Mide mukozasının glandüler diferansiyasyon gösteren malign epitelyal tümörüdür. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde ortaya çıkan dünyada en sık ikinci kanserdir. Geçen 50 yıllık periyodta hastalık insidansında sürekli bir düşüş olsa da yaklaşık olarak yılda 800.000 yeni vaka ve 650.000 hastalığa bağlı ölüm bildirilmektedir ve vakaların %60’ı gelişmekte olan ülkelerde ortaya çıkmaktadır (2,3).
Üst gastrointestinal sistem endoskopisinin yaygın kullanımı nedeni ile erken gastrik kanserin tanı oranı da artmıştır. Yeni tanı almış vakaların, Birleşik Devletler’de % 20’si, Japonya’da ise % 50’sini erken gastrik kanser oluşturmaktadır. Bu nedenden dolayı, mide kanserleri, özellikle erken tanı aldıkları takdirde kür sağlanabilir kabul edilmekte olup, mortalite oranları da bu anlamda etkilenmiştir (3).
Epidemiyoloji
İnsidansında kıtalar arasında belirgin değişkenlik mevcut olup en yüksek insidansı Doğu Asya, Doğu Avrupa ve Güney Amerika’dadır. Birleşik Devletler’de kanser nedenli ölümler arasında en sık yedinci sebeptir. Kuzey Amerika, Kuzey Avrupa ve Afrika ve Güneydoğu Asya ülkelerinde düşük oranda izlenmektedir. Japonya ile Birleşik Devletler’deki ve Güney Afrika’daki bazı ülkelerdeki beyaz ırklar arasında 20 kat fark mevcuttur. İntestinal tip adenokarsinomlar (İTA) daha çok yüksek riskli bölgelerde görülürken difüz tip adenokarsinomla (DTA) düşük risk taşıyan bölgelerde ortaya çıkmaktadır (2).
Hem erkeklerde hem de kadınlarda 30 yaşın altında oldukça düşük olan gastrik karsinom görülme oranları bu yaşlardan sonra ciddi bir artış eğilimine girip yaşlı populasyonda en yüksek oranlara ulaşır. İntestinal tip adenokarsinomların difüz tip karsinomlara göre görülme oranı yaşla artmakta olup daha çok erkeklerde ortaya çıkmaya eğilimlidir (2).
Difüz tip karsinomlar belki de çevresel faktörlerden etkilenen herediter özelliğe sahip olup daha çok kadınlarda ve genç bireylerde izlenir ( 1–3).
Etiyoloji
1-Diyet: Farklı populasyonlarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda özellikle İTA’lar olmak üzere en tutarlı ilişki diyet ile kurulmuştur. Antioksidan etkileri olan taze sebze ve meyvenin yeterli olduğu diyet riski azaltmaktadır. Askorbik asit, tokoferol, folat ve karotenler dikkate alınan aktif bileşiklerdir. Tuz alımı gastrik kanserler ve öncü lezyonları ile kuvvetli ilişki göstermektedir. Bazı populasyonlarda yüksek risk ile ilgili diğer gıdalar tuzlanmış ve tütsülenmiş et ve balık, sebze turşuları ve kırmızıbiberdir. Alkol, tütün ve nitrozamin ve diğer inorganik tozlara mesleki maruziyet araştırılmış ancak anlamlı sonuçlar alınamamıştır (1–3).
2-Safra reflüsü: Özellikle Billroth II gibi safra reflüsünü belirgin arttıran gastrik cerrahiden 5–10 yıl sonra gastrik kanser riski artmaktadır (2).
3-Helikobakter pilori infeksiyonu: Özellikle İTAlar için en önemli çevresel faktör HP infeksiyonu olup, özellikle erken çocuklukta edinilmiş infeksiyonlarda kronik gastrit, atrofi, IM ve kanser gibi gastrik lezyon riski 4–9 kat artmaktadır ve tüm dünyada HP
infeksiyonu insidansındaki düşüşe paralel olarak gastrik kanser insidansı da düşmektedir (1,2). Aynı zamanda HP gastriti olan hastalarda gastrit ve atrofi gastrik asit sekresyonunu değiştererek gastrik pH yükselip mide florası anaerobik bakterinin kolonizasyonu için uygun hale gelir (2). HP, kronik gastritin en sık sebebidir, midede asit pepsin sekresyonunu baskılar, intragastrik askorbik asit sekresyonlarını düşürerek antioksidan fonksiyonları engeller. Normal gastrik epitel yüzeyindeki mukus tabakası içerisinde yerleşip neoplazinin kaynaklandığı intestinal metaplazi alanlarında görülmez. HP’nin karsinojenik etkileri hem çözünebilir bakteriyal ürünler hem de infeksiyonun sebep olduğu inflamatuvar cevap ile geçekleşir. Bakteri ürettiği redüktaz ile gıdalardaki nitratları, karsinojenik N-nitrozo bileşiklerini oluşturabilmek için aminler, amidler ve üre ile reaksiyon verebilen aktif bir molekül olan nitritlere çevirir. HP gastrik bir patojen olup karsinojenik kaskadta birçok basamakta rol alır. Özellikle CagA pozitif olan, ‘cag pathogenicity island’ içeren HP suşları, nükleer faktör Kappa B yolağı ile epitelyal IL–8 üretimini arttırarak daha yoğun inflamasyona ve artmış kanser riskine sebep olmaktadır. HP aynı zamanda ürettiği hücresel hasardan sorumlu olan vaküolizan toksin VacA ile gastrik karsinogeneze katkıda bulunur (2).
4-Abartılı hücresel proliferasyon: Abartılı hücresel proliferasyon DNA’yı hedef alan karsinojenlerin etkilerini potansiyalize eder. Replikasyon hızı arttıkça hatalar kalıcı olup daha sonraki nesil hücrelere aktarılır. HP ile infekte midelerde proliferasyon oranları yüksek iken infekte olmayan midelerde daha düşüktür ve bu oranlar infeksiyonunu eradikasyonu ile de düşmektedir. HP tarafından üretilen üreaz ürünü amonyak, gastrik epiteldeki hücre proliferasyonunu arttırmaktadır (2).
5-Oksidatif stres: Gastritlerde oksidanlar ve nitrik oksit de içeren reaktif nitrojen aracılarda ve abartılı nitrik oksit (NO) üretimine sebep olan nitrik oksit sentetazın indüklenebilen izoformunda artış görülür. NO gastrik lümende enzimatik olmayan kaynaklardan da sağlanabilir. Nitritlerin, nitrik oksite asidifikasyonu sonucunda nitrozitioller ve nitrozaminlere dönüşebilen dinitrojen trioksit (N2O3) gibi reaktif nitrojen türleri ortaya çıkar. Bu azotlu bileşiklerin gastrik karsinojenler olduğu deneysel çalışmalar ile gösterilmiştir (2).
6-Antioksidan fonksiyonların engellenmesi: Bir antioksidan olan askorbik asit bilinmeyen mekanizmalar ile kandan gastrik lümene taşınmakta ve oksidatif DNA hasarına engel olarak anti-karsinojenik etkiye sahip olduğu kabul edilmektedir. HP ile infekte bireylerin intragastrik askorbik asit düzeyleri infekte olmayanlara göre düşük olup tedavi ile bu değer eşitlenmektedir ( 1,2).
7- Deoksiribonükleik asit hasarı: Serbest radikaller, oksidanlar ve reaktif nitrojen örneklerinin tümü DNA hasarına, en sık da kimyasal karsinogenez ile sıkı ilişki gösteren nokta mutasyonlara yol açmaktadır. Peroksinitrit DNA hasarı, onarımı veya apopitoza sebep olan nitroguanin bileşiklerini oluşturur. NO, bir DNA onarım proteini olan Fpg aktivitesini nötrleyerek DNA onarımına engel olur. Böylece NO sadece DNA hasarına sebep olmakla kalmayıp aynı zamanda genetik mutasyonlardan koruma amacı ile geliştirilmiş mekanizmaları da zayıflatmaktadır (2).
Helikobakter Pilori infeksiyonlarında artmış hücresel ölüm ile dengelenmiş bir hücresel proliferasyonda artış mevcut iken virulan cagA vacA s1a HP ile infekte kişilerde replikatif hız apopitoz hızını aşmaktadır. HP kaynaklı antitoksinler de apopitozu arttırmaktadır. HP gastritinde antioksidanlar ile tedavi peroksinitrit formasyonu ve apopitozu azaltmaktadır (2).
8- Radyasyon: Japonya’da atom bombasından sonra ve üst abdomen bölgesine radyoterapi alan genç hastalarda gastrik kanser sıklığında artış olması gastrik karsinogenezde iyonize radyasyonun rolü olduğunu düşündürmektedir (2).
Gastrik Kanserlerin Histogenezi
Displazi alanları stabil kalabilir, regrese olabilir veya birkaç yıl içerisinde invaziv intestinal tip kanserlere dönüşebilir. Aksine genç hastalarda görülen difüz tip kanserler in situ karsinom odakları olabilen ancak genellikle displastik olmayan mukozadan gelişir. İnvaziv kanserler, gastrik glandların boyun bölgesindeki replikatif kompartmandan, intestinalize glandların kriptlerinden veya displazi alanlarındaki replikatif yüzey hücrelerinden gelişebilir. Köken olan hücreler erken gastrik kanserin fenotipini belirleyebilse de daha sonra gelişen mutasyonların heterejonitesi nedeni ile bazen ilerlemiş karsinomda ana hücreyi tanımak mümkün olmayabilir (1–3).
Gastrik Kanserlerin Anatomik Dağılımı
Mide, kardiya, korpus ve pilorik antrum olmak üzere üç anatomik bölgeye ayrılmaktadır. Midenin kardiya yerleşimli kanserleri, daha çok özofagusun Barret ile ilişkili adenokarsinomları ile benzer moleküler özellikler, davranış paterni ve zemine sahip olduğu için bu iki tümör gastroözofagial bileşke (GEB) kanserleri olarak kabul edilirler. Ancak kardiya kanserlerinde özofagus kanserlerinden farklı olarak obesite, sigara ve alkol kullanımı risk faktörleri arasında yer almamaktadır. Gastroözofagial reflü ve Barret’s özofagus arasındaki ilişki ise tartışma konusudur. Kardiya kanserleri daha çok ileri yaşlarda, erkeklerde ve beyazlarda görülmekte olup bazı çalışmalara göre HP infeksiyonu ve IM, bazı çalışmalara göre reflü, bazı çalışmalara göre ise hem HP infeksiyonu ilişkili IM hem de reflü hastalığı etyolojide sorumlu olarak kabul görmektedir (65–67). IM % 70 oranında kardiya kanserlerinin çevresinde tespit edilmiş olsa da bu odaklardan Barret’s özofagusa göre daha nadir ve yavaş olarak displazi geliştiği çalışmalar ile gösterilmiş, bu nedenden dolayı da periyodik endoskopi endikasyonu olarak kabul edilmemiştir (68). Midenin kardiya distalinde ortaya çıkan kanserleri ise kardiya kanserlerinden oldukça farklı olup kardiya distali kanserler, distal mide kanserleri veya nonkardiya kanserler olarak bilinirler (1). Yakın zamanda ‘International Gastric Cancer Association’ tarafından gastrik tümörler için yeni bir klasifikasyon sistemi yayınlamıştır (69). Bu sisteme göre; distal özofagus kaynaklı tümörler tip I, gastrik kardiya kaynaklı tümörler tip II, kardiya distalindeki mide mukozasından kaynaklı tümörler tip III olarak sınıflandırılmaktadır. Maalesef bu sistem bu anatomik bölgelerdeki her tümörün özelliğine hitap etmemektedir (1).
Subkardiyal mide kanserleri en sık antro-pilorik bölge gibi distal mide lokalizasyonlu olurlar. Mide korpus karsinomları genellikle büyük veya küçük kurvatur yerleşimlidirler (2).
Klinik Özellikler
1) Semptomlar ve bulgular: Erken gastrik kanserlerin %50’sinde dispepsi gibi
nonspesifik şikayetler olsa da genellikle semptomsuzdurlar (18). İlerlemiş gastrik karsinom hastalarında ise yemek yemekle geçmeyen persistan karın ağrısı, ülsere tümörlerde kanama ve hematemez, gastrik çıkış obstruksiyonu oluşturan tümörlerde kusma ve de yaygın hastalığı işaret eden anoreksi ve kilo kaybı gibi sistemik şikayetler görülmektedir. Erken semptomların olmadığı durumlarda gastrik kanser tanısı gecikmektedir. Gastrik kanserin oldukça sık görüldüğü Japonya’da erişkin populasyonda bu tümör için kitle tarama programı olmasına
rağmen bazı bireylerin bu programa katılmamasından dolayı ancak gastrik kanserlerin %50’si erken evrede tanı alır (2).
2) Görüntüleme ve endoskopi: Endoskopi, gastrik kanser için yaygın olarak kullanılan en sensitif ve spesifik tanısal testtir. Yüksek çözünürlüklü endoskopi ile erken gastrik kanseri işaret eden mukozal yüzeyin renk ve yapısındaki çok hafif değişikliklerini tespit etmek mümkündür. Erken lezyonların tanısı kromoendoskopi ile iyileştirilebilse de erken gastrik karsinomların önemli bir kısmı atlanabilir (2,3).
Mide duvarının infiltrasyonu (linitis plastika) endoskopik olarak görülemeyebilir, ancak duvar esnekliğinin sınırlı olması ile şüphe edilir. Endoskopik ultrasonografi ile tümörün invazyon derinliği evrelendirilebilir (2).
Gastrik kanserlerin tanısında radyoloji genellikle gerekli olmayıp bazı vakalarda endoskopik bulguları tamamlayabilir. Tedavi kararından önce evreleme için perkutan ultrasonografi veya karaciğer ve uzak lenf nodu metastazlarını tespit etmek için bilgisayarlı tomografi kullanılmaktadır (2).