humoral-ve-hucresel-immun-yanit-2016

(1)

(2)

Antijen

B lenfosit...

Antikor üretimi

HUMORAL

İMMUN YANIT

2

(3)

Antijenini işlenmesi ve sunulması Yardımcı T-lenfosit aktivasyonu Yardımcı T hücre- B hücre ilişkisi B hücre aktivasyonu

B hücre proliferasyonu Affinite maturasyon İzotip değişimi

(4)

T-bağımlı Antijenlere Karşı Humoral İmmun Yanıt



Antijenin işlenmesi ve sunulması

Makrofajlar, dendritik hücreler, B hücreleri

Antijen spesifik

İlk kez giren antijenler

B hücreleri antijeni işleseler bile T hücre

yardımı olmadan aktive olamazlar

(5)

İşlenen antijen Th1 ve Th2 olmak üzere iki farklı yardımcı T hücresinden

birine sunarlar ve farklı immun yanıt aktive edilir

Th1 hücrelerine sunulursa hücresel immun yanıt;

Th2 hücrelerine sunulursa humoral immun yanıt

Aradaki bu fark farklı sitokinler salgılamalarından ve farklı sitokinlere yanıt

vermelerinden kaynaklanır

(6)



Yardımcı T lenfosit aktivasyonu

MHC sınıf II molekülü ile

TCR bağlantısı

ek sinyal molekülleri

IL1

MHC II CD4 TCR 6 Diker S., İmmunoloji, 1998

(7)



Yardımcı T hücre- B hücre ilişkisi

Antijen işlenmesi-sunulması B hücre tarafından yapıldıysa ...

B hücresi yardımcı T lenfositi uyarır; uyarılmış T lenfositinin yolladığı

sinyal B lenfositi aktive eder

B hücrelerinin antijene yanıt verebilmeleri için,

(8)

B hücrelerinin antijene yanıt verebilmeleri için,

Th2’ler ile ilişki kurmaları gerekli (CD molekülleri ve sitokinler ile)

Antijen işlenmesi-sunulması diğer hücreler tarafından

yapıldıysa ...

T hücresindeki farklı CD yüzey molekülleri ile B hücresine bağlantı gerçekleşir

(9)



B hücre aktivasyonu ve proliferasyonu

Hücrelerin bölünmesi ve antikor üreten hücrelere dönüşümü B hücresinin BCR ile antijenik uyarımı+ CD molekülleri+ sitokinler

Plazma hücresi ve bellek hücresi

Bir B hücresi tek bir antijene spesifik olduğundan, uyarılan B hücresinden çoğalan

plazma hücreleri de aynı antijene spesifiktir

(10)



Affinite maturasyon;

ilk kez bir antijen girip, işlenip, sunulduğunda mevcut BCR’lerin afinitesi düşüktür

B hücreleri bu antijen tarafından uyarıldıktan sonra, sentezlenen antikorların afinitesinde artış olur

B hücrelerinde somatik mutasyonlar gerçekleşir,

Somatik mutasyon antikorun antijene bağlanma yeteneğini arttırırsa, bunu üreten hücreler antijene daha çok bağlanacak, uyarım daha çok olacak ve bu da bu hücre serisinin daha çok çoğalmasını sağlayacak

(11)

Aksi durumda, mutasyondan sonra oluşan antikor antijene bağlanma

yeteneği azalırsa, bu antikoru sentezleyen hücre uyarılmayacak

ve apoptozis ile hücre ölümü gerçekleşecek

Olumlu mutasyonlar ile antikorun affinitesi gittikçe artacak

Sürekli uyarım yapan foliküler dendritik hücreler önemli rol oynar

(12)



İzotip değişimi

Uyarılmamış B hücresinde BCR’ler IgM ve IgD sınıfındadır

B hücresi plazma hücresine dönüşürken,

hücrenin ürettiği immunglobulin sınıfı da değişir

Sitokinler: IL-4, IL-5, IFN-gama, TGF-beta

(13)

immunglobulin izotiplerini (sınıflarını) ağır zincir sabit bölgeleri belirler

olgun B hücresinde her türlü Ig sınıfını kodlayacak genler bulunmaktadır

Antijenle uyarılarak aktive olmuş bir B hücresinin değişimi sırasında, sitokinlerin etkisi ile mevcut IgM geni devreden çıkar, sitokinin uyardığı izotipe ait gen aktive olur.

IgM...IgE...IgA IgM...IgE...IgM

(14)



Antikor üretimi

Plazma hücreleri 3 gün ile 4 hafta arasında değişen

yaşam süreleri boyunca sadece antikor üretirler

(15)

(16)

T-bağımsız Antijenlere Karşı Humoral İmmun Yanıt

Th yardımı ve sitokin olmadan B-lenfosit uyarımı yapabilen antijenlerdir.

bakteri hücre duvarında bulunan lipopolisakkarid, kapsül polisakkaridi vb gibi tekrarlayan polimerlerden oluşan moleküller

Bazı bakteriyel polisakkaridler,hem B hem deT lenfositlerine bağlanabilir sitokin uyarımı , izotip değişimi ve IgG sentezi olabilir

Direkt olarak BCR’lere bağlanırlar. Aynı anda birden çok BCR’ye bağlanırlar ve böylece hücreyi uyaracak yeterli sinyali

oluşturabilirler

B-lenfositlerde affinite maturasyon, izotip değişimi ve bellek B hücre

oluşmaz. IgM üretimi olur.

http://spot.pcc.edu/

(17)

T-bağımlı antijen

Vücuda ilk giriş

Primer immun yanıt

Daha önce karşılaşılan antijenlere karşı,

hızlı ve etkili antikor yanıtı

Sekonder immun yanıt

Primer ve Sekonder İmmun Yanıt

İmmunolojik bellek Bellek B hücreleri

(18)

Bellek B hücreleri,

Uzun ömürlü

İzotip değişimi geçirmişlerdir, yüzeylerinde antijen reseptörü olarak IgG bulunur

Affinite maturasyonu geçirmişlerdir, antijenlere daha iyi bağlanırlar

(19)

Antikor

düzeyi

Zaman (hafta)

Primer immun

yanıt

sekonder immun

_yanıt

Daha hızlı . antijenin 1. girişi antijenin 2. girişi

(20)

Primer İmmun Yanıt Sekonder immun yanıt

Antikor üretimi Yaklaşık 2 haftada pik Aynı hızla azalma

Birkaç günde pik,

Haftalarca-aylarca yüksek seviyede

Antikor tipi IgM, az IgG

Çoğunlukla IgG

Antijene göre IgA ve IgE, az IgM Antikorların antijene affinitesi düşük yüksek Antikor üretim yeri

Çoğunlukla lenf nodülleri

ve dalak Kemik iliği

T bağımsız antijenlere karşı çoğunlukla immunolojik bellek gelişmez, sekonder immun yanıt

(21)

Antikorların Fonksiyonları

1-Direkt efektör fonksiyonları

tek başlarına yaptıkları, savunmaya yönelik somut sonuç doğuran olaylar

toksinlere, bakterilere ve viruslara bağlanarak, bunların konak hücrelere bağlanmasını engellemek

 Toksin Nötralizasyonu  Virus Nötralizasyonu

(22)

2-İndirekt efektör fonksiyonları

 Opsonizasyon

 Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC)  Lokal yangısal reaksiyon uyarımı

 Komplement aktivasyonu

 B hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi

Nötralize edilen etkenlerin vücuttan tamamen uzaklaştırılması gerekir; Fc reseptörü taşıyan immun sistem hücreleri !!!!!

(23)

• Antikor kaplı bakteri

• Antikorların Fc kısmı + fagositik hücre FcR (Fc reseptörleri)

• Bakterinin fagositik hücreye teması ve yutulması Helmintler**

(24)

Ig’ler için Fc reseptörü

İnfekte hücre yüzeyinde

sergilenen viral

proteinler NK hücrelerinin _{Ig’ler için Fc} Reseptörü ile tanıması

öldürme



Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC)

(25)



Lokal yangısal reaksiyon uyarımı

IgE’ ler direkt mast hücrelerinin üzerinde Fc reseptörlerine bağlanır

bu bağlanma sonucu mast hücreleri içeriğini ortama boşaltır ve lokal yangısal reaksiyonlar başlamış olur

Örnek: tip I aşırı duyarlılık reaksiyonları (allerji)

alerjen _IgE

(26)



Komplement aktivasyonu

Ig’lerin ağır zincirleri üzerinde komplement bağlanma bölgesi bulunur

Serbest antikorlarda kapalıdır

Antijene bağlı antikorlarda, açığa çıkar, komplementin ilk proteini buraya bağlanır

IgM !!!

(27)



B hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi

B hücre yüzeyinde Fc reseptörü bulunur;

Antijen + antikor(IgG) + B hücre yüzeyinde Fc reseptörü

Antikor sentezini yavaşlatır

(28)

(29)

Endojen antijenler, tüm çekirdekli hücrelerde bulunan MHC sınıf I molekülü ile sitotoksik T-lenfositlere sunulurlar;

Bazı antijenler ise MHC sınıf II molekülü ile Th1’e sunulurlar

Hücre içinde bulunan/yaşayan antijenik moleküllere veya

anormal yapılı hücrelere karşı oluşan bağışıklık

hücresel bağışıklık

(30)

T hücre sitotoksitesi

1.Endojen antijenin sunulması

MHC sınıf I ile sunulma

(tüm çekirdekli hücreler)

MHC sınıf I’li antijen, sitotoksik T

hücresi üzerindeki CD8 ile bağlanır

(31)

2. Sitotoksik T hücre aktivasyonu ve T hücrelerinin adhezyonu

iki önemli uyarım gereklidir:

a) MHC sınıf I ile sunulan antijenlerin, CD8 T hücreleri üzerindeki TCR ler ile bağlanması

b) özellikle Th1 hücreleri tarafından salınan IL2

(32)

IL2 salınımı CD8 hücrelerinin daha çok IL2 salgılamasını arttırır;

Ya da

İnfekte hücreye bağlanan Th1,

bağlandığı hücrenin B7 (CD80) yüzey molekülü üretmesini sağlar ki; B7 de dolaylı olarak IL2 salınımını arttırır.

Yüzeylerinde bol miktarda B7 taşıyan dendritik hücreler

(33)

3- Hedef hücrenin öldürülmesi

Hedef hücre + aktif sitotoksik hedef hücrenin ölümü T hücresi (apoptozis mekanizması ile)

Apoptozis (programlı hücre ölümü)

1-Perforin yolu

2-CD95 yolu

3-TNF-beta

(34)

Apoptozis

(programlı hücre ölümü)

Doğal koşullarda vücut içinde hücreler iki şekilde ölür; nekroz ve apoptozis

Açığa çıkan maddeler yangısal reaksiyona neden olabilir,

Hücre içinde canlı mikroorganizma varsa, bunların yayılmasına neden olur

Tüm çok hücreli canlılarda hücreler gelişip yenilenirken yaşlı ve yıpranmış

hücrelerin öldürülüp vücuttan uzaklaştırılması

Hücresel bağışıklık dışında fizyolojik bir olaydır

(35)

Hücre membranındaki reseptörlerin çeşitli dış etkilerden aldıkları uyarımları intihar genlerine iletmeleri ile başlar

Histonların (200 baz çiftlik DNA parçaları) endonukleazlar ile parçalara ayrılması

Hücre stoplazmasını parçalayan enzim üretimi, hücre iskeletinin bozulması

(hücrenin şeklinin değişip, girintili çıkıntılı bir hal alması)

(36)

Perforin yolu

Sitotoksik T hücreleri 2 tip sitotoksin içerir : perforinler ve granzimler 1- sitotoksik T hücresi + hedef hücre

2- enzimleri içeren granüllerin hedef hücreye boşaltılması

3- perforinler tarafından hedef hücre yüzeyinin lipid tabakasında por açılması 4- granzimlerin, açılan porlardan geçmesi

5- endonükleazların harekete geçirilmesi, hedef hücre DNA’sını parçalanması (Apoptozis)

http://blog.wellcome.ac.uk/

Enzimi hedefe boşaltan sitotoksik T sonucu beklemez başka hücreye yönelir ve

(37)

CD95 yolu

CD95L taşıyan sitotoksik T hücresi +

CD95 taşıyan hedef hücre

Hücre ölümü

TNF-beta yolu

Tümör nekrozis faktör-beta (bir çeşit sitokin)

Antijenik uyarımı takiben sitotoksik T hücresinde salınır Tc hücresi üzerinde bir

kompleks oluşturur ve bu kompleks hedef hücreyi öldürür

Hedef hücre üzerindeki TNF-beta reseptörüne bağlanır ve

apoptozis emri verir.

(38)

Sitotoksik T lenfositlerin fonksiyonları

1- apoptozis yolu ile virusla infekte hücrelerin öldürülmesi

2- bazı hücre içi bakterilere etki

3- tümör hücrelerinin öldürülmesi

4- T hücre gelişimini düzenleme

(otoreaktif T hücrelerini apoptozis yoluyla öldürme)

5- salgıladıkları sitokinler önemli

IFN-γ virus replikasyonunu önler

hücre içi parazitleri öldürmesi için

makrofajları aktive eder.

(39)

NK HÜCRE SİTOTOKSİTESİ

NK (natural killer) hücreler,

spesifik antijen reseptörleri taşımamalarına rağmen, vücutta ortaya çıkan anormal hücreleri çeşitli mekanizmalarla öldürebilirler.

1. Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC) 2. Direkt sitotoksite

(40)

Antikora bağımlı hücresel sitotoksite

(ADCC)

NK Ig’ler için Fc reseptörü var

Virusla infekte hücre üzerinde + spesifik antikorlar

virusa ait proteinler

(MHC ile sunulandan farklı)

Fc kısımları NK’ya bağlanır

Sitotoksik T hücre

öldürmesi ile aynı

(41)

Direkt NK Hücre Sitotoksisitesi Hücresel bağışıklığın erken döneminde !!!

makrofajlardan sitokin uyarımı ( IL12, IFN-alfa, IFN-beta)

Normal-anormal vücut hücresi ayırımı !

NKR-P1 reseptörü: tüm hücrelerde bulunan karbonhidrat kalıntılarına bağlanır- ölüm emri Ly 49 reseptörü: normal hücrelerde bulunan MHC sınıf I molekülüne bağlanır- ölüm emri

iptali Bu ikili bağlanma normaldir ve tüm sağlıklı canlılarda olur

Anormal hücrelerde MHC sınıf I molekülü yoktur ya da değişikliğe uğramıştır- ölüm emri iptal edilemez- apoptozis başlar

(42)

Bazı bakteri, mantar ve protoozoonlar fagositoza dirençlidirler !!!! Bu tür mikroorganizmalar için “makrofaj aktivasyonu” önemli

Makrofaj Aktivasyonu

APC ya da infekte makrofaj tarafından MHC sınıf II ile Th 1 hücrelere antijen sunumu

Th1 hücrelerden sitokin salınımı (IFN-gama ve TNF-alfa)

Makrofaj aktivasyonu

Antijenin özelliği, APC nin salgıladığı sitokine bağlı (IL-12)

(43)

Makrofaj aktivasyonu

Sitokin sentezi artar

MHC sınıf II sentezi artar Membran aktivitesi artar

Pseudopod oluşturma yeteneği artar Pinositoz yeteneği artar

(44)

http://highered.mheducation.com/sites/0072507470/student_view0/chapter22/animation__cytotoxic_t-cell_activity_against_target_cells__quiz_1_.html

http://outreach.mcb.harvard.edu/animations/cellmediated.swf