J Clin Psy: 10 (2)

Nörobiyolojisi

Aslýhan Sayýn1

1Uz.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara

Giriþ

Sosyal anksiyete bozukluðu (SAB), sosyal iliþki veya toplum önünde bir eylem yapmayý gerektiren durum ve ortamlara maruz kalýnca aþýrý anksiyete belirtilerinin ortaya çýkmasýyla karakterize bir ruh-sal hastalýktýr. Kiþi, bu anksiyete belirtilerini yaþa-mamak için belirli ölçüde kaçýnma davranýþlarý geliþtirebilir ve bu durum kiþinin sosyal ve mesleki etkinliðini, günlük iþlevselliðini belirgin düzeyde etkiler. Genellikle onlu yaþlarda baþlayan bu bozukluðun etiyolojisinde tek bir nedenden çok, birden fazla etken rol oynamaktadýr. Bu biyolojik, genetik ve psikodinamik etkenlerin hiçbirinin SAB ile doðrudan ve kesin iliþkisi gösterilememiþtir. Yine de, bu etkenlerin birkaçýnýn bir araya gelmesi ile SAB'nin ortaya çýktýðý düþünülebilir. Psikodi-namik nedenler arasýnda ebeveyn davranýþlarýný model alma ve olumsuz yaþam olaylarý sayýlabilir. Tüm anksiyete bozukluklarýnda ortak olan etiyolo-jik etkenlerin dýþýnda, SAB'ye özgül olarak tespit edilmiþ bazý nörobiyolojik etkenler de vardýr. Bu yazýnýn amacý; SAB etiyolojisinde rol oynadýðý düþünülen nörobiyolojik etkenlerin bir gözden geçirilmesini sunmaktýr.

Sosyal Anksiyete Bozukluðunun Genetiði

Özellikle yaygýn alt tipi olmak üzere, SAB'nin aile-sel geçiþ gösterdiði ve birinci derece akrabalarda görülme oranýnýn normal topluma göre yaklaþýk 10 kat daha fazla olduðunu gösteren çalýþmalar

mev-cuttur (Fyer ve ark. 1993, Mannuzza ve ark. 1995, Stein ve ark. 1998).

Eðer SAB'nin genetik bir yönünün olduðunu kabul edersek, "tam olarak neyin kalýtýmla geçtiði" sorusu akla gelmektedir. Tüm bir bozukluðun genetik olarak geçme olasýlýðýndan çok, genel olarak anksiyete bozukluklarýna, özgül olarak da SAB'ye yatkýnlýk yaratan bazý özelliklerin geçiyor olma olasýlýðý daha gerçekçi gözükmektedir. Bu açýdan en çok tartýþýlan özellik "davranýþsal inhibis-yon"dur.

Davranýþsal inhibisyon yeni ve tanýnmayan uyaran-lara karþý korkulu ve çekingen yaklaþým eðilimi olarak tanýmlanabilir (Kagan ve ark. 1987). Davranýþsal inhibisyon gösteren çocuklarda yeni uyaran yaklaþmalarý zaman alýr ve böyle bir uyaran-la karþýuyaran-laþtýkuyaran-larýnda anneleriyle yakýn temas halinde bulunma eðilimi gösterirler. Davranýþsal inhibisyon göreceli olarak süregenlik gösterir ve genetik bir bileþeni olma olasýlýðý yüksektir (Robinson ve ark. 1992). Davranýþsal inhibisyonun ileriki yaþamda anksiyete bozukluklarý geliþimi için yatkýnlýk oluþturduðu, hatta bu bozukluklarýn "erken görünümü" olduðu düþünülmektedir. Yapýlan çalýþmalar, çocukluk çaðýnda davranýþsal inhibisyon gösteren çocuklarýn, eriþkin yaþamda özellikle SAB, panik bozukluðu ve agorofobi gibi aþýrý korku ve kaçýnma davranýþý gösteren bozuk-luklar olmak üzere, tüm anksiyete bozukbozuk-luklarýna yatkýn olduklarýný göstermiþtir (Biederman ve ark. 1990, Rosenbaum ve ark. 1993). Muhtemelen

davranýþsal inhibisyon bir mizaç özelliðidir ve SAB'ye dönüþmesi için ebeveyn-çocuk etkileþi-minin bazý özellikleri (örneðin; aþýrý eleþtiricilik) gibi yaþam olaylarýnýn varlýðý gerekmektedir (Hirshfeld ve ark. 1997), fakat bu konuyla ilgili günümüzdeki bilgi yeterli deðildir ve ilerde bu konuda yapýlacak çalýþmalara ihtiyaç vardýr. Sosyal Anksiyete Bozukluðunda Uyarýcý Maddeler Anksiyete çalýþmalarýnda kimyasal uyarýcýlar sýk olarak kullanýlmýþ ve özgül bazý durumlarýn biyolo-jik doðasýný ayýrt etmekte önemli bir rol oynamýþtýr. Kullanýlan stratejiler laktat, CO₂, adrenalin, kafein veya pentagastrin gibi anksiyeteyi uyaran veya tak-lit eden dýþarýdan verilen maddeleri içermektedir. Kimyasal uyarýcýlar özellikle panik bozukluðu ile ilgili çalýþmalarda kullanýlmýþ ve panik ataklarý tetikledikleri gözlenmiþtir. Kimyasal uyarým çalýþ-malarýnýn özeti Tablo 1'de verilmektedir.

Laktat

Laktatýn panik bozukluðu hastalarýnýn %67'sinde, normal kontrollerin ise %13'ünde panik atak belir-tilerini ortaya çýkardýðý gösterilmiþtir (Cowley ve Arana 1990). Bu belirtilerin panik bozukluðunun farmakolojik tedavisi ile de yatýþtýðýnýn gözlenmesi, laktatýn ilgili sistemi aktive ettiðini düþündürmekte-dir. Laktatýn anksiyetedeki etkilerini açýklamak için aþýrý hassas beyin sapý kemoreseptörleri ve anormal þekilde hassas "boðulma alarm sistemi" de dahil olmak üzere, pek çok teori ortaya atýlmýþtýr. SAB hastalarýnda laktat duyarlýlýðýný araþtýran tek bir çalýþma yapýlmýþtýr ve normal kontrollere ben-zer olarak %6.7 hastada laktat infüzyonu sonrasýn-da panik belirtileri görülmüþtür, bu rakam panik bozukluðu hastalarý için ise %48'dir (Liebowitz ve ark. 1985). Laktatýn uyarmýþ olduðu belirtilerin kendiliðinden ortaya çýkan panik belirtilerine ben-zediði, sosyal anksiyete belirtilerine benzemediði de bildirilmiþtir. Bu bulgu, SAB'de anksiyete belir-tilerinin panik bozukluðunda görülenlere göre daha nadir olduðu gerçeði ile birlikte deðer-lendirildiðinde, kemoreseptör sistemin anormal olmadýðýný düþündürmektedir.

CO2

CO2 ile uyarma çalýþmalarý da anksiyete

araþtýr-malarýnda sýk olarak kullanýlmýþtýr ve laktat gibi, etkilerini boðulma alarm sistemindeki aþýrý duyarlýlaþmýþ kemoreseptörler üzerinden göster-diði düþünülmektedir.

Panik bozukluðu olan hastalarda panik oluþturan maddelerden olan CO₂'in solunmasýyla panik atak-larýn tetiklendiðinin gösterilmesi, SAB'de benzer solunum iþlev bozukluklarýnýn ve duyarlýlýklarýn

olabileceðini düþündürmüþtür. SAB'de CO₂

duyarlýlýðýnýn araþtýrýldýðý çalýþmalardan farklý sonuçlar elde edilmiþtir. Ýki çalýþma; CO₂ ile uyarýlan paniðin SAB olan hastalarda saðlýklý kont-rollere göre daha sýk, panik bozukluðu hastalarýna göre ise daha seyrek ortaya çýktýðýný göstermiþtir (Gorman ve ark. 1990, Papp ve ark. 1993). Son yapýlan çalýþmada ise; tek baþýna veya eþ tanýlý olarak sosyal anksiyete bozukluðu ve panik bozuk-luðu tanýlarý olan tüm hasta gruplarýnda CO₂ has-sasiyetinin saðlýklý kontrollere göre daha fazla olduðu gösterilmiþtir (Caldirola ve ark. 1997). Tüm bu veriler sosyal anksiyete bozukluðu olan hastalardaki kemoreseptör duyarlýlýðýnýn, normal kontroller ve panik bozukluðu olan hastalar arasýn-da bir düzeyde olduðunu düþündürmektedir. Kafein

Kafein adenozin A1 ve A2A reseptör antagonis-tidir ve anksiyojenik etkisini adenozin reseptörleri-ni bloke ederek ortaya çýkardýðý düþünülmektedir. Adenozin A2A reseptörünün genetik alt tipleri, kiþinin kafeinin anksiyete çýkarýcý etkisine olan duyarlýlýðýný belirler. Yapýlan çalýþmalar, 4-6 fincan kahveye denk gelen 480 mg kafein miktarýnýn, nor-mal kontrollerin hiç birinde panik ataðý tetikle-mezken, panik bozukluðu ve sosyal anksiyete bozukluðu hastalarýnda eþit oranda (3/11) panik atak baþlattýðýný, oluþan belirtilerin sosyal anksiyete belirtilerinden çok panik atak belirtilerine ben-zediðini göstermiþtir (Tancer ve ark. 1991, Bruce ve ark. 1991).

Kolesistokinin

Kolesistokininin pentapeptit bir alt ünitesi olan pentagastrin, amigdala da dahil olmak üzere beynin bir çok bölgesinde bulunan kolesistokinin-B reseptörü üzerinden etki ederek anksiyete belirti-leri ortaya çýkardýðý bilinmektedir. Ýlginç olarak

ortaya çýkan anksiyete belirtileri, sosyal anksiyete belirtilerine benzemektedir. Yine de, SAB olan hastalara ve saðlýklý kontrollere pentagastrinin verilmesiyle belirgin anksiyete ortaya çýkmýþ olsa da, iki grup arasýnda anlamlý fark saptanmamýþtýr (Uhde 1994). Diðer bir çalýþmada SAB olanlarda kolesistokinine hassasiyette hafif düzeyde bir artýþ saptanmýþtýr, fakat bunun þiddeti panik bozuk-luðunda olduðu kadar yüksek deðildir (Bell ve ark. 1998).

Flumazenil

Flumazenil, panik bozukluðu olan hastalarda panik ataklarý tetikleyen bir benzodiazepin antogonis-tidir. Bu durumu açýklamak için önerilen mekaniz-ma; GABA-benzodiazepin reseptör aktivite yel-pazesinde ters agonist yönünde bir kaymadýr (Nutt ve ark. 1990).

Flumazenille uyarýlma yapýlan bir çalýþmada, SAB olan hastalarla normal kontroller arasýnda panik atak oluþumu açýsýndan anlamlý bir fark bulana-mamýþ olsa da, hasta grubunda anksiyete kontrol grubuna göre bir miktar daha fazla artmýþtýr (Bell ve ark. 1998). Bu bulgu, SAB'de özgül bir GABA-benzodiazepin reseptör anormalliði bulunmadýðýný düþündürmektedir.

Sosyal Anksiyete Bozukluðunda Nöroendokrin Anormallikler

Anksiyete ile büyüme hormonu arasýnda iliþki olduðuna dair oldukça fazla kanýt vardýr. Panik bozukluðu ve SAB'de klonidine büyüme hormonu cevabýnda küntleþme olduðunun gösterilmesi, noradrenerjik sistemin aþýrý aktif olmasý ile açýklan-maya çalýþýldýysa da, bu hastalarda büyüme hor-monu iþlevinde genel bir azalmaya da iþaret

ede-bilir. Bu konuda yapýlmýþ hayvan çalýþmalarý ve hasta sayýsý açýsýndan kýsýtlý insan çalýþmalarý, geliþim geriliðinde anksiyete düzeyinin yüksek olduðunu ve büyüme hormonu verilmesinden sonra anksiyetenin düzeldiðini göstermektedir (Bell ve ark. 1998).

Bu bulgular, bir anksiyete bozukluðunun varlýðýnýn büyüme hormonu yetersizliðine yol açabileceðini veya büyüme hormonu yetersizliðinin anksiyete bozukluðu geliþimi için risk faktörü oluþturabile-ceðini düþündürmektedir. Bu durum, muhtemelen anksiyete ve korku davranýþýnda temel rol oynayan nörotransmitter reseptör sistemindeki deðiþimler üzerinden ortaya çýkmaktadýr.

SAB'de tiroid ve hipotalamo-pitüiter-adrenal aks ile ilgili çalýþmalarda bu bozukluða özgül bir patoloji saptanmamýþtýr.

Sosyal Anksiyete Bozukluðunda Nörotransmit-terler

SAB nörobiyolojisinde en fazla üzerinde durulan nörotransmitterler noradrenalin, serotonin, GABA ve dopamindir. Bu konudaki bilgiler doðal ve kimyasal uyarým, tedavi etkinliði ve nörogörün-tüleme çalýþmalarýndan elde edilmiþtir (Tablo 2). Dopaminle ilgili bilgiler dýþýndaki sonuçlarýn diðer anksiyete bozukluklarý için de geçerli olmasý, nöro-transmitterlerle ilgili bu bulgularýn SAB için özgül olmadýðýný, genel olarak anksiyete cevabýnýn ortaya çýkmasýnda önemli olduklarýný düþündürmektedir. Noradrenalin

SAB nörobiyolojisi ile ilgili çalýþmalar, hastalýðýn belirtileri adrenerjik aþýrý aktivitenin karakteristik özellikleri olduðu için, ilk olarak noradrenalinin

Tablo 1. Sosyal anksiyete bozukluðu, panik bozukluðu ve saðlýklý kontrollerin kimyasal uyarým testlerine verdik-leri yanýtlarýn karþýlaþtýrýlmasý

Kimyasal uyarýcý Panik bozukluðu Sosyal anksiyete bozukluðu Saðlýklý kontroller

Laktat +++ + +

CO₂ +++ ++ +

Kolesistokinin +++ ++ +

Flumazenil +++ +

rolü üzerine odaklanýlmýþtýr. Noradrenalinin SAB nörobiyolojisindeki önemini anlamak için yapýlan çalýþmalarda 3 temel yöntem kullanýlmýþtýr; bunlar doðal uyarým, nöroendokrin ve kimyasal uyarým ile tedavi çalýþmalarýdýr.

Doðal uyarým çalýþmalarý postural deðiþimi (ortos-tatik uyarým) ve toplum önünde konuþmayý kullan-mýþlardýr. Bir çalýþmada, ortostatik uyarýmdan sonra, SAB olan hastalarýn panik bozukluðu olan hastalara ve saðlýklý kontrollere göre anlamlý ölçüde yüksek plazma noradrenalin düzeyleri olduðu gösterilmiþtir (Stein ve ark. 1992). Bir diðer sonuç da; ortostatik uyarýmdan hemen sonra, kan basýncýndaki düþmenin SAB olan hastalarda saðlýk-lý kontrollere göre daha az olduðu þeklindedir ki bu

da sempatik hiperaktivite göstergesidir (Coupland ve ark. 1995).

Toplum önünde konuþma uyarýmýný kullanan çalýþ-malarda yaygýn SAB olan hastalarla normal kont-roller arasýnda kalp hýzý açýsýndan fark olmadýðý gösterilmiþ (Levin ve ark. 1993). Fakat özgün tip sosyal anksiyete bozukluðunda ayný uyarým son-rasýnda kalp hýzý tepkisinin normal kontrollerden fazla olduðu gösterilmiþtir (Heimberg ve ark. 1990). SAB'nin yaygýn ve özgül alt tiplerinde doðal uyarýmlara cevap olan kalp hýzý gibi fizyolojik deðiþimler açýsýndan fark olduðu diðer çalýþmalarla da desteklenmiþtir (Hofmann ve ark. 1995). Kimyasal uyarým çalýþmalarý SAB'deki otonomik hiperaktivitenin doðasýný reseptör iþlevi düzeyinde

Tablo 2. Sosyal anksiyete bozukluðunda noradrenerjik, serotoninerjik ve dopaminerjik sistem bozukluklarýna dair kanýtlar

Nörotransmitter Test Sonuç Anlamý

Noradrenalin Doðal uyarým (toplum Kalp hýzý cevabýnda Aþýrý hassas

önünde konuþma, artýþ otonomik sistem

ortostatik uyarým) Kan basýncý cevabýnda Otonomik reaktivite

artýþ anormalliði

Kimyasal uyarým Klonidin verilmesiyle α2-adrenerjik büyüme hormonu reseptör anormalliði cevabýnýn baskýlanmasý

Tedavi çalýþmalarý β-adrenerjik reseptör SAB'ye özgül blokörleri ile olmayan bir etki performans anksiyetesinde

azalma olmasý

Serotonin Kimyasal uyarým m-CPP verilmesiyle Aþýrý hassas postsinaptik anksiyete belirtilerinde artýþ 5-HT₂reseptörleri Normal prolaktin cevabý 5-HT₁reseptörleri normal Fenfluramin verilmesi ile Aþýrý hassas postsinaptik anksiyete belirtilerinde ve 5-HT₂reseptörleri kortizol düzeyinde artýþ

Tedavi etkinliði SSRI'lar ve MAOI Serotoninerjik sistem ile yapýlan çalýþmalarda iþlevlerinde bozukluk gösterilmiþ tedavi etkinliði

Dopamin Klinik çalýþmalar BOS'da HVA düzeylerinde Merkezi dopaminde azalma azalma Parkinson hastalýðý Bazal ganglionlarda

ile sýk eþ taný dopamin aktivitesinde azalma Nörogörüntüleme çalýþmalarý Daha düþük striatal Striatal presinaptik dopamin

dopamin geri alým bölgesi aktivitesinde azalma Daha düþük striatal D₂ Striatal post-sinaptik

araþtýrmaya çalýþmýþlardýr. Bu çalýþmalar aþýrý anksiyetenin lokus sereleusda artmýþ ateþleme ve bunun sonucunda sinaptik aralýða aþýrý noradrena-lin salýnýmý ile iliþkili olduðu hipotezi üzerine kurul-muþtur. Daha özgül olarak, hipotalamus düzeyin-deki α2-adrenerjik reseptörler araþtýrýlmýþtýr ve aþýrý noradrenalin salýnýmýna baðlý olarak post-sinaptik α2-adrenerjik reseptörlerin sayýsýnda ve buna baðlý olarak, salýnýmý hipotalamik α2-adre-nerjik reseptörlerin uyarýlmasýna baðlý olan büyüme hormonu salýnýmýnda bir azalma olacaðý düþünülmüþtür (Uhde 1994).

SAB nörobiyolojisinde gözden geçirdiðimiz tüm bu çalýþmalar; otonomik hiperaktivite, toplum önünde konuþma ve ortostatik uyarýmlara artmýþ noradre-nalin cevabý, α2-adrenerjik reseptör iþlev bozukluk-larý olduðunu desteklese de, çalýþmalar arasýnda bazý uyumsuzluklar vardýr ve sonuçlar her zaman yinelenememiþtir. Sosyal anksiyete bozukluðunda birincil noradrenerjik iþlev bozukluðuna karþýt kanýtlar β-adrenerjik reseptör blokörlerin ile yapýlmýþ plasebo kontrollü çalýþmalardan gelmek-tedir. Bu çalýþmalarda yaygýn SAB'de klinik olarak anlamlý etkileri olmadýðý gösterilmiþtir (Liebowitz ve ark. 1992, Turner ve ark. 1994). Yine de, β-blokörlerin özellikle performans anksiyetesi belirti-lerinde etkin olarak kullanýlýyor olmalarý, norad-renerjik iþlev bozukluðunun SAB'de diðer nöro-transmitter sistemlerindeki birincil iþlev bozukluk-larýnýn ifade edildiði bir son yolak olduðunu düþündürmektedir (Li ve ark. 2001).

Serotonin

SAB'de serotoninin (5-HT) rolü hayvan modelleri, kimyasal uyarým çalýþmalarý ve SSRI'larýn tedavi etkinliðini araþtýran çalýþmalarla gösterilmiþtir. Yapýlan hayvan çalýþmalarýnda 5-HT_1C antagoniz-masýnýn sosyal etkileþimi arttýrdýðý, diðer 5-HT reseptör antagonizmasýnýn ise böyle bir etki yarat-madýðý gözlenmiþtir (Kenet 1992). Hayvanlara paroksetin verilmesi sosyal etkileþimle geçirilen zamaný arttýrmýþtýr ve bu etkinin 3 hafta sonunda ortaya çýkmýþ olmasý, bu etkinin 5-HT presinaptik iþlevin artmýþ olmasýna ve/veya postsinaptik 5-HT reseptör sayýsýnda azalmaya baðlanmasýna neden olmuþtur (Lightowler ve ark. 1994). Fluoksetin ve triptofan gibi 5-HT'yi arttýrýcý maddelerin

veril-mesinin, maymunlarda sosyal baskýnlýðý arttýrdýðý gözlenmiþtir (Stein 1998). Günümüzdeki 5-HT hayvan modellerinin SAB nörobiyolojisi açýsýndan kesin bilgileri vermek için yetersiz olduðunu söyleyebiliriz; yine de, bu modellerin hayvanlarda keþfetme davranýþý, sosyal etkileþim ve boyun eðme/baskýnlýk gibi sosyal anksiyete bozukluðu ile iliþkili gibi görünen davranýþlarý açýkladýðý söylenebilir.

5-HT'nin SAB nörobiyolojisindeki etkisini gösteren diðer kanýtlar tedavi çalýþmalarýdýr. Sertralin (Katzelnick ve ark. 1995), fluvoksamin (den Boer ve ark. 1994), paroksetin (Stein ve ark. 1996, Baldwin ve ark. 1999) ve MAOI'leri (Versiani ve ark. 1992) ile yapýlan plasebo kontrollü çalýþmalar-da SAB olan hastalarçalýþmalar-da anlamlý ölçüde düzelme olduðu gösterilmiþtir.

SAB'de 5-HT rolünü anlamaya yönelik kimyasal uyarým çalýþmalarý parsiyel 5-HT reseptör agonisti olan m-chloro-phenilpiperazin (m-CPP) ve 5-HT salgýlatýcý bir ajan olan fenfluramin ile yapýlmýþtýr. SAB olan hastalara fenfluramin (Tancer 1993) ve m-CPP (Hollander ve ark. 1998) verildiðinde anksiyete ve kortizol düzeyleri saðlýklý kontrollere göre anlamlý olacak þekilde artmýþken, prolaktin yanýtlarý normal düzeyde kalmýþtýr. Bu bulgular, SAB'deki anksiyetenin aþýrý hassas post-sinaptik 5-HT2 reseptörlerine baðlý olabileceðini ve prolaktin

yanýtýndan sorumlu olan 5-HT₁reseptörlerinin nor-mal iþlevsellik gösterdiðini düþündürmektedir. Panik bozukluðu ve obsesif-kompulsif bozukluk gibi diðer anksiyete bozukluklarýnda 5-HT'nin önemi gösterilmiþ olduðu için, SAB'de de 5-HT'nin rolü olduðunu gözlemlemek þaþýrtýcý deðildir. Önemli olan, SAB'de hangi 5-HT nöral döngü-lerinin ve reseptördöngü-lerinin rol oynadýðýný bula-bilmektir. SAB'deki ruminatif olumsuz biliþlerin obsesyonel niteliði ve obsesif-kompulsif bozuklukla sýk olarak eþ taný olabilmesi göz önüne alýndýðýnda, SAB'de etkilenen 5-HT yolaklarýnýn obsesif-kom-pulsif bozukluða (örneðin; talamik-bazal ganglia-frontal korteks arasýnda) benzerlik göstermesi bek-lenmektedir. Buna ek olarak, SAB'nin ventral tegmental alandan (VTA) kaynaklanan mezolim-bik ödül yolaklarýndan gelen sosyal bilgiyi bir-leþtirmekteki bir eksiklikten kaynaklandýðýný, bu yüzden herhangi bir sosyal etkileþimin "riskinin"

"ödülünü" aþmýþ olarak algýlandýðýný savunan araþtýrmacýlar da vardýr (Stein 1998).

γγ-aminobutirik asit (GABA)

GABA'nýn SAB nörobiyolojisinde rol oynadýðýna dair kanýtlar, alkolün sosyal anksiyeteyi ve inhibis-yonu azalttýðý ve SAB'de alkol baðýmlýlýðýnýn yüksek oranda eþ taný olarak görüldüðü klinik gözlemine dayanmaktadýr. Tedavide kullanýlan benzodi-azepinlerin etkinliði de bu gözlemi desteklemekte-dir. 69 SAB olan hastayla yapýlmýþ 14 haftalýk plase-bo kontrollü çalýþmada gabapentinin sosyal anksiyete belirtilerini azalttýðý sonucu da bir diðer destektir (Pande ve ark. 1999).

Periferal benzodiazepin reseptörleri stres cevabýnýn düzenlenmesinde önemlidir ve panik bozukluðu, travma sonrasý stres bozukluðu ve yaygýn anksiyete bozukluðu gibi anksiyete bozukluklarýnda azalmýþ olduklarý gösterilmiþtir. SAB olan 53 hastada yapýlan bir çalýþmada, periferal benzodiazepin reseptör sayýsýnýn hasta grubunda saðlýklý kont-rollere göre anlamlý ölçüde düþük olduðu saptan-mýþtýr (Johnson ve ark. 1998). Bu durum GABA iþlev bozukluðunun bir çok anksiyete bozukluðunda ortak mekanizmanýn bir parçasý olduðunu düþündürmektedir. Bir benzodiazepin reseptör antagonisti olan flumazenilin panik cevabýný ortaya çýkardýðý hipotezine dayanarak, SAB hastalarýna flumazenil ve plasebo infüzyonu yapýlarak panik belirtileri açýsýndan saðlýklý kontrollerle karþý-laþtýrýlmýþ, iki grup arasýnda anlamlý fark buluna-mamýþtýr (Coupland ve ark. 2000). Bu yüzden, her ne kadar GABAerjik ajanlarýn sosyal anksiyete belirtilerini azalttýðý ve diðer anksiyete bozukluk-larýnda olduðu gibi periferal benzodiazepin resep-törlerinin GABAerjik iþlev bozukluðunun bir parçasý olduðu bulgularýna raðmen, SAB nörobi-yolojisinde GABA'nýn özgül rolü konusunda SPECT ve PET ile ilerde yapýlacak çalýþmalara ihtiyaç vardýr.

Dopamin

Diðer anksiyete bozukluklarýndan farklý olarak, SAB nörobiyolojisinde merkezi dopaminin azalmýþ olduðu görüþü, hayvan modelleri, klinik ve nörogörüntüleme çalýþmalarý ile desteklenmiþtir. SAB tanýsý alan hastalarýn beyin omurilik sývýsýnda

dopamin metaboliti olan homovanillik asit (HVA) düzeyleri hem panik bozukluðu hastalarýna, hem de saðlýklý kontrollere göre anlamlý ölçüde düþüktür (Johnson ve ark. 1994). Daha özgül olarak, striatal dopamin sistemi üzerinde durulmuþtur. SAB olan hastalarýn putamen hacimlerinde, saðlýklý kont-rollere göre daha fazla yaþa baðlý deðiþiklikler olduðu gösterilmiþtir (Potts ve ark. 1994). Bu bulgu, bazal gangliyonlarda dopamin azalmasý ile karak-terize olan Parkinson hastalýðýnýn bu hasta grubun-da grubun-daha yüksek insigrubun-dansgrubun-da gözlenmesinin olasý bir açýklamasý olabilir (Chase ve ark. 1998). Nörogö-rüntüleme çalýþmalarý da, SAB'de striatal dopaminin azaldýðýný desteklemektedir.

Tüm bu kanýtlar SAB'de merkezi dopamin aktivitesinde azalma olduðunu desteklese de, bun-larýn çoðu dolaylý kanýtlardýr ve baþka çalýþmalarla desteklenmeye ihtiyaçlarý vardýr. SAB'de dopamin hipotezinin en zayýf yaný; dopaminin doðrudan reseptör düzeyinde rolünü araþtýran ve dopaminer-jik ajanlarýn tedavide etkinliðine dair çalýþmalarýn eksikliðidir. D₂ baðlanma anormalliklerinin resep-tör anormalliklerini mi, dopaminin sinaptik düzeyindeki farklýlýklarý mý gösterdiðini açýklaya-cak çalýþmalara ihtiyaç vardýr.

Nörogörüntüleme

Nörogörüntüleme çalýþmalarý özellikle bazal gang-liyonlar veya striatal patoloji üzerinde durmuþ ve bu bölgelerde dopaminerjik iþlevlerin bozulmuþ olduðuna dair kanýtlar elde edilmiþtir. SPECT kul-lanýlarak yapýlan çalýþmalarda, normal kontrollere kýyasla SAB olan kiþilerde striatumun dopaminer-jik innervasyonunda ve striatal D₂reseptor baðlan-masýnda azalma olduðu gösterilmiþtir (Tiihonen ve ark. 1997, Schneier ve ark. 2000). MRS kullanýlarak yapýlan bir çalýþmada; subkortikal, talamik, ve kau-dat alanlarda kolin metaboliti düzeylerinde anor-mallik olduðu gözlenmiþ, bu deðiþimler olasý bir nöral atrofi ve dejenerasyon olarak yorumlanmýþtýr (Davidson ve ark. 1993, Tupler ve ark. 1997). Yapýlan bir diðer MRS çalýþmasýnda, sosyal anksiyetesi olan hastalarýn yaþlanmayla birlikte saðlýklý kontrollere göre putamen hacimlerinde daha fazla küçülme olduðu gözlenmiþtir (Potts ve ark. 1994). Belirti uyarýlmasý ile yapýlan bir PET çalýþmasýnda, anksiyeteyle iliþkili deðiþimlere

ilaveten, SAB'ye özgü olarak sað dorsolateral pre-frontal korteks ve sol pariatal korteks bölgesel beyin omurilik sývýsýnda artýþ olduðu gözlenmiþtir (Bell ve ark. 1998). Hastalarýn korkuyla iliþkili bir uyarana maruz býrakýldýðý bir fMRI çalýþmasýnda SAB'nun patofizyolojisinde aþýrý hassas bir amigdalanýn olabileceði sonucuna varýlmýþtýr (Birbaumer ve ark. 1998).

Sosyal anksiyete bozukluðu nörobiyolojisi için bütünleyici bir yaklaþým

SAB'nin nörobiyolojisi ile ilgili yapýlmýþ olan ve bu yazýda gözden geçirilen çalýþmalardan elde edilen sonuçlara göre; bu hasta grubunu, diðer anksiyete bozukluðu hastalarýndan ve saðlýklý kontrollerden ayýran en önemli ve kanýtlanmýþ özelliði striatal dopaminerjik iþlevler olduðu söylenebilir. Pre ve post-sinaptik striatal dopaminerjik iþlev bozukluðu sosyal anksiyete bozukluðunda temel rolü oyna-maktadýr ve muhtemelen yaþanan sosyal anksi-yetenin düzeyini belirlemektedir. Yapýlan nörogö-rüntüleme çalýþmalarýnýn sonuçlarýna göre; bazal ganglia-talamik döngüler bir kapý görevi görebilir; duyusal korteksten frontal kortekse giden sosyal bilgiyi denetler ve bu filtredeki bozukluklar, SAB'de görülen tekrarlayýcý olumsuz biliþlerden sorumlu olabilir. Amigdalayla striatal baðlantýlar da sosyal duyumlarla ilgili bellek ile korku ve utanç gibi duygularýn iþlenmesinde rol oynayabilir. Serotoninin keþif davranýþý, sosyallik ve sosyal hiye-rarþiyi düzenlemede önemli olduðu gösterilmiþtir ve aþýrý hassaslaþmýþ 5-HT₂ reseptörlerin sosyal anksiyeteye katkýda bulunduðuna dair kanýtlar

vardýr. Noradrenalin ile ilgili bulgular çeliþkili olsa da, otonomik hiperaktivite, ortostatik ve sosyal uyarýmlara karþýlýk olarak artmýþ noradrenalin cev-abý, muhtemel α2-adrenerjik reseptör iþlev bozuk-luðu ve özgül ve yaygýn SAB arasýnda kalp hýzý tep-kiselliði açýsýndan farklýlýklarýn olduðuna dair kanýtlar vardýr. Bu sonuçlarýn çeþitliliði ve özgül olmamasý, noradrenalin iþlev bozukluðunun SAB etiyolojisinde birincil bir rol oynamaktan çok, diðer anksiyete bozukluklarýyla ortak olan nöral döngü anormallikleri ile iliþkili olabileceðini düþündür-mektedir. GABAerjik ajanlarýn tedavide etkin-liðinin tartýþýlmaz olmasýna karþýn, SAB'de GABA'nýn rolüyle ilgili çalýþmalar henüz erken faz-dadýr ve ileriki çalýþmalara ihtiyaç vardýr. Aile ve ikiz çalýþmalarý SAB'nun kalýtsal özellik gösterdiði-ni düþündürmektedir. Moleküler ve genetik çalýþ-malar kalýtýlan özelliðin doðasýný açýklamak açýsýn-dan ümit vericidir. Bu özellikler için adaylar; davranýþsal inhibisyon, þizoid-kaçýngan özellikler, utangaçlýk ve özgül sosyal anksiyete belirtileridir. SAB'nin nörobiyolojik etiyolojisinin anlaþýlmasý için, nörotransmitter ve nörogörüntüleme çalýþ-malarýndan elde edilen sonuçlar birleþtirilerek, korteks, bazal ganglia, talamus ve amigdalayý içeren bir nöral döngü modelinin oluþturulmasý, ilerde yapýlacak çalýþmalar için bir kýlavuz görevi görebilir.

Yazýþma adresi: Dr. Aslýhan Sayýn, Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Beþevler Ankara, asli-hansayin@gazi.edu.tr

KAYNAKLAR

Baldwin D, Bobes J, Stein DJ ve ark. (1999) Paroxetine in social phobia/socail anxiety disorder: a randomized, double-blind placebo-controlled study. Br J Psychiatry, 175:120-126. Bell CJ, Malizia AL, Nutt DJ (1998) The neurobiology of social phobia. Eur Neuropsychopharmacol, 8:311-313.

Biederman J, Rosenbaum JF, Hirshfeld DR ve ark. (1990) Psychiatric correlates of behavioral inhibition in young children of parents with and without psychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry, 47: 21-26.

Birbaumer N, Grodd W, Diedrich O ve ark. (1998) fMRI reveals amygdala activation to human faces in social phobics. Neuroreport, 9:1223-1226.

Bruce M, Scott N, Shine P ve ark. (1991) Anxiogenic effects of caffeine in patients with anxiety disorders. Arch Gen Psychiatry, 49: 867-869.

Caldirola D, Perna G, Arancio C ve ark. (1997) The 35% CO2 challenge test in patients with social phobia. Psychiatry Res, 71: 41-48.

Chase TN, Oh JD, Blanchet PJ (1998) Neostriatal mechanisms in Parkinson's disease. Neurology, 51 (Suppl 2): 30-35. Coupland NJ, Bailey JE, Potakar JP (1995) Abnormal cardio-vascular responses to standing in panic disorder and social pho-bia. J Psychopharmacol, 9 (Suppl 3): 73.

Coupland NJ, Bell C, Potokar JP ve ark. (2000) Flumazenil chal-lenge in social phobia. Depress Anxiety, 11: 27-30.

Cowley D, Arana G (1990) The diagnostic utility of lactate sen-sitivity in panic disorder. Arch Gen Psychiatry, 47: 277-284. Davidson JR, Krishnan KR, Charles HC ve ark. (1993) Magnetic resonance spectroscopy in social phobia: preliminary findings. J Clin Psychiatry, 54 (Dec Suppl): 19-25.

Den Boer JA, van Vliet IM, Westernberg HG (1994) Recent advances in the psychopharmacology of social phobia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 18: 625-45.

Fyer AJ, Mannuzza S, Chapman TF ve ark. (1993) A direct-interview family study of social phobia. Arch Gen Psychiatry, 50: 286-293.

Gorman JM, Papp LA, Goetz RR ve ark. (1990) High dose car-bon dioxide challenge test in anxiety disorder patients. Biol Psychiatry, 28: 743-757.

Heimberg RG, Hope DA, Dodge CS ve ark. (1990) DSM-III-R subtypes of social phobia: Comparison of generalized social phobics and public speaking phobics. J Nerv Ment Dis, 173: 172-179.

Hirsfeld DR, Biederman J, Brody D ve ark. (1997) Expressed emotion toward children with behavoral inhibition: Asoociations with maternal anxiety disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 36: 910-917.

Hofmann SG, Newman MG, Ehlers A, Roth WT (1995) Psychophysiological differences between subgroups of social phobia. J Abnorm Psychol, 104: 224-31.

Hollander E, Kwon J, Weiller F ve ark. (1998) Serotonergic function in social phobia: a comparison to normal controls and obsessive-compulsive disorder subjects. Psychiatry Res, 79: 213-217.

Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ ve ark. (1994) Plasma and CSF HVA levels in panic patients with comorbid social pho-bia. Biol Psychiatry, 36: 425-427.

Johnson MR, Marazziti D, Brawman-Mintzer O ve ark. (1998) Abnormal peripheral benzodiazepine receptor density associat-ed with generalizassociat-ed social phobia. Biol Psychiatry, 43: 306-309. Kagan J, Reznick JS, Snidman N (1987) The physiology and psy-chology of behavioral inhibition in children. Child Dev, 58: 1459-1473.

Katzelnick DJ, Kobak KA, Greist JH ve ark. (1995) Sertraline for social phobia: a double-blind, placebo-controlled croosover study. Am J Psychiatry, 152: 1368-71.

Kenet GA (1992) 5-HT1C receptor antagonists have anxiolytic-like actions in the rat social interaction model. Psychopharmacology, 107: 379-384.

Levin AP, Saoud JB, Strauman T ve ark. (1993) Responses of "generalized" and "discrete" social phobics during public speak-ing. J Anxiety Disord, 7: 207-221.

Li D, Chokka P, Tibbo P (2001) Toward an integrative under-standing of social phobia. J Psychiatry Neurosci, 26: 190-202. Liebowitz MR, Fyer AJ, Gorman JM ve ark. (1985) Specifity of lactate infusions in social phobia versus panic disorders. Am J Psychiatry, 142: 947-950.

Liebowitz MR, Schneier F, Campeas R ve ark. (1992) Phenelzine versus atenolol in social phobia: a placebo cont-rolled comparison. Arch Gen Psychiatry, 49: 290-300.

Mannuzza S, Schneier FR, Chapman TF ve ark. (1995) Generalized social phobia: Reliability and validity. Arch Gen Psychiatry, 52: 230-237.

Nutt DJ, Glue P, Lawson C, Wilson S (1990) Flumazenil provo-cation of panic attacks: Evidence for altered benzodiazepine receptor sensitivity in panic disorder. Arch Gen Psychiatry, 47: 917-925.

Pande AC, Davidson JRT, Jefferson JW ve ark. (1999) Treatment of social phobia with gabapentin: a placebo-cont-rolled study. J Clin Psychopharmacol, 19: 341-348.

Papp LA, Klein DF, Martinez JM ve ark. (1993) Diagnostic and substance specificity of carbon-dioxide-induced panic. Am J Psychiatry, 150: 1149-1157.

Potts NLS, Davidson JR, Krishnan KR ve ark. (1994) Magnetic resonance imaging in social phobia. Psychiatry Res, 52: 35-42. Robinson JL, Kagan J, Reznick JS ve ark. (1992) The heritabi-lity of inhibited and uninhibited behavior: A twin study. Dev Psychol, 28: 1030-1037.

Rosenbaum JF, Biederman J, Bolduc-Murphy EA ve ark. (1993) Behavioral inhibition in childhood: A risk for anxiety disorders. Harvard Rev Psychiatry, 1: 2-16.

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A ve ark. (2000) Low dopamine D2 receptor binding potential in social phobia. Am J Psychiatry, 157: 457-459.

Stein MB (1998) Neurobiological perspectives on social phobia: From affiliation to zoology. Biol Psychiatry, 44:1277-1285. Stein MB, Chartier MJ, Hazen AL ve ark. (1998) A direct-inter-view family study of generalized socail phobia. Am J Psychiatry, 53: 169-174.

Stein MB, Liebowitz MR, Lydiard RB ve ark. (1996) Paroxetine treatment of generalized social phobia (socail anxiety disorder): a randomized controlled trial. JAMA, 280: 708-713.

Stein MB, Tancer ME, Uhde TW (1992) Heart rate and plasma norepinephrine responsivity to orthostatic challenge in anxiety disorders. Arch Gen Psychiatry, 49: 311-317.

Tancer ME (1993) Neurobiology of social phobia. J Clin Psyhiatry, 54 (Suppl): 26-30.

Tancer ME, Stein MB, Uhde TW (1991) Lactate response to caffeine in panic disorder; a replication using an 'anxious control group'. Biol Psychiatry, 29: 57.

Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K ve ark. (1997) Dopamine reuptake site densities in patients with social phobia. Am J Psychiatry, 154: 239-242.

Tupler LA, Davidson JR, Smith RD ve ark. (1997) A repeat pro-ton magnetic resonance spectroscopy study in social phobia. Biol Psychiatry, 42: 419-424.

Turner SM, Biedel D, Jacob RG (1994) Socail phobia: a com-parison of behavior therapy and atenolol. J Consult Clin Psychol, 62: 350-358.

Uhde T (1994) Anxiety and growth disturbance; is there a con-nection? A review of biological studies in social phobia. J Clin Psychiatry, 55 (suppl): 17-27.

Versiani M, Nardi AE, Mundim FD ve ark. (1992) Pharmacotherapy of social phobia: a controlled study with moclobemide and phenelzine. Br J Psychiatry, 161: 353-360.