G‹R‹fi
Yayg›n Geliflimsel Bozuk-luk (YGB) belirtileri s›kl›kla erken çocukluk döneminde ortaya ç›kar. YGB’lar›n ara-s›nda en s›k görüleni ise Otistik Bozukluk’tur (OB) (Amerikan Psikiyatri Birli¤i 1994). Kal›tsal geçifl özelli¤i nedeniyle, âilesinde veya bi-rinci çocu¤unda OB öyküsü olan ebeveynler için genetik dan›flmanl›¤›n rolü çok önemlidir. Âilelerin en çok sordu¤u sorular flu özellikle-re yöneliktir: 11)) Âile öykü-sünde OB tan›s› alm›fl birey-lerin varl›¤› durumunda, kendi çocuklar›nda OB orta-ya ç›kma riski; 22)) Birinci ço-cuklar›nda OB görüldü¤ü takdirde, ikinci çocuklar›n-da çocuklar›n-da ortaya ç›kma riski.
Ancak, çocuk yapma ile ilgili karar›n verilmesi için, OB’de kal›tsal riskin bilin-mesi kadar, bozuklu¤un sa-¤alt›m süreci ve bunun âile-ye getirdi¤i yükümlülüklerle ilgili bilgi gereksinimi de söz konusudur. OB’nin teda-visi, erken çocukluk döne-minden itibâren, tüm akade-mik yafl dönemlerini kapsa-yan bir özel e¤itim süreci ve ortaya ç›kan davran›flsal so-runlar karfl›s›nda eklenecek t›bbî tedavi süreçlerini kap-sar. Bu tedavi, çok uzun y›l-lar alan, yo¤un ebeveyn ça-bas› gerektiren bir tedavi flekli olup, ebeveynlerde y›l-lar içerisinde kronik yor-gunluk veya depresyon
be-Â
Â
Neslim Güvende¤er*
HAVING A NEW CHILD IN COUPLES WHO HAVE AUTISTIC DISORDER IN THE FIRST CHILD OR A FAMILY HISTORY OF AUTISM: LATEST GENETICAL STUDIES AND SUGGESTIONS ABSTRACT
Autistic Disorder is the most common type seen among Pervasive Developmental Disor-ders (PDD). Since all the studies suggest a genetic transmission for Autistic Disorder (AD), genetic counseling plays a very important role for couples who have an autistic individual in their families and for couples whose first born children are diagnosed as autistic. Prevalence of AD in the general population is estimated to be 1/1000; male/ female ratio is estimated to be 4/1. Recurrence risk in families with autistic subjects is 45 times greater than the prevalence in the general population. The recurrence rate in siblings of affected children is approximately 2% to 8%. Studies suggest that multiple genetic factors play ro-le in the etiology of AD and results of the studies ruro-le out X-linkage as the prevailing type of inheritance. The interactions between these multiple genes cause “idiopathic autism” but that epigenetic factors and exposure to other environmental factors, may contribute to autism-related traits. A specific perinatal or prenatal factor has not been identified in the etiology of Autistic Disorder.
It has been suggested that paternal duplication of chromosome 15q11-13 may cause AD. Other chromosomes, which are suggested to be related with autism are, 7q31-q33, 17q11-q12, 7q22-31, 2q32. Additionally, it has been examined that, specific serotonin transporter gene variants, modulate transporter reuptake function, so that they possibly influence the occurrence of hyperserotonemia in autistic patients. Also, SLC25A12 gene, encoding
mi-*Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Uzman›,Dr. Behçet Uz Çocuk Hastal›klar› ve Cerrahisi E¤itim ve Araflt›rma Hastânesi Telefon: 0 232 4895656 / 2219 / e-posta Adresi: neslimg@superonline.com
‹‹L
LE
ES
S‹‹N
ND
DE
E V
VE
EY
YA
A ‹‹L
LK
K Ç
ÇO
OC
CU
U⁄
⁄U
UN
ND
DA
A O
OT
T‹‹S
ST
T‹‹K
K
B
BO
OZ
ZU
UK
KL
LU
UK
K Ö
ÖY
YK
KÜ
ÜS
SÜ
Ü O
OL
LA
AN
N Ç
Ç‹‹F
FT
TL
LE
ER
RD
DE
E
Ç
ÇO
OC
CU
UK
K S
SÂ
ÂH
H‹‹B
B‹‹ O
OL
LM
MA
A:: T
TA
AV
VS
S‹‹Y
YE
EL
LE
ER
R V
VE
E
S
SO
ON
N G
GE
EN
NE
ET
T‹‹K
K Ç
ÇA
AL
LIIfi
fiM
MA
AL
LA
AR
R
ÖZET
Yayg›n Geliflimsel Bozukluklar’›n (YGB) içerisinde en s›k görüleni Otistik Bozukluk’tur (OB). Kal›tsal geçifl özelli¤i nedeniyle, âilesinde veya birinci çocu¤unda OB öyküsü olan ebeveynler için genetik dan›flmanl›¤›n rolü çok önemlidir. Otizmin genel popülasyondaki prevalans› 1/1000, erkek/k›z oran› 4/1’dir. Otistik bireye sâhip âilelerde, tekrar otistik birey görülme s›kl›¤›, genel popülasyon prevalans›ndan 45 kez fazlad›r. Etkilenmifl çocuklar›n kardefllerinde otizm görülme s›kl›¤› %2-8’dir. Çal›flmalar, otizmin nedenleri aras›nda ço¤ul genetik faktörlerin rol oynad›¤›n› göstermektedir. Ço¤ul genler aras›ndaki etkileflimler, “idi-yopatik otizme” yol açar. Otizme sebep olabilecek belirgin bir prenatal veya perinatal se-bep ise bulunmam›flt›r. Yap›lan kromozom çal›flmalar›, kromozom 15q11-13’ün babadan gelen dublikasyonunun otizm ile ilgili olabilece¤ini göstermifltir. Di¤er çal›flmalarda ise, kro-mozom 7q31-q33, 17q11-q12, 7q22-31, 2q32’nin otizm ile iliflkisi olabilece¤i ileri sürülmüfl-tür. Ayr›ca, serotonin tafl›y›c› geninin varyant alellerinin, di¤er genler ve çevresel faktörler-le etkifaktörler-leflime girip, otistik hastalarda yüksek serotonin düzeyfaktörler-lerine yol açt›¤› saptanm›flt›r. Ek olarak, otizmin mitokondrial aspartat/glutamat tafl›y›c›s›n› (AGC1) kodlayan SLC25A12 geniyle de iliflkisi araflt›r›lm›flt›r.
Sonuç olarak, otizme kesin sebep olacak genler henüz tam saptanmam›flt›r. OB, sa¤alt›m flemas› aç›s›ndan, birey, âile ve toplum ad›na, a¤›r derecede maddî ve mânevî yük getiren bir durum oldu¤u için, âilesinde veya birinci çocu¤unda otistik birey bulunan çiftlerde, ço-cuk sâhibi olma karar› aflamas›nda âile ve genetik dan›flmanl›¤›n›n rolü son derece önem-lidir.
Anahtar Kelimeler: Otistik Bozukluk, genetik geçifl, âile dan›flmanl›¤›
SY M P O S I U
yeni
Yeni Symposium 42 (4): 154-157, 2004 M
154
S Y M P O S I U
yeni MYeni Symposium 42 (4): 154-157, 2004 155
lirtilerine yol açabilir.
Dolay›s›yla, bozuklu¤un bireye, âileye ve toplu-ma yükleyece¤i bir dizi sorun, çocuk sâhibi oltoplu-ma ko-nusunda bilinçli olarak karar vermeyi sa¤layacak bilgilenmeyi gerektirir.
ÇALIfiMA SONUÇLARI 1
1)) OOBB ggöörrüüllmmee ss››kkll››¤¤›› vvee ggeenneettiikk yyüükkllüüllüükk:: Epide-miyojik çal›flmalara göre, YGB’nin prevalans› 3-6/1000’dir (Muhle 2004). Otizmin genel popülas-yondaki prevalans› 1/1000’dir. Erkek/k›z oran›: 4/1’dir. Otistik bireye sâhip âilelerde, tekrar otistik birey görülme s›kl›¤›, genel popülasyon prevalan-s›ndan 45 kez fazlad›r (Jamain 2003). Âilelerde er-kekten erke¤e geçifl görülmesi, bozuklu¤un özellik-le X-kromozomuna ba¤l› olarak geçmedi¤ini düflün-dürmektedir. Etkilenmifl çocuklar›n kardefllerinde otizm görülme s›kl›¤› %2-8 olup, bu oran genel po-pülasyondaki prevalans h›z›ndan daha yüksek, tek gen bozuklu¤undaki prevalans h›z›ndan ise daha düflüktür (Muhle 2004).
OB’de tek cinsiyet yüklülü¤ü genetik yönlerden araflt›r›lm›fl olup, 17q11 kromozomunda erke¤e öz-gül geçiflte yo¤unlaflma oldu¤u saptanm›flt›r (Stone ve ark. 2004).
Otizmin etiyolojisinde genetik ve genetik olma-yan ço¤ul nedenler söz konusudur.YGB’den Rett Sendromu, ço¤u bireyde MeCP2 (Metil-CPG ba¤lan-ma proteininde) mutasyon olba¤lan-mas›yla iliflkilidir. Di-¤er YGB’lerde (OB, Asperger Bozuklu¤u, Dezinteg-ratif Bozukluk, Baflka Türlü Adland›r›lamayan YGB’ler), tek bir genetik veya genetik olmayan ne-den ileri sürülememifltir. Yap›lan tüm çal›flmalar, otizmin temel nedenleri aras›nda ço¤ul genetik fak-törlerin rol oynad›¤›n› a盤a ç›karmaktad›r (Jamain 2003, Muhle 2004). Tuberoz sklerozis ve frajil-X sendromunda otizme s›k rastlan›r. Fakat bu grup bozukluklar otizm vak’alar›n›n az bir k›sm›ndan so-rumludur (Lewis 1996). Sonuç olarak, tan› alan t›b-bî durumlar, sitogenetik anormâllikler ve tek gen bozukluklar›n›n hepsi birden, otistik vak’alar›n %10’nun az›ndan sorumludur. Dolay›s›yla, altta ya-tan t›bbî bir durumun varl›¤›na çok az bir grupta rastlan›r (Jamain 2003, Muhle 2004).
‹‹kkiizz ççaall››flflmmaallaarr››:: Tek yumurta ikizlerinde otizm görülme s›kl›¤›n› %60, ayr› yumurta ikizlerinde ise bu s›kl›¤›n %0 oldu¤unu göstermifltir. Bu durum, otizmde genetik geçiflin rol oynad›¤›n› göstermek-tedir. ‹letiflim ve etkileflim sorunlar›n› da içeren
da-ha genifl bir fenotip araflt›r›l-d›¤›nda, tek yumurta ikizle-rinde otizmin birlikte görül-me s›kl›¤› %60’dan %92’ye ç›km›fl olup, ayr› yumurta ikizlerinde ise %0’dan %10’a yükselmifltir. Bu sonuçlara göre, ço¤ul genler aras›nda-ki etaras›nda-kileflimler “idiyopatik otizme” yol açar, ancak epigenetik faktörler ve çev-resel de¤iflkenlere mâruz kalma durumunda, “otizm benzeri özellikler” ortaya ç›kabilir. Çal›flmalara gö-re, hangi veya kaç say›da genin bu tabloda rol oyna-d›¤› bilinmemektedir. Genetik etiyoloji heterojen-dir (de¤iflik âilelerde de¤iflik genler sorumludur). YGB’de genifl fenotipik de¤iflkenlerin varl›¤›, bire-yin genomunda, ço¤ul genlerin (ayr› genler ve bun-lar›n birleflimlerinin) etkileflime girdi¤ini düflün-dürmektedir (Jamain 2003, Muhle 2004). Yine bâz› çal›flmalara göre, otizm “ tek tip bozukluk” de¤ildir. Biyolojik ve genetik belirleyicileri saptansa dahi, bu belirleyiciler, fenotipe sâhip tüm bireylerde mevcut olmayacakt›r (Charman 2003).
2
2)) OOBB iiççiinn pprreennaattaall vvee ppeerriinnaattaall rriisskk ffaakkttöörrlleerrii:: YGB tan›l› bir grup çocuk, bunlar›n kardeflleriyle ve rast-gele seçilmifl kontrol grubuyla karfl›laflt›r›ld›¤›nda, YGB’li çocuklar›n daha s›kl›kla ilk do¤an çocuk ol-duklar› ve anlaml› derecede daha yafll› ebeveynlere sâhip olduklar› saptanm›flt›r. YGB’li annelerde, dü-flük tehdidi, zor do¤um daha fazla oranda tesbit edil-mifltir. Yine bu olgularda fötal distrese daha fazla rastlanm›fl olup, 1 dakikal›k APGAR puanlar› 6’dan daha düflük olarak de¤erlendirilmifltir (Glasson ve ark. 2004). Epidemiyolojik çal›flmalara göre, toksik ajana mâruz kalma, teratojen maddeler, perinatal so-runlar, rubella ve sitomegalovirüs enfeksiyonlar› gi-bi baz› çevresel faktörler, otizm vak’alar›n›n gi-bir k›s-m›ndan sorumludur (Muhle 2004). Otizm tan›s› al-m›fl olan vak’alarda komplikasyon oran›, Baflka Tür-lü Adland›r›lamayan YGB veya Asperger Sendromu-na göre daha yüksek bulunmufltur. Ancak kompli-kasyon profili aç›s›ndan, otistik vak’alar›n normâl olan kardeflleri, kontrol grubundansa otistik vak’ala-ra daha benzer olavak’ala-rak tesbit edildi¤i için, sonuç ola-rak otizme sebep olabilecek tek bir obstetrik faktör bulunmay›p, otistik vak’alarda obstetrik komplikas-yon prevalans›n›n art›fl›, büyük oranda altta yatan genetik faktörlere veya bu faktörlerin çevresel fak-törlerle etkileflimine ba¤l›d›r (Glasson ve ark 2004).
3
3)) OOBB’’yyllee iillggiillii kkrroommoozzoomm ççaall››flflmmaallaarr››:: Otizmde, 15q11-q13 anomâlisi (15q11-13’ün babadan gelen duplikasyonu) ve sebep olabilecek di¤er t›bbî du-rumlar araflt›r›lm›fl ancak, özel olarak YGB’ye sebep olarak ileri sürülebilecek t›bbî veya sitogenetik bir durum ortaya ç›kart›lamam›flt›r (Cook 2001, Bolton ve ark. 2004). Ancak, 15q11-q13 lokusunda sitoge-netik anormâlliklerin varl›¤› otizmde oldukça s›k olup, kromozom 15 dublikasyonu olan bireylerde, tochondrial aspartate/glutamate carrier and its association and linkage with autism has
be-en studied.
Specific genes related with AD have not been identified yet. Since treating and handling an autistic child cause hard economical and social obligations for the families, genetic and family counseling play a very important role in couples who are under risk and planning to have a new child. In that case, parents who wish to have more children must be informed that their statistical risk of having an autistic child is increased.
Keywords: Autistic Disorder, genetic transmission, family counseling 02-Ailesinde veya ilk çocuk 29/12/04 14:31 Page 155
S Y M P O S I U
yeni
Yeni Symposium 42 (4): 154-157, 2004 M
156
bir “kromozom 15 fenotipi” tan›mlanm›flt›r (Laurit-sen 2001, Muhle 2004). Birden fazla bireyde otizm saptanan âilelerde yap›lan tüm genom taramalar›n-da, otizme sebep olan en az 10 genin etkileflim teori-si ileri sürülmüfltür. Çal›flmalarda 7q31-q33’deki bir konuflma bölgesinin otizmle en fazla iliflkili olabile-ce¤i saptanm›flt›r. Di¤er aday genler aras›nda kro-mozom 7q22-q33’deki FOXP2, RAY1/ST7, IMMP2L ve RELN genleri ve GABA(A) reseptörü ile kromo-zom 15q11-q13’deki UBE3A genleri say›labilir. 17q11-q12 kromozomundaki serotonin tafl›y›c› ge-ninin varyant alelleri, otistik bireylerde otistik olma-yanlara göre daha s›kt›r (Muhle 2004). Çal›flmalarda s›kl›kla kromozom 7q22-31 ve 2q32’de otizme se-bep olabilecek bölgeler saptanm›fl olup, bu bölge-lerdeki aday genlerin nörogeliflimsel ifllevleri de¤i-flip, otistik bulgulara yol açabilir (Barnby 2003). Kromozom 2q, 7q, 6q, 15q’nun bâz› bölgelerindeki bâz› genlerin otizm ile ilgili bâz› mutasyonlarda rol oynayabilece¤i ileri sürülmüfltür. Ancak, net olarak otizme yol açan bir gen saptanamam›flt›r (Jamain 2003).
4
4)) OOBB’’nniinn,, sseerroottoonniinn ttaaflfl››yy››cc›› ggeenniinniinn vvaarriiaanntt aalleelllle e--rrii iillee iilliiflflkkiissii:: Serotonin tafl›y›c› geninin (HTT, lokus SLC6A4) polimorfizm göstermesi konusu, otizm eti-yolojisinde özel bir yer tutmaktad›r. Bunun neden-leri flunlard›r: a) Otizmde trombosit düzeyneden-lerinin yüksek olmas›; b) Serotonin geri al›m inhibitörleri-nin otizm üzerindeki tedavi edici etkileri; c) Seroto-ninin limbik ifllev ve nöron geliflimindeki rolü (Tordjman ve ark. 2001). Spesifik Serotonin tafl›y›c› gen (SLC6A4) varyantlar›, tafl›y›c› geri al›m ifllevini yürütür ve bir grup otistik hastadaki trombosit sero-tonin düzeyinde yüksek seviyelere yol açar. Söz ko-nusu SLC6A4 alellerinin, di¤er genler ve çevresel faktörlerle etkileflime girip, bir grup otistik hastada yüksek serotonin düzeylerine yol açt›¤› saptanm›fl-t›r (Coutinho ve ark. 2004). Serotonin tafl›y›c› geni-nin delesyon/insersiyon polimorfizmigeni-nin kuflaklar aras›ndaki uzun (l) ve k›sa (s) alelli geçifli araflt›r›l-m›flt›r. Otistik bireyler ve bunlar›n otistik olmayan kardeflleri aras›nda, bu alellerin geçifli aç›s›ndan bir farkl›l›k saptanmam›flt›r. Kuflaklar aras›ndaki alel ge-çiflinin sosyal ve iletiflimsel sorunlar›n fliddetiyle il-gili oldu¤u saptanm›flt›r. fiöyle ki, (s) alel geçiflinin daha fazla oldu¤u bireylerde, sosyal ve iletiflimsel sorunlar daha fliddetli olup, (l) alel geçiflinin daha fazla oldu¤u bireylerde ise, sosyal ve iletiflimsel so-runlar hafif/orta fliddette saptanm›flt›r. Bu verilere göre, serotonin tafl›y›c› geninin alelleri kendi baflla-r›na otizm aç›s›ndan bir risk oluflturmaktansa, otis-tik davran›fllar›n sosyal ve iletiflimsel alanlardaki flid-detini belirler (Tordjman ve ark. 2001). Çal›flmalara göre, 17q11-q12 kromozomundaki serotonin tafl›y›-c› geninin varyant alelleri, otistik bireylerde otistik olmayanlara göre daha s›kt›r (Muhle 2004).
5
5)) OOttiissttiikk BBoozzuukklluukk vvee mmiittookkoonnddrriiaall aassppaarrttaatt//ggllu uttaa--m
maatt ttaaflfl››yy››cc››ss››nn›› ((AAGGCC11)) kkooddllaayyaann SSLLCC2255AA1122 ggeenniiyyllee
iilliiflflkkiissii:: Otistik bireylerde, mitokondrial aspartat/glu-tamat tafl›y›c›s›n› (AGC1) kodlayan SLC25A12 ge-ninde, otistik olmayan bireylere göre farkl› özellik gösteren 2 basit nükleotid polimorfizmi (SNPs) sap-tanm›flt›r (Ramoz ve ark. 2004).
6
6)) PPrreennaattaall ttaann››,, tteeddaavvii oollaass››ll››¤¤›› vvee ggeenneettiikk ddaan n››flfl--m
maannll››kk:: Otizme yol açan genler tam olarak tesbit edilmedi¤i sürece, prenatal tan› sâdece nâdir say›da-ki tek gen bozuklu¤una veya özgül kromozom ano-mâlilerine ba¤l› bozukluklarda söz konusu olabile-cektir. Etkilenmifl çocuklar›n kardefllerinde otizm görülme riski %2-8’dir. Otizme neden olan genler ile bunlar›n beyin geliflimi ve fizyolojisi üzerindeki etkileri belirlenmedikçe, etkili bir tedavi yöntemi bulmak kolay olmayacakt›r (Muhle 2004). Otizmin ço¤ul genleri ilgilendiren bir bozukluk olmas› sebe-biyle, sorumlu herhangi bir genin tespitiyle geçiflin önlenmesinde veya bozuklu¤un tedavisinde baflar› sa¤lanabilir (Cook 2001). Genetik geçiflin otizm eti-yolojisi üzerindeki etkisine dâir bilgiler yo¤unlaflt›k-ça, genifl âilesinde otistik birey olan ebeveynler, kendi çocuklar›nda otizmin görülme s›kl›¤›n› belir-lemek üzere genetik dan›flmanl›k almaktad›rlar. Re-kürrens riskinin sadece otizm ile ilgili olmay›p, da-ha genifl bir fenotipi de kapsayabilece¤i unutulma-mal›d›r (Simonoff 1998). Otistik çocuklar›n normâl kardefllerinde konuflma bozuklu¤u ç›kma oran›n›n s›k olmad›¤› tesbit edilmifltir (Pilowsky 2003).
TARTIfiMA
Otistik bireye sâhip âilelerde tekrar otistik birey görülme ihtimâli genel popülasyon prevalans›ndan %45 daha fazlad›r (Jamain 2003). Âilede otizm varl›-¤› durumunda, ilk veya ikinci çocuktaki rekürrensin sâdece otizm ile ilgili olmay›p, daha genifl bir fenoti-pi de kapsayabilece¤i (Simonoff 1998), böyle bir ço-cu¤a sâhip olundu¤unda sa¤alt›mda, tan›n›n kondu-¤u zamandan itibâren tüm akademik yafl dönemini kapsayan bir özel e¤itim süreci ve çeflitli uyum so-runlar› karfl›s›nda eklenecek t›bbî tedavinin rol oy-nayaca¤›, çocu¤un bak›m ve gözetiminin yaflam bo-yu olaca¤› âileye anlat›lmal›d›r.
Otizm tan›s› alm›fl olan çocuklar›n, kardefllerin-de kardefllerin-de otistik bozukluk görülme s›kl›¤› %2-8’dir (Muhle 2004). Birinci çocu¤un tedavi sürecini mad-dî ve mânevî olarak gö¤üsleyen ebeveynler, “nor-mâl” bir ikinci çocu¤a sâhip olma arzusunu çok yo-¤un bir flekilde yaflamaktad›rlar. Ancak, ikinci ço-cukta da otizm belirtileri ortaya ç›kt›¤› takdirde, ebeveynler yeniden yo¤un bir tedavi yükü ve çeflitli sosyal sorunlarla karfl› karfl›ya kalacaklard›r. Tüm ebeveynlerin, bu durumu olgun bir benlik gücüyle ele alabilmesi çok zordur. Bu tablonun ortaya ç›kma riskinin küçümsenmesi veya önemsenmemesi s›k karfl›lafl›lan bir durumdur. Hekimin görevi, bu önemli karar›n verilmesinde çiftlerin iyi bilgilendi-rilmesini sa¤lamakt›r.
SONUÇ
Bir âilede birden fazla otistik çocu¤un varl›¤› du-rumunda, tüm çocuklar›n sa¤alt›m›nda ebeveynler üzerine düflen maddî ve mânevî yük, muhtemel top-lumsal uyum sorunlar›, bütün bunlar›n ebeveynler üzerinde kronik yorgunlu¤a ve depresyona yol aç-ma riski, bunlardan dolay› tedavi kurallar›na tam ayak uyduramama ve sa¤alt›m›n aksamas› gibi olas›-l›klar hekim taraf›ndan gündeme getirilmeli ve âile-lerle tart›fl›lmal›d›r.
Bu konuda bilgilendirme yap›l›rken, çiftlerin duygular›n›, umutlar›n› ve korkular›n› dile getirme-sine ve görüflmeye her iki ebeveynin de dâhil edil-mesine özen gösterilmelidir.
Hekimin temel görevleri aras›nda söz konusu so-runlar› olan ebeveynlerin, çocuk sâhibi olmaya ka-rar verme sürecine etkin bir biçimde kat›larak âile-yi bilgilendirmesi ve muhtemel sorunlar durumun-da çiftlerin benlik savunma düzeneklerini güçlen-dirmesi yer almaktad›r.
KAYNAKLAR
Amerikan Psikiyatri Birli¤i (1994) Mental bozukluklar›n ta-n›sal ve say›msal el kitab›. 4. Bask› (DSM-IV). Köro¤lu E, çeviren. Ankara: Hekimler Yay›n Birli¤i.
Barnby G, Monaco AP (2003) Strategies for autism candi-date gene analysis. Novartis Found Symp; 251: 48-63. Bolton PF, Veltman MW, Weisblatt E, Holmes JR, Thomas
NS, Youings SA, Thompson RJ, et al. (2004) Chromoso-me 15q11-13 abnormalities and other Chromoso-medical conditi-ons in individuals with autism spectrum disorders. Psychiatr Genet; 14:131-137.
Charman T (2003) Epidemiology and early identification of autism: research challenges and opportunities. No-vartis Found Symp; 251: 10-9.
Cook EH (2001) Genetics of autism. Child Adolesc
Psychi-atr Clin N Am; 10: 333-350.
Coutinho AM, Oliveira G, Morgadinho T, Fesel C, Macedo TR, Bento C, Marques C, et al. (2004) Variants of the se-rotonin transporter gene (SLC6A4) significantly cont-ribute to hyperserotonemia in autism. Mol Psychiatry; 9: 264-271.
Glasson EJ, Bower C, Petterson B, de Klerk N, Chaney G, Hallmayer JF (2004) Perinatal factors and the develop-ment of autism: a population study. Arch Gen Psychi-atry; 61: 618-627.
Jamain S, Betancur C, Giros B, Leboyer M, Bourgeron T (2003) Genetics of autism: from genome scans to can-didate genes. Med Sci; 19: 1081-1090.
Lauritsen M, Ewald H (2001) The genetics of autism. Acta Psychiatr Scand; 103: 411-427.
Lewis M (1996) Child and Adolescent Psychiatry - A Comp-rehensive Textbook. Baltimore: Williams and Wilkins, 498-501.
Muhle R, Trentacoste SV, Rapin I (2004) The genetics of autism. Pediatrics; 113: 472-486.
Pilowsky T, Yirmiya N, Shalev RS, Gross-Tsur V (2003) Lan-guage abilities of siblings of children with autism. J Child Psychol Psychiatry; 44: 914-925.
Ramoz N, Reichert JG, Smith CJ, Silverman JM, Bespalova IN, Davis KL, Buxbaum JD (2004) Linkage and associ-ation of the mitochondrial aspartate/glutamate carrier SLC25A12 gene with autism. Am J Psychiatry; 161: 662-669.
Simonoff E (1998) Genetic counseling in autism and per-vasive developmental disorders. J Autism Dev Disord; 28: 447-456.
Stone JL, Merriman B, Cantor RM, Yonan AL, Gilliam TC, Geschwind DH, Nelson SF (2004) Evidence for sex specific risk alleles in autism spectrum disorder. Am J Hum Genet; 75: 1117-1123
Tordjman S, Gutknecht L, Carlier M, Spitz E, Antoine C, Slama F, Carsalade V, et al (2001) Role of the serotonin transporter gene in the behavioral expression of autism. Mol Psychiatry; 6: 434-439.
S Y M P O S I U
yeni MYeni Symposium 42 (4): 154-157, 2004 157 02-Ailesinde veya ilk çocuk 29/12/04 14:31 Page 157
