmasına, sitokinlerin üretimine ve hücre proliferasyonuna sebep olan SHP-2 tirozin kinaz ile bağlanır(32,33). Aynı zamanda CagA apikal bileşke komplekslerinin hasarında da görev alır (34). CagA pozitif suşlar, artmış epitelyal hücre apopitozu ile ilişkilidir (35). İnflamasyon ilişkili bir gen olan oipA dış membran proteinlerinden birini kodlar. Bu proteinin fonksiyonel durumu; klinik perezentasyonu, HP yoğunluğu ve gastrik inflamasyon ile ilişkilidir (2).

Helikobakter Piloriye Konak Cevabı

Bireyler arasında şiddetinde değişiklikler de olsa HP tüm insanlarda gastrik inflamasyona (gastrit) neden olur. İnfekte alana ilk olarak nötrofiller gelir ve onları T ve B lenfositler, plazma hücreleri ve makrofajlar takip eder. Nötrofilik infiltrasyon ve mononükleer fagositik aktivasyon, bakteriyal üreaz üretimi, nitrik oksit sentaz ve siklooksijenaz artışı ile kolaylaştırılabilir (36). HP infeksiyonları, mukozal monosit ve T hücrelerininin antijenik stimulasyonu ile önemli hücresel ve hümoral cevaplar oluşturabilir. İnflamatuar hücreler epitelyal hücre nekrozuna ve mukozal hasara sebep olan birçok sitokinler (TNF-alfa, interferon gama, interlökin1, 6 ve 8), prostoglandinler, proteazlar ve reaktif oksijen metabolitleri üretirler. Gastrik epitel tarafından eksprese edilen IL–8; güçlü bir nötrofil aktive eden kemokin olup, inflamatuar cevapta merkezi role sahiptir (37,38). cagPAI içeren suşlar, içermeyenlere göre daha güçlü IL–8 cevabı oluştururlar (39). Mukozal IgA gibi lokal humoral cevabın aracıları, daha sonra degranüle olan eozinofilleri çekerler. Uyarılmış B hücreleri, IgM, IgA ve IgG antikorlarını üreten hücrelere diferansiye olurlar. IgA, kompleman bağımlı fagositoza ve polimorfnüveli nötrofil lökositler (PMNL) tarafından HP’nin öldürülmesine yardımcı olur. Sekretuar IgA ile IgG beraber antikor bağımlı, hücre aracılı sitotoksisiteyi

sağlarlar. Yüksek anti-HP antikor seviyeleri, ciddi antral gastrit ve yoğun antral kolonizasyon ile ilişkilidir (40).

Helikobakter Pilori infeksiyonları, hastalığın evresine bağlı olarak, hiposekresyon, hipersekresyon veya normal asit sekresyonuna sebep olur. Hipoklorhidri, proksimal yerleşimli oksintik mukozayı etkileyen ve destrükte eden gastritlerde görülürken, asit hipersekresyonu, parietal hücre kitlesinin artışı veya antral yerleşimli gastritlerde görülür (1). Safra reflüsü ve diyetteki irritanlar zararlı bakteriyel etkileri arttırabilir. Ek olarak anti-HP antikorları gastrik mukoza ile çapraz reaksiyon verip yıkımı daha da arttırır. HP ile infekte bazı hastalarda parietal hücrelerdeki H-K-ATPaz pompasına karşı otoantikorlar gelişip korpusta atrofiye sebep olabilir (41).

Helikobakter Pilori’nin Teşhisi

Helikobakter Pilori; 1–3 mikrometre uzunluğunda, 0,3–0,6 mikrometre genişliğinde, bulböz bir disk yapısı ile sonlanan, ayrı bir kılıfı olan kamçıya sahip, sporsuz, gram negatif mikroaerofilik hareketli bir bakteridir. HP kavisli, kıvrimlı veya hafifçe spiral şekilli olabilir. Serbest olarak mukus tabakası içerisinde bulunabilir, yüzeydeki foveolar epitel hücrelerine tutunabilir veya hücreler arasında yerleşebilir. Hafifçe eosinofilik olan organizmalar mukusa benzeyebilir veya oral flora ve epitel hücre membranı artıkları ile kontamine olan mukus içerisinde gözden kaçabilir. Tedavi esnasında organizma tipik olan spiral şeklini kaybedip ‘u’ şeklinde, sirküler, düzensiz çubuk şeklinde veya kok şeklinde karşımıza çıkabilir. Histolojik olarak, kok formu, solid, yuvarlak, bazofilik, nokta benzeri, 0,4–1,2 mikrometre arasında çapa sahip yapılar olarak gözlenir. Bu haliyle, patojenik olmayan bakteriler, mantar sporları veya kriptosporidileri taklit edebilse de immünohistokimyasal olarak ayrımı yapılabilir (1).

Helikobakter Pilori için tanısal testler; mikrobiyolojik kültürler, histolojik veya sitolojik inceleme, üreaz bazlı hızlı testler ve serolojik çalışmaları içerir. Histolojik inceleme özellikle pozitif olduğu zaman kültüre eşdeğer hatta daha üstündür. Ancak infeksiyonun yamalı dağılımı nedeni ile biri antrumdan biri de korpustan olmak üzere en az iki biyopsi gerektirir. Özellikle hafif infeksiyonlarda olmak kaydı ile çok sayıda biyopsi tanıda anlamlı yarar sağlar. İki antrumdan, iki korpustan olmak üzere toplam dört biyopsi dikkatlice incelendiğinde infeksiyonun doğru tanı ihtimali oldukça yüksek olur. HE kesitlerde bakteri kolayca görülebilse de infeksiyonun yamalı veya fokal yerleşimi, seyrek organizma bulunması ve özellikle intestinal metaplazi varlığında tanınması güç olabilir. HP tespitinde;

Dieterle silver, Warthin-Starry, Gram, toluidin blue, Giemsa, Wright-Giemsa, Brown–Hopps, acridine orange veya Diff-Quik gibi birçok özel boyama yöntemi mevcuttur. Özellikle kok formlarının tespiti için kullanılan iyi immünohistokimyasal belirteçler de vardır. Kronik aktif gastrit olan veya klinik tarafından özellikle HP infeksiyonunun dışlanması istenen vakalarda HE kesitte bakteri görülemiyorsa özel boyalar ve mümkünse immünohistokimyasal boyamalar kullanılmalıdır. Gastrik mukozal fırçalama örneklerinden hazırlanan sitolojik materyaller, biyopsiden daha geniş alanı temsil ettikleri için kullanılabilir ek bir tanı yöntemidir. Sitolojik materyallerde, HE, Giemsa (modifiye), Papanicolaou ve gümüş bazlı boyamalar (Warthin-Starry, Steiner) ile organizma tespit edilebilir. Poliklonal anti–HP antikorları var ise sitolojik materyaller için de immünohistokimyasal inceleme de yapılabilir (1).

Kültür, sitolojik veya histolojik inceleme için endoskopi gerektiğinden, daha ucuz ve invaziv olmayan tanısal testler geliştirilmiştir; en popüleri de solunum üre testidir. Bu testler hızlı ve kolay uygulanabilir oldukları için infeksiyonun ilk tanısı ve eradikasyon takibi için endikedir (1).

‘Serum enzyme–linked immunosorbent assays (ELISA)’ gibi serolojik testler, mevcut veya geçirilmiş infeksiyonu gösteren antikorları tespit edebilir. Bu testin %80–100 oranında duyarlılığı ve %75–100 oranında özgüllüğü mevcuttur (42). Dışkı antijen testleri de özellikle çocuklarda tercih edilen yöntemdir (1).

Helikobakter Pilori ve Gastrik Hastalıklar Arasındaki İlişki

HP birçok gastrik hastalık için başlangıç noktasını oluşturur (Tablo 2). Ciddi atrofik gastritler kanser ile ilişkili iken, atrofik olmayan gastritler gastrik ülser gelişimi için yüksek risk taşırlar. Sonuç; ya konak duyarlılığına ya da bakterinin virulansına veya her ikisine birden bağımlıdır. Gastrit, ülser veya gastrik kanser gelişiminde çevresel, mikrobiyal, genetik veya konağa ait faktörler birbiri ile etkileşim içerisindedir (1).

Tablo 2. Helikobakter pilori ile ilişkili hastalıklar (1) ƒ Akut gastrit

ƒ Kronik gastrit ƒ Kronik aktif gastrit ƒ Foliküler gastrit ƒ Atrofik gastrit ƒ Lenfositik gastrit* ƒ Granülomatöz gastrit* ƒ Gastrik ve duodenal ülserler

ƒ Otoimmün gastritlerin bazı formları ƒ Hiperplastik polipler*

ƒ İntestinal metaplazi ƒ G - hücre hiperplazisi ƒ ‘giant fold gastritis’ ƒ Gastrik adenokarsinom ƒ Gastrik MALToma ƒ Menetrier hastalığı*

MALT: ‘mucosa –associated lymphoid tissue’. *Nadir.

Helikobakter Pilori Gastriti

Helikobakter Pilori, tüm midede yerleşip gastrite sebep olabilse de en çok antrumda kolonize olur. Tedavi edildiğinde, bakteri antral gastritin aktivitesinin azalması ile beraber korpusa göç eder. Gastrik kanserli hastalar veya aile hikayesinde gastrik kanser olanlarda, korpus gastriti daha çok göze çarpar. Hemen hemen hiçbir zaman histolojik olarak normal mukozada HP görülmez. vac-A pozitif suşlar ile oluşan infeksiyonlar, sitoplazmik şişme ve vakuolizasyon, mikropapiller değişiklikler, müsin kaybı, jukstaluminal sitoplazmanın erozyonu ve yüzey foveolar epitel hücrelerinin dökülmesi ile seyreden akut gastrit ile sonuçlanır. Erken akut gastritlerde, lamina propriada ve boyun mukus bölgesinde belirgin nötrofilik infiltrasyon ortaya çıkar ve infiltrasyon şiddeti artarsa pit lümenlerinde toplanıp pit abselerini meydana getirirler. Mukoza ya normal kalınlıktadır, ya da yüzeyel lamina propriadaki lenfoplazmositik hücre infiltrasyonuna bağlı olarak hafifçe genişlemiştir. Bu

noktada lezyon ‘kronik aktif gastrit’ veya ‘aktif kronik gastrit’ şeklinde isimlendirilir. Eozinofiller de görülebilir. Rejenere pitlerin tabanlarında, bazen displaziyi taklit edecek şekilde müsin kaybı, sitoplazmik bazofili, artmış mitoz ve nükleer hiperkromazi izlenir (1).

Helikobakter Pilori ve nötrofiller epitel hasarında beraber rol alırlar. Bu hasara sonucunda ölen hücrelerin yerini doldurmak için boyun mukus hücreleri prolifere olurlar. Şiddetli infeksiyonlarda ayrıca, epitel hücrelerinin dökülmesi, mikroerozyonlar, geniş erozyonlar ve ülserler gibi değişiklikler de görülür. HP infeksiyonunda ortaya çıkan erozyonlarda, stres ülserleri, aspirin veya nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ile ilişkili olan ülserlerden farklı olarak homojen eozinofilik nekroz izlenmez (1).

Helikobakter Pilori eradikasyonu ile nötrofiller hızlıca, eosinofiller ise daha yavaş olarak ortamdan kaybolurlar. Eradikasyonun birkaç günü içerisinde yüzey değişiklikleri hızlıca geriler, epitelyal hücreler normal şekillerine döner ve organize olurlar. Ancak atrofi ve lenfoid agregatlar gelişmiş ise kalıcı olurlar. Bu iki komponent infekte mukozada sürekli olarak bulunurlar (1,3).

Sessiz yüzeyel gastritte, akut inflamasyon, ödem ve vasküler konjesyon ortadan kalkar, epitel normale döner, ancak lamina propriada artmış sayıda mononükleer hücre bulunur. 15–20 yıllık periyod sonrasında kronik yüzeyel gastrit kronik atrofik gastrite ilerler (43). Kronik gastrit yamalı olarak yerleştiğinden dolayı kronik gastritin her evresi beraber ortaya çıkabilir ve ‘multifokal atrofik gastrit’ terimi kullanılır. Mukozada veya muskularis mukoza komşuluğunda bakteriye immün cevap olarak lenfoid agregatlar veya lenfoid foliküller gelişir ki bu agregatlar infeksiyonunun önemli bir belirteci olarak kabul edilir. Lenfoid foliküller mevcut ise foliküler gastrit adını alır (44). HP ilişkili ‘mucosa associated lymphoid tissue’ (MALT) lezyonları ve lenfomalar bu folikülerden gelişir (1).

Granülomatöz gastritte, az sayıda bakteri ile oluşan infeksiyonlarda, lamina propriada, bazılarında bakteri olan sarkoid benzeri granülomlar görülür. Bu granülomlar sensitize olmuş konakta hastalığın geç evresinde ortaya çıkar (45).

Diffüz antral gastrit, artmış asit, gastrin ve pepsin sekresyonu ile beraber izlendiği için antral ve duodenal ülserlerin oluştuğu peptik ülser hastalık spektrumu içerisinde yer alır (46). Matür lenfosit ve plazma hücrelerinden oluşan yoğun bir antral inflamasyon mevcuttur. Foliküler gastrit izlenebilir. Epitelde müsin azalması ve pitlerde uzama görülebilir (1).

Helikobakter Pilorinin Eşlik Ettiği Kronik Gastrit

Helikobakter Pilori infeksiyonunu takiben mukozada akut gastrit ve ardından kronik aktif gastrit şeklinde inflamasyon oluşur. Erken dönemde kronik inflamasyon yüzeyel mukozada sınırlı iken daha sonra yüzeyel lamina propriadaki lenfoplazmositoz değişken dağılım ile glandüler komponente ilerler. Zamanla inflamasyon tam kat mukozayı işgal ederek birleşir. Hem epitelde hem de lamina propriada T hücreleri artarken, mukoza da nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, B hücreleri, makrofajlar, monositler, plazma hücreleri ve mast hücreleri ile infiltre olup mukozal hasar oluşur. İnfeksiyon tedavi edildiğinde mukoza rejenere olup eski haline döner, ancak destrükte olan glandlarda rejenerasyon tamamlanamaz ise, fonksiyonel mukozanın irreverzibl kaybına sebep olacak şekilde, lamina proprida oluşan boşluklar fibroblastlar ve ekstraselüler matriks tarafından doldurulur ve atrofi meydana gelir. Atrofi geliştikten sonra yerel gastrik mukozanın yerine intestinal metaplazi alanları yerleşir. Metaplastik hücreler, gerekli adhezyon moleküllerini bulundurmadığından ve bu nedenle HP bu odaklara kolonize olamadığından, metaplazinin bir uyum cevabı olduğu düşünülmektedir. Ancak bakteri, hem gastrik yüzey mukus hücrelerinin hem de intestinal metaplastik hücrelerin özelliklerini paylaşan inkomplet intestinal metaplazi odaklarına tutunabilir. Persiste eden infeksiyon odaklarında inflamasyon ve onarım devam etmesine rağmen intestinal metaplazi HP’nin gelişmesi için uygun alanları azaltır (47). Sonuç olarak; mide, yamalı olarak bulunan atrofi ve intestinal metaplazi alanları ile geçiş gösteren, yapısal olarak normal ancak inflame (gastrit) alanların bulunduğu multifokal atrofik gastrit (MAG) olarak isimlendirilen mikst paterne sahip olur (48). MAG, HP ile kuvvetli ilişki gösteren ve gastrik kanser gelişimi için yüksek risk taşıyan populasyonlarda en sık izlenen kronik atrofik gastrit formudur. MAG; yüzeyel gastrit, rejeneratif epitelyal değişiklikler, glandüler kayıp, intestinal metaplazi ve atrofiden oluşmaktadır MAG gelişiminde, fazla miktarda tuz ve nitratların alınması ve sigaranın da katkıları vardır. Atrofi gelişmemiş olan bireylerde duedenal ülser riski artarken, atrofi gelişmiş olanlar, genellikle küçük kurvaturda insisura angularis çevresinde yerleşen gastrik ülser riski taşırlar. Bu kişilerde intestinal metaplazi, displazi ve İTA oluşabilir. MAG ilk önce küçük kurvaturda, insisurada oluşup sonra küçük kurvatur çevresinde, antrum ve korpus bileşkesinin her iki tarafında, ters ‘V’ şeklinde atrofik odaklar ortaya çıkar. Tedavi edilmez ise atrofi korpusa ilerler (1).

Tedavi

Tedavinin amacı organizmanın tamamının elimine edilmesidir. İki veya daha fazla antimikrobiyal ilaç ve beraberinde antisekretuar ajan ile üçlü tedavi verilir. Temel antibiyotikler; amoksisilin, klaritromisin, metronidazol, tetrasiklin ve bizmuttur. Kullanılan ilaca bağlı olarak bazı antibiyotiklere karşı direnç gelişebilir. İlk tedavi girişimi başarısız ise antibiyotik direncine bağlı olarak organizmanın eradikasyonu daha güç olur. İkinci kuşak tedavi protokolü; bir proton pompa inhibitörü veya H2 reseptör antagonisti ile beraber bizmut

bazlı üçlü tedavi rejimi ve yüksek doz metronidazolü içeren dörtlü tedavilerdir (1).

GASTRİK METAPLAZİLER

Midede beş tip metaplazi görülür; intestinal, pilorik, pankreatik, silialı ve skuamöz metaplazi. En sık görülenler; intestinal metaplazi, pilorik metaplazi ve silialı metaplazidir. Metaplazileri morfolojik, histokimyasal ve enzimatik paternlerine göre ayırt etmek güçtür (1).

Pilorik (psödopilorik) Metaplazi

İlk kez 1959 yılında benign gastrik ülserlerde normal antrum-korpus geçiş zonunun proksimalinde tanımlanmıştır (49). Oksintik mukozadaki herhangi bir sebebe bağlı olarak gelişen mukozal atrofide özellikli hücrelerin kaybolup bu hücrelerin yerini, morfolojik olarak antral glandlardan ayırımı zor olan, Pepsinojen I ve MUC6 ile boyanan müköz hücreler ve esas hücreler arasında bir geçişi yansıtan daha basit bir glandüler epitel alır (49). Pilorik metaplazi, ilk önce antral bileşke bölgesinde başlar. Daha sonra oksintik mukozanın yıkımı ile antral mukoza oksintik mukozaya doğru genişler. Son yıllarda yapılan farklı çalışmalarda PPM’lerde pepsinojen I, MUC6 ve ‘Pancreatic-duodenal homeobox1’(PDX1) ekpresyonu gösterilmiştir (50). Yamaguchi ve ark. (51) benzer şekilde, fundusta oksintik atrofi zemininde, hem trefoil faktör 2 (TFF2) hem de MUC6 eksprese eden muköz hücre metaplazisine ‘spasmolytic polypeptid- expressing metaplasia’ (SPEM) adını vermişlerdir. Bu nedenle PPM aynı zamanda Spazmolitik peptid (trefoil faktör 2) eksprese eden metaplazi (SPEM) ve korpus mukozasının antralizasyonu olarak da kabul gören, en sık otoimmün gastrit ve HP gastriti zemininde ortaya çıkan, mukozal inflamasyon ve atrofi sonrasında mukozal bütünlüğün sağlanması amacı ile gelişen yanıttır (52,49). Ancak bu metaplastik hücrelerin gerçekten metaplastik mi, yoksa gastrointestinal sistemin herhangi bir yerinde ülserasyonu takiben ortaya çıkan yeni bir hücre dizisine mi ait olduğu hala tartışmalıdır. Ülser çevresinde

yerleşen hücreler ‘ulcer- associated cell lineage’ (UACL) olarak adlandırılırlar ve mukozal proliferasyonu, iyileşmeyi sağlayan EGF ( epidermal growth factor) ve trefoil peptidleri üretirler (53,54). Bir çalışmada ise, atrofi sonrasında eklenen kronik inflamasyon aracılığı ile kemik iliği kaynaklı bazı hücrelerin TFF2 ekspresyonu gösteren psödoplorik metaplazi izlenen atrofik mukozaya yerleştikleri ve metaplastik müköz hücrelere dönüştükleri bildirilmiştir (5). Bu rediferansiye hücreler Helikobakter Felis ile infekte farelerde neoplazi gelişiminde önemli bir role sahiptirler. Bazı fare modellerinde SPEM gibi fundusta antralizasyonun, fundik esas hücrelerin metaplastik müköz hücrelere differansiye olması ile ortaya çıktığını düşündürmüş ve Helikobakter Felis ile infekte farelerde SPEM ve gastrik karsinom arasında direkt ilişki gösterilmiştir (6,55).

İntestinal Metaplazi

Gastrik intestinal metaplazi (IM) oldukça sık olup, genellikle HP infeksiyonuna bağlı olan gastrik hasara yanıt olarak oluştuğuna inanılmaktadır. IM için risk faktörleri, gastrik kanserler için yüksek risk taşıyan toplumlar ile benzerdir. IM sigara içicilerinde ve Asyalı’larda daha sık görülmektedir. Taze sebze ve meyveden fakir, tuz ve nitritlerden zengin diyet hem gastrik kanser hem de IM için sık olarak izlenen risk faktörleridir (56). Tartışmalı noktalardan biri de kardiada görülen intestinal metaplazinin önemidir. IM hem mide hem de özofagus kanserleri için prekürsördür. Gastrik kanserler için risk IM yayılım oranına bağlı olarak artmakta olup, Barret’s özofagusun (BE) taşıdığı özofagus kanseri riskinden oldukça düşüktür. Bu nedenden dolayı BE’taki IM’yi gastrik tip IM’den ayırmak önemlidir. IM genellikle MAG zemininde ortaya çıkar. Zamanla, HP ile ilişkili kronik aktif gastritin yerini geniş alanda IM ile beraber gastrik atrofi doldurur. IM antrum-korpus bileşkesinde, multifokal, yamalı olarak başlayıp daha sonra hem proksimale hem de distale ilerleyerek antrum ve fundusa dağılır. IM alanları, hasta yaşı ile orantılı olarak artar ve bazen de birleşerek çok geniş gastrik mukoza alanlarının yerini alır. Bu durumda gastrik rezeksiyon materyalleri, sadece intestinal tip epitel tarafından eksprese edilen bir enzim olan alkalin fosfotaz ile makroskopik olarak boyanabilir. IM gastrik ülserden çok gastrik kansere eşlik eder. IM’de, oksintik mukozanın yerine birincil endojen mutasyonları oluşturma yetisi olan bakterilerin üremesine neden olacak bir epitelin gelmesi nedeni ile gastrik pH yükselir. IM gelişiminde, SOX-2’nin azalması ve homeobox gen ailesine mensup, barsak spesifik transkripsiyon faktörü olan CDX2 (Caudal Homeobox gen 2)’nin ektopik ekspresyonu

önemlidir (57). CDX 2 ekspresyonu, metaplastik alanlarda intestinal epitelyal gelişim ve diferansiyasyonda yönetici olan barsak spesifik gen transkriptlerinin aktivasyonuna yol açabilir (1).

İntestinal metaplazide normal gastrik mukozayı döşeyen hücrelerin yerini ince veya kalın barsak epitelini taklit eden epitel alır. Fırçamsı kenara sahip, müsin içermeyen enterositler ve AB pozitif goblet hücrelerinin birbirini takip ederek yerleşmesi, IM’nin erken değişikliğidir. IM gelişiminde ilk olarak epitelyal değişiklikler oluşur, sonrasında genellikle pitlerin bazaline Paneth hücrelerini içeren ince barsak viliform yapısına benzeyen yapısal değişiklikler meydana gelir. IM’de izlenen Paneth hücrelerinin dağılımı normal ince barsaktaki ile benzerlik göstermez. Bazı vakalarda antrum-korpus sınırında görülüp, distal midede izlenmezler. Metaplastik glandların yüzeyel bölgelerinde yerleşebilirler ve bazı Paneth hücreleri hem Paneth hücre granüllerini hem de müsinöz vakuolleri içerirler (1).

Günümüzde yaygın olarak kullanılan, komplet ve inkomplet IM şeklindeki klasifikasyon ilk kez Matsukura ve ark. (58) ve Kawachi ve ark. (59) tarafından önerilmiş olup klasifikasyon müsin sekresyon paterni ve morfolojiye dayalıdır. Aynı zamanda ince barsak tipi ve kolonik tip şeklinde de ayırım yapılmasına olanak sağlar. Jass ve Filipe (60) ise ‘Periodic Acid- Schiff’ (PAS), ‘Alcian blue’ ve ‘High Iron Diamine’ (HID) metodlarını kullanarak, klasik müsin boyanma özellikleri ve morfolojiyi temel alan üç dereceli sınıflamayı oluşturmuşlardır. Bu sınıflamaya göre;

·Tip I glandlar: Müsin içermeyen ancak goblet hücresi görünümünde olan kolumnar hücrelerin izlendiği glandlar

·Tip II glandlar: Sialomüsin içeren kolumnar hücrelerin bulunduğu glandlar ·Tip III glandlar: Sülfomüsin içeren kolumnar hücrelerin bulunduğu glandlar şeklinde ayrılmaktadır.

Tip I, komplet tip IM’ye; Tip II ve III ise inkomplet tip IM’ye eşdeğerdir. Ancak bu sınıflamaların tümü gastrik özellikleri dikkate almadan, sadece intestinal özellikler göz önünde tutularak yapıldığı için Tatematsu ve ark. (61), gastrik ve intestinal fenotipik belirteçleri kullanarak hücre diferansiyasyon durumunu temel alan yeni bir sınıflama oluşturmuştur. Bu sınıflamaya göre IM; gastrik ve intestinal (mikst) tip IM ve sadece intestinal tip IM olmak üzere iki ana gruba ayrılmıştır. Bu sınıflamaya göre:

ƒ Gastrik (G) tip glandlar: Goblet hücreleri olmaksızın pilorik hücrelerin muhafaza edildiği glandlar

ƒ İntestinal (I) tip glandlar: Paneth hücrelerinin eşlik ettiği (Paneth +) veya etmediği (Panet -), goblet hücreleri ve absorptif hücreleri içeren glandlar ƒ Mikst (GI) tip glandlar: Değişen kombinasyonlarda hem gastrik hem de

intestinal fenotipte hücreleri içeren glandlar olarak ayrılmıştır.

Bu klasifikasyona göre mikst tip (GI) glandlar ve Paneth hücrelerinin olmadığı I tip glandlar içeren IM, inkomplet IM’ye; Paneth hücrelerinin bulunduğu I tip glandlar içeren IM ise komplet tip IM’ye eşdeğerdir (Tablo 3).

Tablo 3. Matsukura ve ark. ve Kawachi ve ark. , Jass ve Filipe ve Tatematsu ve ark. tarafından yapılan 3 ayrı klasifikasyonun karşılaştırılması (58–61)

Matsukura ve ark. ve Kawachi ve ark.

Müsin içeriği ve morfolojiye dayalı

(İntestinal özelliklere göre)

Jass ve Filipe

Müsin içeriği ve morfolojiye dayalı

(İntestinal özelliklere göre) (AB/PAS, HID)

Tatematsu ve ark.

Hücre diferansiyasyonuna göre

(İntestinal ve gastrik özelliklere göre) (AB/PAS) Komplet tip IM

- İnce barsak tipi - Kolonik tip

Tip I IM İntestinal tip Glandlar (Paneth hücre +) İnkomplet IM Tip II IM

Tip III IM

Gastrik ve İntestinal (mikst tip) Glandlar ile

İntestinal tip Glandlar (Paneth hücre -)

IM: İntestinal metaplazi, AB: Alcian blue, PAS: Periodic Acid- Schiff, HID: High Iron Daimine.

Goblet hücreleri, HE boyamalarda kolaylıkla tanınabilse de bazen de AB/ PAS boyamalar yapılabilir ve bu boyamada goblet hücrelerindeki asidik müsin mavi-mor renkte görülür. Bazı metaplastik hücreler, yoğun olarak sialomüsinleri sekrete edip, sukroz, alkalin fosfotaz gibi tüm ince barsak sindirim enzimlerini içerebilirler. Bu tip metaplazilerde, MUC2 (intestinal müsin) zayıf eksprese edilirken, gastrik müsinler (MUC1, MUC5AC ve MUC6) ve sitokeratinler yoktur (62). Bu hücreler komplet olarak gastrik fenotipten intestinal fenotipe diferansiye olmuş hücrelerdir ve ince barsak tipi, komplet veya tip I IM olarak isimlendirilirler (Tablo 4). Daha sonra hastalık yaygınlaşır, enterositler kaybolur ve enterositlerin yerini geniş, sitoplazmik mukus damlaları içeren kolumnar hücreler alır. Bu metaplastik hücreler iyi gelişmiş fırçamsı kenar ve sindirim enzimlerini içermezler, hem sialomüsinleri hem de sulfomüsinleri sekrete ederler. Bu tip metaplazi; enterokolonik,

kolonik, tip II ve III veya inkomplet metaplazi olarak isimlendirilir (Tablo 4) (1,2). İnkomplet metaplaziler; MUC1, MUC5AC, MUC6, MUC2, Das–1 (yaygın bir intestinal antijen) ve CK 7 eksprese ederler. İnkomplet IM, herhangi bir matür gastrointestinal epitel fenotipine dönüşümü sağlayamayan aberan diferansiyasyon programlarını yansıtan mikst, gastrik ve intestinal fenotipe sahiptir. Aynı midede birçok tipte metaplastik epitel gelişebilir. IM, atrofik gastrit ile ilişkili veya bağımsız olarak gelişir. İnkomplet IM, displazi veya karsinom alanlarına eşlik eder. Farklı metaplazi odakları içerisindeki endokrin hücre populasyonu, endokrin olmayan hücrelere değişim gösterir. Antral gastritli hastalarda, glandlar mikst gastrik-intestinal fenotipten saf intestinal fenotipe dönüştükçe gastrin ve somatostatin nöroendokrin hücre oranı düşer ve uyumlu olarak glisentin, gastrik inhibitör peptid ve glukagon benzeri peptid 1 üreten intestinal tip endokrin hücreler artar. Gastrin pozitif hücreler pilorik metaplazi alanlarında görülür (1).

Gastrik mukozanın interfoveolar tepelerinde, 25 hücreye kadar ulaşabilen kümeler oluşturan ve komşu normal foveolar epitel ile keskin geçiş gösteren histolojik olarak, santral nükleusa sahip, tipik foveolar hücrelerin kupa şeklindeki mukus koleksiyonu gözlenmeyen psödostratifiye, iri ayrı bir indiferansiye kolumnar hücre grubu görülür. Bu hücreler hem foveoler hücrelerden hem de metaplastik hücrelerden farklı olup özellikle sulfomüsin sekrete eden IM varlığında atrofik gastrit ile yakın ilişki gösterirler. Bu lezyon ‘gastrik tip lezyon’ olarak isimlendirilir ve intestinalize odaklardan çıkan İTA ve bu tip metaplaziler arasındaki bağlantı noktası olabilir (63).

Tablo 4. Normal mide ve intestinal metaplazide gastrik mukozanın immünohistokimyasal müsin boyanma özellikleri (3)

Müsin tipi Normal gastrik epitel IM Tip I G IM TipI C IM TipII G IM TipII C IM TipIII G IM TipIII C MUC 1 ++ (Foveoler epitel, esas hücreler ve parietal hücreler) - - ++ ++ +++ +++ MUC 2 - +++ - ++ + ++ + MUC 5AC +++ (Foveoler epitel, boyun mukus hücreleri) - - ++ ++ ++ ++ MUC 6 + (Antral bezler, korpus boyunbölgesi mukopeptik hücreler) - - - +/- + +

IM:İntestinal metaplazi, G: Goblet hücreleri, C: Kolumnar veya absorbtif hücreler, MUC1: Müsin tip 1, MUC2: Müsin tip 2, MUC5AC: Müsin tip 5 AC, MUC6: Müsin tip 6.

Silialı Hücre Metaplazisi

Silialı hücreler; IM odaklarının derininde, gastrik ülser, displazi veya adenokarsinomların çevresinde veya primer lezyondan uzak mukozal alanlarda ortaya çıkabilir (64). Silialı hücreler, pepsinojen grup II aktivitesine sahip oldukları için antral fenotipe benzer bulgular içerirler (56). Hücrelerdeki silialar genellikle yapısal olarak anormaldirler. Kistik dilate glandlarda yerleştikleri için bu hücrelerin kistlerdeki yarı akışkan sıvı materyali veya inflamatuar hücreleri kovmak için bir uyum mekanizması gibi çalıştıkları düşünülmektedir. Kist genişledikçe, kist içindeki basınç artar, duvardaki hücreler atrofiye uğrar ve silialar görünmez hale gelir (1).

Pankreatik (Asiner ) Metaplazi

Pankreatik metaplazi, genellikle diğer tip metaplaziler ile beraber görülür, sıklıkla kardia yerleşimlidir ve % 12 oranında otoimmün gastritler ile ilişkilidir. Gastrik antral

mukozada IM veya atrofi alanlarında pankreatik asiner hücreler de gelişebilir. Metaplastik odak 1,7 mm çapa ulaşabilen tek veya multipl pankreatik ada veya lobülü içerebilir. Metaplastik doku ve gastrik glandlar arasındaki geçiş hissedilemez. Nadiren de asiner hücreler tek tek veya küçük kümeler şeklinde gastrik glandların arasına dağılır. Dilate duktülleri anımsatan küçük kistik boşluklar veya tübülleri içeren büyük lobüller de olabilir. Heterotopik pankreasta bulunan ve duktusları saran düz kas tabakası yoktur. Asiner hücreler, apikal sitoplazmada yerleşen, çok sayıda, zayıf PAS pozitif, küçük, asidofilik, refraktil granüllere sahip bazofilik bazal sitoplazma ile çevrelenmiş piramidal şekilli hücrelerdir. Granüller, tripsin, amilaz ve lipaz içerir. Nükleus, yuvarlak, göreceli olarak küçük, santral veya bazal yerleşimlidir ve belirgin nükleolü vardır. Asiner hücrelerin arasında, somatostatin, gastrin ve seratonin pozitif endokrin hücreler bulunabilir. Hem zimojen hem de nörosekretuar granülleri içeren amfikrin hücreler de olabilir (1). Metaplastik hücreler muhtemelen aberan kök hücre diferansiyasyonundan kaynaklanmaktadır. PDX-1, homeodomain transkripsiyon faktörü olup, endokrin ve ekzokrin pankreasın diferasyonunda ve antrumdaki endokrin hücrelerin diferansiyasyonunda anahtar rol oynar. Bu yüzden hem pankreatik metaplazi hem de atrofik korpus gastritleri ile ilişkili endokrin hücre hiperplazisindeki PDX-1 ekspresyonu ilgi çekicidir (8).

GASTRİK KARSİNOMLARA GENEL BAKIŞ

Mide mukozasının glandüler diferansiyasyon gösteren malign epitelyal tümörüdür. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde ortaya çıkan dünyada en sık ikinci kanserdir. Geçen 50 yıllık periyodta hastalık insidansında sürekli bir düşüş olsa da yaklaşık olarak yılda 800.000 yeni vaka ve 650.000 hastalığa bağlı ölüm bildirilmektedir ve vakaların %60’ı gelişmekte olan ülkelerde ortaya çıkmaktadır (2,3).

Üst gastrointestinal sistem endoskopisinin yaygın kullanımı nedeni ile erken gastrik kanserin tanı oranı da artmıştır. Yeni tanı almış vakaların, Birleşik Devletler’de % 20’si, Japonya’da ise % 50’sini erken gastrik kanser oluşturmaktadır. Bu nedenden dolayı, mide kanserleri, özellikle erken tanı aldıkları takdirde kür sağlanabilir kabul edilmekte olup, mortalite oranları da bu anlamda etkilenmiştir (3).

Epidemiyoloji

İnsidansında kıtalar arasında belirgin değişkenlik mevcut olup en yüksek insidansı Doğu Asya, Doğu Avrupa ve Güney Amerika’dadır. Birleşik Devletler’de kanser nedenli ölümler arasında en sık yedinci sebeptir. Kuzey Amerika, Kuzey Avrupa ve Afrika ve Güneydoğu Asya ülkelerinde düşük oranda izlenmektedir. Japonya ile Birleşik Devletler’deki ve Güney Afrika’daki bazı ülkelerdeki beyaz ırklar arasında 20 kat fark mevcuttur. İntestinal tip adenokarsinomlar (İTA) daha çok yüksek riskli bölgelerde görülürken difüz tip adenokarsinomla (DTA) düşük risk taşıyan bölgelerde ortaya çıkmaktadır (2).

Hem erkeklerde hem de kadınlarda 30 yaşın altında oldukça düşük olan gastrik karsinom görülme oranları bu yaşlardan sonra ciddi bir artış eğilimine girip yaşlı populasyonda en yüksek oranlara ulaşır. İntestinal tip adenokarsinomların difüz tip karsinomlara göre görülme oranı yaşla artmakta olup daha çok erkeklerde ortaya çıkmaya eğilimlidir (2).

Difüz tip karsinomlar belki de çevresel faktörlerden etkilenen herediter özelliğe sahip olup daha çok kadınlarda ve genç bireylerde izlenir ( 1–3).

Etiyoloji

1-Diyet: Farklı populasyonlarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda özellikle İTA’lar olmak üzere en tutarlı ilişki diyet ile kurulmuştur. Antioksidan etkileri olan taze sebze ve meyvenin yeterli olduğu diyet riski azaltmaktadır. Askorbik asit, tokoferol, folat ve karotenler dikkate alınan aktif bileşiklerdir. Tuz alımı gastrik kanserler ve öncü lezyonları ile kuvvetli ilişki göstermektedir. Bazı populasyonlarda yüksek risk ile ilgili diğer gıdalar tuzlanmış ve tütsülenmiş et ve balık, sebze turşuları ve kırmızıbiberdir. Alkol, tütün ve nitrozamin ve diğer inorganik tozlara mesleki maruziyet araştırılmış ancak anlamlı sonuçlar alınamamıştır (1–3).

2-Safra reflüsü: Özellikle Billroth II gibi safra reflüsünü belirgin arttıran gastrik cerrahiden 5–10 yıl sonra gastrik kanser riski artmaktadır (2).

3-Helikobakter pilori infeksiyonu: Özellikle İTAlar için en önemli çevresel faktör HP infeksiyonu olup, özellikle erken çocuklukta edinilmiş infeksiyonlarda kronik gastrit, atrofi, IM ve kanser gibi gastrik lezyon riski 4–9 kat artmaktadır ve tüm dünyada HP

infeksiyonu insidansındaki düşüşe paralel olarak gastrik kanser insidansı da düşmektedir (1,2). Aynı zamanda HP gastriti olan hastalarda gastrit ve atrofi gastrik asit sekresyonunu değiştererek gastrik pH yükselip mide florası anaerobik bakterinin kolonizasyonu için uygun hale gelir (2). HP, kronik gastritin en sık sebebidir, midede asit pepsin sekresyonunu baskılar, intragastrik askorbik asit sekresyonlarını düşürerek antioksidan fonksiyonları engeller. Normal gastrik epitel yüzeyindeki mukus tabakası içerisinde yerleşip neoplazinin kaynaklandığı intestinal metaplazi alanlarında görülmez. HP’nin karsinojenik etkileri hem çözünebilir bakteriyal ürünler hem de infeksiyonun sebep olduğu inflamatuvar cevap ile geçekleşir. Bakteri ürettiği redüktaz ile gıdalardaki nitratları, karsinojenik N-nitrozo bileşiklerini oluşturabilmek için aminler, amidler ve üre ile reaksiyon verebilen aktif bir molekül olan nitritlere çevirir. HP gastrik bir patojen olup karsinojenik kaskadta birçok basamakta rol alır. Özellikle CagA pozitif olan, ‘cag pathogenicity island’ içeren HP suşları, nükleer faktör Kappa B yolağı ile epitelyal IL–8 üretimini arttırarak daha yoğun inflamasyona ve artmış kanser riskine sebep olmaktadır. HP aynı zamanda ürettiği hücresel hasardan sorumlu olan vaküolizan toksin VacA ile gastrik karsinogeneze katkıda bulunur (2).

4-Abartılı hücresel proliferasyon: Abartılı hücresel proliferasyon DNA’yı hedef alan karsinojenlerin etkilerini potansiyalize eder. Replikasyon hızı arttıkça hatalar kalıcı olup daha sonraki nesil hücrelere aktarılır. HP ile infekte midelerde proliferasyon oranları yüksek iken infekte olmayan midelerde daha düşüktür ve bu oranlar infeksiyonunu eradikasyonu ile de düşmektedir. HP tarafından üretilen üreaz ürünü amonyak, gastrik epiteldeki hücre proliferasyonunu arttırmaktadır (2).

5-Oksidatif stres: Gastritlerde oksidanlar ve nitrik oksit de içeren reaktif nitrojen aracılarda ve abartılı nitrik oksit (NO) üretimine sebep olan nitrik oksit sentetazın indüklenebilen izoformunda artış görülür. NO gastrik lümende enzimatik olmayan kaynaklardan da sağlanabilir. Nitritlerin, nitrik oksite asidifikasyonu sonucunda nitrozitioller ve nitrozaminlere dönüşebilen dinitrojen trioksit (N2O3) gibi reaktif nitrojen türleri ortaya çıkar. Bu azotlu bileşiklerin gastrik karsinojenler olduğu deneysel çalışmalar ile gösterilmiştir (2).