Söğüt Ağacı Yaprağından Zararsız Nonsteroidlere: Gastroenterolojinin Düşü Gerçekleşiyor Mu?

Güncel Gastroenteroloji

Sö¤üt A¤ac›

Yapra¤›ndan Zarars›z

Nonsteroidlere:

Gastroenterolojinin

Düflü Gerçeklefliyor

Mu?

Serhat BOR

Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dal›, ‹zmir

G

astroenteroloji; kendisi fazlaca analjezik ilaç yazmamakla birlikte sürekli bu ilaçların komplikasyonlarıyla karüılaütıùından yeni geliütirilecek ve GúS’e daha az yan etkili ilaçları bü-yük bir hasretle beklemektedir. Bu yazıda son yıl-larda nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (NSAúú) gastrointestinal sistem (GúS) üzerindeki etkilerini azaltıcı çabalar arasında öne çıkan geliümeler özetlenecektir. Kuükusuz bu konudaki en önemli geliümelerden birisi COX-2 selektif ilaçların üretil-mesidir. Fakat burada daha çok nitrik oksid ile kombine ilaçlar ele alınacaktır.

Hipokrat 2000 yıl önce söùüt aùacının kabuk ve yapraklarını ilaç olarak kullandıùında bunların sa-lisin içerdiùini bilmiyordu fakat analjezik ve antipi-retik etkinliklerinin farkındaydı. 950’lerde Dr. Law-rence Craven, aspirinin kardiyoprotektif etkilerin-den bahsetti ve günümüz kardiyolojisinin en temel sloganlarından birini baülattı: "günde bir aspirin!". ABD’de her yıl kullanılan 29 MúLYAR tabletin %40’ı kardiyak nedenlerle alınmaktadır (). Tabii kardi-yovaskuler ölümün yaygınlıùı bu kullanımı haklı çıkartsa da esas korunmanın sekonder profilaksi

ile ilgili olduùu ve primer profilaksinin halen tartı-üılmakta olduùu da vurgulanmalıdır. Bu tartıüma-nın altında da gastrointestinal sistemi (GúS) ilgilen-diren yan etkiler yatmaktadır. Bir metaanalizde Sanmuganathan ve ark primer profilakside kalp kökenli ölümlerin azaldıùını fakat GúS ile ilgili yan etkilerin %70’lere kadar yükseldiùini göstermiüdir (2). Bu nedenle ABD kökenli raporlar 5 yıllık kardi-ovaskuler riski %3’ün altında olan kiüilerin primer profilaksi amacıyla aspirin almamalarını önermek-tedir. 600 mg dozunda aspirinin -2 saat içerisinde peteüi ve erozyonlarla karakterize gastrik hasar oluüturduùu gösterilmiütir. Buna karüın NSAúú ile oluüan hasar daha yavaü baülar fakat süreklidir. Bu grup ilaçların oluüturduùu hasara karüı adaptif yanıt da aspirinden daha azdır (3). Aspirinin 75 mg ile midede endoskopik hasar oluüturduùu bilin-mekle birlikte aslında bu riskin 0 mg gibi çok dü-üük dozlarda da ortaya çıkabileceùi gösterilmiütir (4). Bilindiùi gibi veriliü formulasyonu (enterik kap-lı, tamponlanmıü vs) ve/veya yeri (oral, suppozutu-ar vs.) zsuppozutu-arsuppozutu-arlı etkiyi deùiütirmemektedir. Hatta ola-sılıkla ülkemize özel bir kültür olan yapıldıùı

ülke-nin koruyucu olabileceùi varsayımı dahi zararlı so-nucu deùiütirmemektedir (Amerikan veya Alman aspirini gibi !?). Aspirinin konvansiyonel NSAúú etki-sini potansiyalize ettiùi bilinmektedir. CLASS çalıü-masının (5) aspirin kullanımının selekoksibin yarar-lı etkisini ortadan kaldırdıùı üeklindeki sonucu; as-pirin + selektif COX-2 inhibitörü kombinasyonunun sonuçta bir nonselektif NSAúú’a eüit olduùu yorum-larına neden olmuütur. Daha sonra British Medical Journal’da yayınlanan ve oldukça tartıüılan bir metaanaliz bu yaklaüımın doùru olmayabileceùi-ni iddia etmiütir (5). Sonuçta aspirinin kardiyoloji uzmanlarını mutlu gastroenteroloji uzmanlarını ise huzursuz eden bir ilaç olduùu söylenebilir. NSAúú ile ilgili rakamlar daha da büyüktür. Dünya çapında sürekli veya yakınması oldukça kulla-nanlar dahil toplam 60 milyon kiüinin bu ilaçları aldıùı düüünülmektedir. Bu ilaçlara yılda 6 milyar ABD doları ödenmektedir (7). NSAúú baùlı gastropa-tilerin ilaç kullananların yaklaüık %25’inde ortaya çıkabilceùinin gösterilmesi konunun ciddi bir halk saùlıùı sorunu olduùunu ortaya koymaktadır. Bu yan etkiler önemli bir saùlık sorunu olup ülkemiz-deki altı hastanede toplam 339 üst GúS kanaması-nın tarandıùı bir çalıümada kanamaların %54.3’ünün aspirin ve/veya NSAúú nedenli olduùu gösterilmiütir (8).

1990’lı yıllardan sonra daha güvenli ilaçların yapılması yolunda gösterilen çabalar iki noktada yoùunlaümıütır:

1. Nitrik oksidi bir gastroprotektif ajan olarak kulla-narak etki gösteren aspirin, NSAúú ve kortizon grup-ları

2. COX-2 selektif inhibitörler.

GASTROENTEROLOJ‹ VE

KARD‹YOLOJ‹Y‹ B‹RL‹KTE MUTLU

EDEB‹LECEK OLASI YAKLAfiIMLAR

Bu orta yol yakınlara kadar koruyucu tedavilerin kulanılmasıydı. Bilindiùi gibi antiasitler hiç koru-mazken konvansiyonel doz H₂ reseptör blokerleri duodenal ülserlerden korumakta, gastrik ülserler-den korumamaktadır (9). Proton pompası ilaçlar her iki durumda da oldukça etkin koruma sa ùla-makla birlikte (0) yakınlarda yapılmıü bir çalıü-mada ileri yaüta, risk faktörü bulunan ve GúS kana-ması geçirmiü olgulara omeprazol ve diklofenak verilmesinin 6 ayda %6.4 kanama yenilemesine yol açacaùı gösterilmiütir (). Bu çalıümada tek baüına selekoksibin kanama ortaya çıkarıcı etkisi %4.9’dur (p>0.05). Fakat PPú ilaçların sürekli kulla-nımları ile ilgili kaygılar, riski tümüyle azaltmama-ları, üst GúS dıüı organlardaki hasarlarda koruyucu etkilerinin olmamaları gibi nedenlerle eleütirilmek-tedir. Alternatif olarak kullanılabilecek en etkili ilaç mizoprostoldur. Bu sitoprotektif ajan ile ilgili so-runlar; günde 4 kere alınması gerekliliùi, maliyet ve özellikle de diyare yapıcı etkisidir.

Bu orta yol da herkesi memnun etmezken yak ın-larda yepyeni bir açılım ortaya çıkmıütır; Nitrik ok-sid üreten-veren (donating) ilaçlar. Nitrik okok-sid hem aspirin ve hem de NSAúú ile kombine edilmiü ve ilk sonuçlar amaçlanan GúS üzerine minimum veya hiç yan etki idealine oldukça yakın olduùu-nu göstermiütir. NO ile kombine edilen NSAú ilaçlar arasında ibuprofen, flurbiprofen, diklofenak, nap-roksen ve ketoprofen sayılabilir (2).

N‹TR‹K OKS‹D‹N GASTR‹K MUKOZAL

DEFANSA ETK‹S‹

NO; çok sayıda biyolojik yanıttan sorumlu ve vücü-1LWULNRNVLG ']HQOH\LFL 9DVNXOHUWRQXV +FUHVHODGH]\RQ 9DVNXOHUSHUPHDELOLWH 1|URWUDQVPLV\RQ %URQNRGLODWDV\RQ 7URPERVLWDGH]\RQXLQKLELV\RQX øPPXQNRUX\XFXVLVWHP 5HQDOIRQNVL\RQ .RUX\XFX $QWLRNVLGDQ /|NRVLWDGH]\RQXQXQ LQKLELV\RQX 71)WRNVLVLWHVLQGHQNRUXPD =DUDUOÕHWNL (Q]LPIRQNVL\RQXLQKLELV\RQX '1$KDVDUÕROXúWXUXU /LSLGSHURNVLGDV\RQX 5DG\DV\RQDONDOLDMDQODUWRNVLNPHWDOOHUH NDUúÕKDVDUH÷LOLPLQGHDUWPD $QWLRNVLGDQGHSRODUÕQÕQKDUFDQPDVÕ

dün hemen her yerinde bulunan bir sinyal mole-külüdür. Sellüler üretimi enzimatik olarak kontrol edilir. Çoùunlukla L-argininden nitrik oksid sentaz (NOS) adı verilen üç ayrı enzim tarafından üretilir. Bu NOS izoformlarının farklı fonksiyonlar gösterdiùi söylenebilir. NOS I (nöronal NOS, nNOS) ve NOS III (endotelial NOS, eNOS) yapısal, esas enzimlerdir (cNOS izoformları) ve normal hücre yapı ve fonksi-yonlarının sürdürülmesinden, deùiüik zararlı etken-lere karüı doku korunmasından sorumludurlar. nNOS izoformları ise nörotransmisyonda rol alır. Vasküler endoteldeki eNOS vazodilatatör olarak görev yaparak kan basıncının ve vasküler tonu-sun düzenlemesini saùlar. Diùer NOS izoformu, NOS II veya iNOS, hücrelerde normalde bulunmaz sadece uzamıü inflamatuar reaksiyonlar sonucu oluüur. Lokal iNOS aktivasyonu geçici, yüksek kon-santrasyonlarda NO düzeyleri üretimiyle patojen-lerin yok edilmesini saùlar ve böylece immün ya-nıta katkıda bulunur (ûekil ).

NO ve NO derivesi metabolitler deùiüik periferik faktörlerin etkisi altında fizyolojik bir rolden patolo-jik süreçin parçası olmaya gidecek kadar geniü bir spektrumda rol oynarlar. Hedef organdaki NO miktarı, NO oluüumundaki zaman/ürün oranı, oluü-tuùu yer gibi faktörler spektrumda alacaùı yeri be-lirler (3).

GúS’de endojen üretilen nNOS ve eNOS olasılıkla prostoglandinlerin de (PG) katkısıyla doku korun-masında ve adaptif sitoproteksiyonda önemli rol oynar (4). Bu amaçla PG’lere benzer üekilde mu-kus ve bikarbonat sekresyonunu, mukozal kan akı-mını artırır, nötrofil ve trombositlerden salgılanan proinflamatuar maddeleri inhibe eder, reaktif oksi-jen türlerininin (O2-) ortamdan yok edilmesine ve

böylece inflamasyon ile iliükili oksidatif stresin azal-tılmasına katkıda bulunurlar. Etanol, NSAúú gibi to-pikal irritanların midedeki zararlı etkilerini önlemek amacıyla NO ile iliükili vazodilatasyon devreye gi-rerek mukozal kan akımını artırır. Bu üekilde ülser iyileümesini artırıcı etkisi de anlaüılmıü olur (5). Gerek Gú mukozal hasarı azaltıcı etkileri ve gerek-se de ortaya çıkmıü olan hasarı azaltabilmeleri NO donörlerinin kronik NSAúú kullananlarda ortaya çı-kan hasarlarda koruyucu olarak kullanılmaları fik-rini doùurmuütur. Konvansiyonel NO donörlerinin hızla NO ortaya çıkıp derhal kaybolması nedeniy-le yan etkinedeniy-lerinin yüksek oluüu NO’nun bir ester inedeniy-le kombinasyonu yoluyla NSAúú veya aspirinle birleü-tirilmesine neden olmuütur. Sonuçta ortaya çıkan bileüik daha yavaü ve uzun süreli NO salınımı

saù-lamaktadır. NO ile birleütirilen NSAúú’lar iki gruba ayrılabilir; NO oluüturmak amacıyla nitrat (-ONO₂) grubu ile birleütirilmiü olanlar (NO-NSAúú) ve S-nitro-sothiol (-S-NO) ile kombine edilenler (SNO-NSAúú) (6) (ûekil 2).

NO ile deùiüik konvansiyonel NSAúú kombine edil-miütir. ûekil 3’de bu kombinasyonlardan bazıları görülmektedir.

NO-NAPROKSEN

Naproksenin NO ile kombinasyonu konvansiyonel dozlara göre daha düüük dozlarda etkili olabilceùi-ni göstermiütir. Çoùunlukla hayvan çalıümalarının bulunduùu bu konuda (6) yakınlarda yapılan bir insan faz I çalıümasında naproksenin nitro-oxy butyl esteri olan AZD3582 (daha önceleri HCT302 olarak isimlendirilmiüti) ile 500 mg konvansiyonel naproksen karüılaütırılmıü ve AZD3582 ile daha az oranda gastrik ve duodenal ülserasyon saptanm ıü-tır (7). 28 kiüinin tamamladıùı öncü çalıümada naproksen grubuna göre anlamlı olarak mide ve duodenum lezyonlarının azaldıùı, ince barsak per-meabilitesinde deùiüme olmadıùı gösterilmiütir. Özet formunda basılan bu çalıümada plasebo

gru-$QWLLQIODPDWXDU $QDOMH]LN $QWLSLUHWLN $QWLWURPERWLN 16$øø 1LWULN RNVLG 6LNORRNVLMHQD] LQKLELV\RQX 1|WURILODGKHUHQVL 0XNR]DO NDQDNÕPÕD]DOPDVÕ 0XNXVVHNUHV\RQX D]DOPDVÕ 6HUEHVWUDGLNDOROXúXPX *DVWULNPXNR]DO KDVDU 

ûekil 2. NO ile deùiüik konvansiyonel NSAúú kombine edilmiütir. ûekil 3’de bu kombinasyonlardan bazıları gö-rülmektedir 1+ 2 2 212 &O &O 2 2 212 ) 2 2 212 2 2 2 &+ 2 2 212

12'LFORIHQDF 1LWURIHQDF 12$VSLULQ

12)OXULELSURIHQ 12.HWRSURIHQ

rak ortaya koyulmuütur. Bu ilaç da NicOx isimli Fransız firması tarafından üretilmiü olup Merck Co ile ortak bilimsel çalıümaları sürmektedir.

NO-DICLOFENAC (NITROFENAC)

NO-FLURBIPROFEN VE

NO-KETOPROFEN

Her üç ilaç da hayvan deneylerinde konvansiyo-nel NSAúú olan partnerleri kadar analjezik ve anti-inflamatuar özellik taüıyan fakat daha az yan etki-li bulunmuütur. Pub-med taramasında yayınlan-mıü insan çalıüması bulunamamıütır.

SNO-NSA‹‹

Nitrosothiol türevi olan bu grup ilaçlar da temelde NO ile kombine edilenlere benzerler fakat temel fark burada NO üreten kısmın bir S-nitrosothiol (-S-NO) olması ve nitrate (-ONO₂) kullanılmamasıdır. S-nitrosothiol’ün biyolojisi organik nitatlardan tü-müyle farklı olup intrasellüler metabolik transfor-masyon ile NO üretir ve bioaktivitesi ortaya çıkar. bu sonuçları verilmemiütir. úlginç olarak plasebo

kontrollu faz 2 endoskopik çalıümanın sonuçları 2003 baülarında yayınlanmıü olup GúS ülserlerini önlemede istatistiksel farklılık saptanamamıütır. Bu ilaç halen 5 ayrı faz 2 çalıümada 2709 hastada de-nenmiütir. NicOx firması tarafından bulunan bu molekül ile ilgili çalıümalar halen faz 2 sonlarında olup dünya çapında pazarlama ve çalıümaları AstraZeneca tarafından yürütülmektedir (8). Aynı grup AZD 477 kodlu bir baüka molekül üzerinde de çalıümaktadır.

NO-ASP‹R‹N

Yeni moleküller arasında özellikle NO ve aspirin kombinasyonu NCX-406 isimli ilaç ilgi çekmekte-dir (ûekil 4).

Vücutta esterazların etkisiyle ester baùlarının açıl-dıùı ve salisilat ve nitratların ayrı ayrı serbest kaldı-ùı bildirilmiütir (2). Aspirinin GúS üzerindeki koruyu-cu etkileri deneysel düzeyde araütırıldıùında akut mukozal zedelenmenin plazma salisilat düzeyleriy-le iliükisinin bulunmadıùı ortaya koyulmuütur (2). NO-aspirin ve NO donörleri (sodium nitroprussid gibi) mukozal apoptozisi ve caspase aktivasyonu-nu engellerler. Caspase inhibitörleri de mukozal ze-delenmeden korur. Bu korunma NO-aspirinin temel etkilerinden birisinin de apopitozisi engellemek üze-rinden olduùunu göstermiütir.

FDA 2000 yılında NO-aspirin’in faz  klinik çalıüma-larını onaylamıütır. Ardından yayınlanan bir çalıü-mada NO-aspirin olan NCX-406’ın 7 gün süreli kul-lanımının eüdeùer doz aspirin ile karüılaütırıldıùında belirgin olarak daha az gastrointestinal yan etki oluüturduùu gösterilmiütir. úlk grupta bir yandan en-doskopik hasar ortaya çıkmazken diùer yandan trombosit agregasyonu, serum TXB₂düzeyi ve ami-noasit tarafından uyarılan trombosit TXB₂ düzeyi aspirin kullananlara eüit kalmıütır (20). Yani aspirin ile benzer bir etki endoskopik hasar olmaksızın orta-ya çıkmıütır. Ek olarak plazma salisilat, nitrat/nitrit düzeylerinin yüksek bulunması da ilacın GúS’den emildiùinin ve dolaüıma NO bıraktıùının kanıtı ola-ûekil 4. NO ve aspirin kombinasyonu NCX-406

úLAÇ Firma Durum

NO-aspirin (acetylsalicylic acid) Nicox ve Merck

Faz I

NO-diclofenac Nicox Preklinik

NO-naproxen AstraZeneca (Nicox)

Faz II

NO-ketoprofen Nicox Preklinik

NO-flurbiprofen Nicox Faz I

S-NO-diclofenac Nitromed Preklinik

Tablo 1. NO ile kombine NSAúú geliütirilmesinde son durum

. NO baùlantılı NSAúú 2. LOX-COX inhibitörleri 3. iNOS reseptörleri

4. PAR2 reseptör antagonistleri 5. Selektif opioitler

6. Kanabinoid reseptör antagonistleri 7. Vanilloid reseptör antagonistleri 8. N-asetilkolin reseptör antagonistleri 9. Glisin antagonistleri

0. Nörokinin antagonistleri . CGRP antagonistleri 2. COX-3 inhibitörleri

ùi olduùu gösterilmiütir. Daha az yan etkili ilaçlar olarak kullanılabilecekleri speküle edilmiütir (22). Bu ilaçların yanısıra geliütirilmekte olan çok sayıda aùrı kesici molekül olup bu aüamada bilgi birikimi daha sınırlı veya daha az umut vericidir. Bunların bir listesi tabloda görülebilir.

Gastroenterologların NSAúú baùlı komplikasyonları görmeyecekleri mutlu yarınlara biraz daha yak-laütıùını umalım.

ZWITTERIONIC NSAID

Aspirin ve NSAúú; fosfolipidlerle birleütirilerek hidro-fobisitesi artırıldıùında ülser iyileümesini hızlandırdı-ùı ve akut hasarı azalttıhızlandırdı-ùı gösterilmiütir (2).

R-ENANT‹OMERLER‹

Aslında inaktif olması beklenen R-enantiomerleri-nin iyi analjezik fakat zayıf antiinflamatuar

etkinli-KAYNAKLAR

1. Peura DA. Mandate to Modify a Medicinal Mantra: May-be Not Yet? Gastroenterology 2003; 124: 842–851. 2. Sanmuganathan PS, Gharamani P, Jackson PR, et al.

As-pirin for primary prevention of coronary heart disease: sa-fety and absolute benefit related to coronary risk derived from meta-analysis of randomized trials. Heart 2001; 85: 265-271.

3. Olivero JJ, Graham DY. Gastric adaption to nonsteroidal antiinflammatory drugs in man. Scand J Gastroenterol 1992; 27: 53-58.

4. Cryer B, Feldman M. Effects of Very Low Dose Daily, Long-term Aspirin Therapy on Gastric, Duodenal, and Rectal Prostaglandin Levels and on Mucosal Injury in Healthy Humans. Gastroenterology 1999; 117: 17–25.

5. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1247-55

6. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002; 325: 619-23. 7. Wallace JL. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and

Gastroenteropathy: The Second Hundred Years. Gastroen-terology, 1997; 112: 1000–1016.

8. Bor S, Gürel S, Daglı Ü, et al. A retrospective study on the pathogenetic factors in nonvariceal upper gastrointestinal bleeding in Turkey. Türk Gastroenteroloji Kongresi. 2003. 9. Ehsanullah RSB, Page MC, Tildesley G, et al. Prevention of

gastroduodenal damage induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: controlled trial of ranitidine. BMJ 1988; 297: 1017-21

10. Brown GJE, Yeomans ND. Prevention of the gastrointesti-nal adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: the role of proton pump inhibitors. Drug Saf 1999 Dec; 21 (6): 503-12

11. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclo-fenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ul-cer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med. 2002 Dec 26; 347(26): 2104-10.

12. Chiroli V, Benedini F, Ongi Eni, Soldato PD. Nitric oxide-donating non-steroidal anti-inflammatory drugs: the case of nitroderivatives of aspirin. European Journal of Medici-nal Chemistry 38; (2003): 441-446.

13. Wink, D.A.; Mitchell, J.B. Chemical biology of nitric oxide: Insights into regulatory, cytotoxic, and cytoprotective mec-hanisms of nitric oxide. Free Radic Biol Med. 1998; 25 (4-5):434-56.

14. Asfaha S, Bell CJ, Wallace JL, MacNaughton WK. Am J Physiol. 1999 Mar; 276 (3 Pt 1): G703-10. Prolonged colo-nic epithelial hyporesponsiveness after colitis: role of indu-cible nitric oxide synthase

15. Wallace JL, Miller MJS. Nitric oxide in mucosal defense: a little goes a long way. Gastroenterology 2000; 119: 512–520.

16. Bandarage U, Janero DR. Nitric Oxide-Releasing Nonstero-idal Anti-inflammatory Drugs Novel Gastrointestinal-Spa-ring Drugs. Mini Rev Med Chem. 2001, 1(1): 57-70. 17. Hawkey C.J., Jones J.I.W., Atherton C.T. et al.

Gastrointes-tinal safety of AZD3582: A new chemical entity with a no-vel multipathway mechanism of action. Gastroenterology (2002) 122 A-54.

18. http://www.drugdevelopment-technology.com/pro-jects/azd3582/.

19. Fiorucci S, Antonelli E, Santucci L, et al. Gastrointestinal safety of nitric oxide–derived aspirin is related to inhibiti-on of ICE-like cysteine proteases in rats. Gastroenterology 1999;116:1089–1106.

20. Fiorucci S, Santucci L, Gresele P, Faccino RM, Soldato PD, Morelli A. Gastrointestinal safety of NO-aspirin (NCX-4016) in healthy human volunteers: a proof of concept en-doscopic study. Gastroenterology 2003;124:600–607. 21. Lichtenberger LM, Wang ZM, Romero JJ, Ulloa C, Perez JC,

Giraud MN, Barreto JC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) associate with zwitterionic phospholipids: insight into the mechanism and reversal of NSAID-indu-ced gastrointestinal injury. Nat Med 1995;1:154–158. 22. Wright MR, Davies NM, Jamali F. Rationale for the

deve-lopment of stereochemically pure enantiomers: are the R enantiomers of chiral nonsteroidal anti-inflammatory drugs inactive? J Pharm Sci 1994;83:911–912.

23. Fiorucci S, Antonelli E, Burgaud JL, Morelli A. Nitric oxide-releasing NSAIDs: a review of their current status. Drug Saf. 2001; 24(11): 801-11.