Gastrik adenokarsinomlar, direk invazyon, metastaz veya peritoneal diseminasyon yolu ile yayılabilirler (2). İntestinal fenotipteki iyi diferansiye tümörler hematojen olarak diseminasyonu tercih edip, karaciğere metastaz oranı yüksek iken difüz karsinomlar daha çok peritoneal dağılım yaparlar. Hem intestinal hem de difüz komponent içeren kanserler her iki tipin de metastatik özelliklerini taşıyıp kötü prognoza sahiptirler (1,3).
Gastrik kanserli hastalarda, anatomik evre, özellikle serozal tutulum ve lenf nodu metastazı olmak üzere en önemli bağımsız prognostik belirteçtir. İnvazyon derinliği arttıkça survi kısalmakta olup örneğin T1 tümörlerde %76 olan 5 yıllık survi T3 tümörlerde %26 olmaktadır. Lenf nodu durumu tek başına en anlamlı göstergedir ve 5 yıllık survi pN1 tümörlerde %40, pN3 tümörlerde ise %11’dir. Kadınlarda ve erken gastrik kanser tanı oranı yüksek olan Japonlar’da survi uzundur. Küratif rezeksiyon sonrasında vakaların % 40’ında cerrahi rezeksiyon sınırları, rezeksiyon yatağı ve bölgesel lenf bezleri olmak üzere lokal rekürens, % 60’ında ise daha çok karaciğer ve periton omak üzere de sistemik rekürens görülür (1–3).
Bölgesel lenf nodu diseksiyonunu da içeren komplet cerrahi rezeksiyon uzun survi şansını arttırmaktadır. Distal tümörler için subtotal gastrektomi yeterli olabirken proksimal tümörlere total veya proksimal subtotal gastrektomi yöntemi uygulanılır. Bazı cerrahlar linitis plastikayı küratif rezeksiyon için kontrendikasyon kabul etmektedirler. Cerrahi prosedürlerde optimal lenf nodu diseksiyonu tartışmalıdır. D1 lenfadenektomi perigastrik lenf nodlarının diseksiyonu ile sınırlı iken D2 lenfadenektomi hepatik, sol gastrik, çölyak ve splenik arterler çevresi lenf nodları ile splenik hilustaki lenf nodlarını kapsar. D3 lenfadenektomi porta hepatis ve periaortik lenf nodlarını da içerir. Geniş lenfadenektomi, artmış morbidite ve mortaliteye neden olsa da daha doğru patolojik evreleme yapılabilmesini ve daha az rezidü tümör kalmasını sağlamaktadır (3).
ÇALIŞMAMIZDA KULLANACAĞIMIZ İMMÜNOHİSTOKİMYASAL
BELİRLEYİCİLER
‘Pancreatic-duodenal Homeobox 1’
‘İnsulin promoter factor–1’, somatostatin transkripsiyon faktörü–1 veya ‘islet/duedenum homeobox -1’ olarak da bilinen PDX1, kromozom 13q12.1’de CDX2 geni
çevresinde lokalize olup Parahox gen ailesi transkripsiyon faktörlerinin bir üyesidir. PDX1 geni 8,5 günlük embriyoda gutun dorsal hücrelerinde ilk kez görülüp erişkinlerde pankreasın beta hücreleri, duedenumun Brunner’s glandları ve midenin pilorik endokrin hücrelerinde seçici olarak eksprese edilir. Bu gen pankreasın egzokrin ve endokrin glandlarının diferansiyasyonunda kritik bir noktada bulunup endokrin pankreasın beta hücrelerindeki insülin geninin düzenlenmesinde anahtar role sahiptir. Son çalışmalarda pankreatik kanserlerde bu genin aberan ekprese edildiği bildirilmiştir (98).
‘Pancreatic-duodenal Homeobox 1’ distal midenin üç ana endokrin hücre ( gastrin, somatostatin ve seratonin) tipinde bulunur ve otoimmün gastrit ve psödopilorik glandları içeren gastrik patogenez ile ilişkilidir. PDX1 içermeyen fare embriyolarında mide distansiyonuna sebep olan gastrik boşalımın engellenmesi ile sonuçlanan gastro-duedenal bileşke malformasyonları ve pankreatik agenezi izlenmiştir. CDX2’nin IM formasyonundan sorumlu olduğu tespit edilmiş olup PDX1’in de antralizasyon ve IM gelişimi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Şimdiye kadar kesin kanıtlar elde edilememiş olmasına rağmen son yıllarda yapılan çalışmalarda PDX1’ in gastrik karsinogenezde rolü olduğu ve bu rolünü tümör baskılayıcı olarak gerçekleştirdiği varsayılmaktadır (7).
Bizim çalışmamızda da gastrik karsinomlarda ve tümör çevresinde izlenen intestinal metaplazi ve PPM’lerde PDX1 ekspresyonu incelenecektir.
Trefoil peptidler
Trefoil faktör ailesi (TFF) , kromozom 21q22.3’te yerleşen multigen ailesi ürünleridir ve normal veya patolojik koşullarda gastrointestinal epitelyal bütünlüğün sağlanmasında kritik önem taşıyan biyolojik aktif peptidlerdir. Bu aile TFF1,TFF2 ve TFF3 olmak üzere üç üyeye sahiptir ve bu proteinler müköz tabakanın bileşenlerinden olup motojenik, hücreleri dağıtan, antiapopitotik ve antiinflamatuar aktivitelerinin kombinasyonu sayesinde mukozal onarımı sağlarlar (99).
Trefoil faktör 1 ve 2, gastrik peptidler olup midede pit mukus hücreleri ve boyun mukus hücrelerinde tamamlayıcı ekspresyona sahiptirler.TFF1, farelerde delesyonu ile gastrik karsinom gelişimine sebep olan bir tümör süpresör gendir (99).
Trefoil faktör 2 (spazmolitik peptid) , gastrik epitelyal hücrelerde ve aynı zamanda duedenumun Brunner’s glandlarında eksprese edilir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda
PPMde TFF2 ekspresyonu gösterilmiş ve antralize olmuş korpus mukozasında izlenen bu değişiklik SPEM (spazmolitik peptid eksprese eden metaplazi) olarak tanımlanmıştır (8).
Trefoil faktör 3 (intestinal trefoil faktör, ITF) , hem ince barsak hem de kalın barsak goblet hücrelerinde yüksek seviyelerde eksprese edilir. IM’de, CDX2 tarafından indüklendiği ve düzenlendiği bilinen yüksek düzeyde ekspresyonu mevcuttur. İntestinal epitelin bir diferansiyasyon belirteci olabileceği düşünülse de hastalığın patogenezinde TFF3’ün potansiyel rolü henüz tam olarak gösterilememiştir (7).
Helikobakter Pilori tarafından attırılmış olan mide yüzey epitelindeki apopitoz oranına cevap olarak trefoil peptidlerin arttıp, mide yüzey epitelindeki apopitozun azaltıldığı ve epitelde intestinal epitel yönünde diferansiyasyon gerçekleştiği düşünülmektedir (100).
Bu çalışmada da TFF2 ve TFF3 proteinlerinin gastrik karsinomlar ve tümör çevresindeki intestinal metaplazi ve PPM odaklarında ekspresyonları HE kesitler ve histokimyasal yöntemler eşliğinde karşılaştırılacaktır.
Gastrik Müsinler
Müsin, gastrointestinal mukus jel tabakasının temel elemanı olup kompleks ve oldukça değişken bir yüksek molekül ağırlıklı glikoproteindir. Yıllar içerisinde dokuz insan müsinin(MUC1-MUC8) kor proteinleri moleküler teknikler ile tanımlanmıştır. Normal midede bu müsinlerden üç tanesinin geninin hücre tipine spesifik ekspresyonu mevcuttur (101).
Yüzey foveoler epitelde MUC1 ve MUC5AC, boyun mukus hücreleri ve antral glandlarda ise MUC6 eksprese edilmektedir. MUC2, antral mukozadaki foveoler hücrelerin Golgi zonunda ve IM odaklarındaki goblet hücrelerinde eksprede edilir (101,102).
Gastrik karsinomlarda ve prekürsör lezyonlarda müsin ekspresyonlarında değişiklikler izlenir. Gastrik karsinogenez sürecinde ekspresyonları azalır. İnkomplet IM’de MUC1,MUC2,MUC5AC ve MUC6 beraber ekspresyonu mevcut iken, komplet IM’de MUC1, MUC5AC ve MUC6 eksprese edilmez (9). Sakai ve ark. (50) tarafından yapılan çalışmada, MUC6’nın daha çok psödopilorik glandlarda, MUC5AC’nin ise intestinal metaplazi odaklarında yoğun olarak bulunduğu belirtilmiştir. Biz de çalışmamızda mide karsinomlarında ve çevre intestinal metaplazi ve PPM odaklarındaki müsin varlığı ve tipini HE kesitler ve histokimyasal yöntemler yardımı ile değerlendirilecektir.