Antidepresanlar, Sitokinler ve ‹mmün Sistem
Murat Kulo¤lu *, Sinay Önen**, Sibel Arac›**
* Doç. Dr., Ankara Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Psikiyatri Klini¤i, Ankara ** Arfl. Gör. Dr., Ankara Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Psikiyatri Klini¤i, Ankara Yaz›flma Adresi:
Doç. Dr. Murat KULO⁄LU
Ankara Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Psikiyatri Klini¤i 06800 Bilkent /ANKARA Tel: 0312 2912525 3773/3784 E-posta: kuloglum@yahoo.com Ö ÖZZEETT
‹mmünmodülatör olarak ifllev gören sitokinlerin beyin üzerine etkileri ile, özellikle depresyonun enfeksiyona fizyolojik ve davran›flsal yan›tlar› aras›nda yak›n benzerlikler göze çarpmaktad›r. Bu bulgular depresyonun psikoimmünolojik bir bozukluk olabilece¤ini düflündürmektedir. Antidepre-sanlar›n etki mekanizmalar› henüz tam olarak bilinmemektedir. Farkl› antidepresanlarla tedavi, si-tokinlerin tetikledi¤i depresyon benzeri biyolojik ve davran›flsal de¤iflikliklere karfl› koruma sa¤la-maktad›r. Bu anti-enflamatuar profil, antidepresanlar›n pro-anti-enflamatuar sitokin düzeylerinde de¤iflim ortaya ç›karmas›na ba¤l› olabilir. Bu derlemede; antidepresanlar, sitokinler ve immün sis-tem aras›ndaki etkileflimi inceleyen araflt›rma yaz›lar› taranm›fl ve özetlenmifltir.
Anahtar Kelimeler: depresyon, antidepresanlar, sitokinler, immün sistem A
ABBSSTTRRAACCTT
Antidepressants, Cytokines and Immune System
There are similarities between the effects of cytokines functioning as an immunmodulator on the brain and depressions’s physiological and behavioural responses to infection. These findings sug-gest that depression can be considered as an immunological disorder. The mechanisms underlying effects of antidepressants are unknown yet. Different antidepressant therapies provide protection against depression-like biological and behavioural changes triggered by cytokines. This anti-inf-lammatory profile may be due to the antidepressants revealing changes on the pro-anti-inflamma-tory cytokine levels. In this rewiew; researches examining the interactions between antidepres-sants, cytokines and immune system are searched and summarized.
Keywords: depression, antidepressants, cytokines, immune system
G‹R‹fi
‹mmün sistem ve Merkezî Sinir Sistemi (MSS) ara-s›nda hormonlar, peptidler ve nörotransmiterler arac›-l›¤› ile iki yönlü iletiflim a¤› oldu¤u yönünde güçlü ka-n›tlar vard›r (Hansen-Grant ve ark. 1998). Merkezî (astrosit ve mikroglia) ve periferik ba¤›fl›kl›k hücrele-rinin tetiklenmesi, bu hücrelerden bâz› ileticilerin sal›-verilmesi ile sonuçlan›r. Bunlar›n bafll›calar› interlökin (IL), interferon (IFN) ve tümör nekroz faktör (TNF) gi-bi sitokinlerdir. Nitrik oksit (NO), prostaglandinler (PG), eksitatör aminoasitler de bu süreçte rol oynayan di¤er ileticilerdir (Tu¤lu ve Kara 2003).
Sitokinler immün hücreler taraf›ndan üretilen, ho-meostazisi sa¤lamak üzere immün sistemin modüla-törleri olarak di¤er biyolojik sistemlerle iliflkiyi sa¤la-yan immün-aktif moleküllerdir (Doksat 2003). Sitokin-lerin merkezi ve periferik uygulanmas› atefl, uyku, ye-me davran›fllar›, hareket ve duygudurum üstüne etki eder. Sitokinler kan beyin bariyerinden geçemeyen büyük moleküllerdir, ancak MSS’e periferik sinirlerin uyar›m› (örn. vagus siniri) ile beyinde sitokinlerin de novo sentezi sonucu ulaflabilirler (Tu¤lu ve Kara 2003, Singh ve ark. 2006).
et-New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 99 Nisan 2009 | Cilt 47 | Say› 2
kinlikle iliflkilendirildi¤i için kar›fl›kl›k gösterebilir. Benzer moleküle sâhip iki ana grup oldu¤u söylenebi-lir. Bunlar pro-enflamatuar ve anti-enflamatuar sito-kinlerdir. IL–1, IL–6 ve TNF–α gibi sitokinler, pro-enf-lamatuar sitokinler olarak bilinir. Özgül olmayan im-mün yan›t, mikrobial ürünlerin vücuda giriflinden he-men sonra bafllar. Aktive edilmifl immün hücreler, C-re-aktif protein ve haptoglobulin gibi akut faz reaktanlar›-n›n üretimini sa¤layan ek immün hücreleri infeksiyon oda¤›na çekmede kritik rolü olan pro-enflamatuar sito-kinleri salg›lar (Singh ve ark. 2006). Anti-enflamatuar sitokinler örne¤in IL–4, IL–10, IL–13, immün yan›t› ve bâz› sitokinlerin sentezini bask›layabilirler. IL–10’un temel biyolojik etkinli¤i, T hücrelerinden sitokin yap›-m›n› bask›lamak oldu¤u için orijinal “sitokin sentez in-hibitörü” olarak bilinir (Baggiolin ve ark. 1997).
INF–γ, aktive edilmifl Th–1 benzeri lenfositler ve natural killer hücreleri taraf›ndan üretilmekte olup di-¤er pro–enflamatuar sitokinlerin üretimini tetikle-mektedir. IL–10 ise, Th–1 ve Th–2 lenfositler, B lenfo-sitler ve monolenfo-sitler gibi pek çok lökosit taraf›ndan üretilebilir. IL–10 çok önemli anti-enflamatuar ve im-mün bask›lay›c› özellikler göstermekte olup, Th–1 benzeri hücre fonksiyonlar›n› antagonize eder ve bun-dan dolay› bir negatif immün düzenleyici sitokin ola-rak bilinir. Bu nedenle, IFN–γ ve IL–10 üretimi aras›n-daki denge pro–enflamatuar veya anti–enflamatuar kapasitelerin tayininde kritik öneme sâhiptir (Katsikis ve ark. 1995, Kenis ve Maes 2002).
‹mmün sistemin etkilenmesi ve pro–enflamatuar sitokinlerin artm›fl üretiminin depresyonun etyopato-genez ve semptomatolojisinde rol oynayabilece¤i öne sürülmüfltür (Sluzewska ve ark. 1996a, Kenis ve Maes 2002). Nitekim INF–ß ve INF–γ’y› da içeren interfe-ronlarla yap›lan tedavi depresif semptomlara (Wein-berg ve ark. 1988, Smith 1991), TNF–α ve IL–1 ise ank-siyojen etkiye sebep olmaktad›r (Connor ve ark. 1998). E¤er pro–enflamatuar sitokinlerin artm›fl üretimi dep-resyon etiyolojisinde rol oynuyorsa, antidepresan te-davinin negatif immün düzenleyici etkileri olmas› beklenebilir.
Antidepresanlar, sitokinler ve immün sistem ara-s›ndaki etkileflimi gözden geçirmeyi amaçlad›¤›m›z bu makalede, özellikle son y›llarda bu konu ile ilgili yay›mlanan araflt›rma yaz›lar› taranm›fl ve özetlen-mifltir.
ANT‹DEPRESANLARA BA⁄LI S‹TOK‹N ETK‹NL‹⁄‹ VE ÜRET‹M‹NDEK‹ DE⁄‹fi‹MLER‹N MEKAN‹ZMASI
Antidepresanlar›n sitokin üretimi ve hareketleri ile immün düzenleyici etkilerini gösterdikleri
mekaniz-malar henüz tam olarak bilinmemektedir, fakat mev-cut deneysel ve klinik veriler birçok olas›l›k oldu¤unu öngörmektedir.
Majör depresyonda enflamatuar cevap sistemi yu-kar›ya ayarlan›r (up-regulation). Bunun gerçekleflme-sinde de pro–enflamatuar sitokinlerin aktivasyonu muhtemelen nedensel rol oynamakta, depresif semp-tomatolojiye yol açmakta, bu durum da antidepresan-larla düzelebilmektedir. Bu durum antidepresanlar›n pro–enflamatuar sitokinlerin yap›m›n› ve / veya eyle-mini bast›rd›klar›na delâlet eder (Doksat 2003).
Antidepresanlar›n sitokinlerin etkilerini endirekt olarak zay›flatmas›na neden oldu¤u di¤er mekaniz-malar merkezî reseptörlerle etkileflimleri sonucu orta-ya ç›kmaktad›r. Gerçekten bu ilâçlar siklooksijenaz ve endüklenebilir nitrik oksid sentaz (iNOS) gibi enzim-leri inhibe ederek, pro-enflamatuar sitokinenzim-lerin mer-kezî etkilerine katk›da bulunan ve sal›verilmesini art-t›ran PGE2 ve NO sentezini azalt›rlar (Leonard 2001). Depresif hastalarda plâzma ve BOS’ta PGE2 kon-santrasyonlar›n›n artt›¤›n› ileri süren kan›tlar vard›r (Calabrese ve ark. 1986). Yaron ve arkadafllar› (1999) in vitro olarak selektif serotonin geri al›m inhibitörleri (SSG‹) ve trisiklik antidepresanlar›n (TSA) sinovial do-kuda enflamatuar hücrelerden sitokin arac›l› PGE2 ve NO sentezini azallt›¤›n› bildirmifllerdir. Benzer olarak, kronik in vivo fluksetin tedavisi lipopolisakkarid (LPS) arac›l› splenik iNOS mRNA ekspresyonunu azaltmaktad›r (Yirmiya ve ark. 1999). Ancak, bu etkile-rin tüm antidepresan s›n›flar›n›n ortak bir özelli¤i olup olmad›¤› henüz belirsizdir (Castanon ve ark. 2002).
‹mmün sistem aktivasyonu, triptofan metaboliz-mas›n› kinürenin ve kinolik asid sentezine do¤ru çevi-ren bir enzim olan indolamin 2,3–dioksijenaz aktivas-yonu ile iliflkilidir. Sitokinler bu enzimini artt›rarak serotonin düzeyinde azalmaya, antidepresanlar ise, dolayl› olarak bu enzimi art›rarak serotonin düzeyle-rinin artmas›na katk›da bulunurlar (Leonard 2001, Castanon ve ark. 2002).
Renal hücreli karsinoma ya da malign melanomu olan 16 denekli bir çal›flmada, IFN–α ya da IL–2 ya da ikisini birlikte alanlarda sa¤alt›m›n›n seyri s›ras›nda depresyon ciddiyetiyle orant›l› olarak azalm›fl serum triptofan seviyeleri bulunmufltur (Capuron ve ark. 2002). Di¤er bir çal›flmada da, malign melanomlu has-talar IFN–α sa¤alt›m›na bafllamadan 2 hafta önce pa-roksetin veya plasebo grubuna randomize edilmifl ve tüm deneklerde kinürenin, neopterin ve kinürenin / neopterin oran›nda anlaml› art›fllar sa¤lanm›flt›r (Ca-puron ve ark. 2003). Bu çal›flmada plasebo alan hasta-lardaki triptofan seviyeleri nörovejetatif
semptomlar-la olmay›p, depresif, anksiyöz, biliflsel semptomsemptomlar-larsemptomlar-la iliflkili bulunmufltur. Bu bulgu, IFN–α alan deneklerde paroksetin’in antidepresan etkilerinin santral seroto-nerjik regülasyon ile iliflkili oldu¤u fleklinde yorum-lanm›flt›r.
Hem hayvanlarda hem de insanlarda, immün hüc-reler üzerinde serotonin reseptörlerinin varl›¤› göste-rilmifltir (Aune ve ark. 1994). Ayr›ca serotonin de sito-kin üretimini etkileyebilece¤i vurgulanm›fl ve insan periferik kan mononükleer hücrelerinden IFN–γ ve monositlerinden TNF–α üretimini artt›rd›¤› gösteril-mifltir (Arzt ve ark. 1991). Di¤er bir çal›flmada ise, Ku-bera ve arkadafllar› (2000b), p–klorofenilalanin’in (PCPA; bir serotonin sentez inhibitörüdür) hem IFN–γ hem de IL–10 üretimini bask›lad›¤›n› tesbit etmifltir. Ayr›ca, fizyolojik konsantrasyonlarda düflük seroto-nin dozlar›n›n IFN–γ ve IL–2 üretimini tetikleyebilece-¤i de öne sürülmüfltür (Young ve ark. 1993). Bu veri-ler, normâl immün fonksiyonlar ve optimal sitokin üretimi için intrasellüler serotonin ve düflük konsant-rasyonda extrasellüler serotoninin gerekli oldu¤unu, fakat yüksek konsantrasyonlarda serotoninin immün-süpresif ve sitokin bask›lay›c› özellikleri oldu¤unu ön-görmektedir. Bu bulgular antidepresan ilâçlarla elde edilen bulgularla benzerlik göstermektedir (Kenis ve Maes 2002).
Lenfositlerin ve monositlerin mitojenlerle stimü-lasyon sonras› serotonin sentezi ve sal›verme kaabili-yetleri mevcuttur (Aune ve ark. 1994). Bu nedenle, im-mün hücrelerle in vitro çal›flmalarda, LPS veya mito-jenlerle uyar›lma, hücre d›fl› serotonin konsantrasyo-nunda art›flla sonuçlanmaktad›r. ‹nsan immünositleri üzerindeki serotonerjik reseptörlerin varl›¤›, antidep-resanlar›n immün aktivitesi için potansiyel bir di¤er mekanizma sa¤lamaktad›r.
Makrofaj ve monositler, platelerdekine benzer spe-sifik aktif 5–HT uptake sistemine sâhiptir. T hücreleri, monositler, mast hücreleri ve plateletler serotonin kaynaklar›d›r (Aune ve ark. 1994). Mitojenler (PHA) kadar, fluoksetin gibi bâz› antidepresanlar da enkü-basyon ortam›nda serotonin sal›verilme yüzdesini art-t›r›r (Ferjan ve Erjavec 1996). Bu durum, yüksek hücre d›fl› serotonin konsantrasyonlar› ve bunu izleyen sito-kin üretiminin bask›lanmas› ile sonuçlanabilmektedir. Bu da antidepresanlar›n in vitro kültür ortam›na ilâve edildiklerinde sitokin sal›verilmesini bask›lamas›n› aç›klayabilir (Kenis ve Maes 2002).
Uzam›fl farmakoterapinin, plateletlerden ve kan hücrelerinden serotonin sal›verilmesinde azalma ve plâzma serotonin seviyelerinde düflüfl ile sonuçlana-bildi¤i gösterilmifltir (Alvarez ve ark. 1999). Bu
neden-le, fizyolojik serotonin seviyeleri sitokin üretimi için flart oldu¤undan, bu konsantrasyonlar›n azalmas› ve / veya hücre içi serotonin düflüklü¤ü, sitokin üretimi ve kan düzeylerinde afla¤›-ayarlanma ile sonuçlana-bilmektedir (Kenis ve Maes 2002).
Bu sonuçlara göre
l Serotoninin negatif immünoregülatuar etkiye sâhip oldu¤u,
lOptimal IFN–γ ve IL–10 sentezinde intrasellüler serotoninin önemli oldu¤u, oysa serum de¤erleri veya üzerindeki ekstrasellüler serotonin konsantrasyonlar›-n›n IFN–? üretimini bask›layabilece¤i,
l 5–HT 2A / 2C reseptörlerinin (5–HT1A olma-y›p), INF–γ üretimi üzerinde serotonin arac›l› etkileri-nin oldu¤u,
lAntidepresan ilâçlar›n INF–γ / IL10 oran› üzeri-ne suprese edici etkisinin muhtemelen 5–HT’nin do¤-rudan etkileri ile iliflkili olmad›¤› ve 5–HT’nin belirgin olarak INF–γ üretimini suprese etti¤i, oysa SSG‹, TSA, heterosiklik antidepresan (HSA) gibi farkl› antidepre-sanlar›n ortak aktivitesinin INF–γ’y› azaltmaktansa IL–10 sekresyonunu artt›rmak fleklinde oldu¤u vurgu-lanm›flt›r (Kenis ve Maes 2002).
Bir di¤er muhtemel mekanizma cAMP ile iliflkili olabilir. Serotonin taraf›ndan immünositler üzerindeki bâz› 5–HT reseptörlerinin stimüle olmas›, adenilat sik-laz›n direk aktivasyonuyla intrasellüler cAMP seviye-lerini artt›r›r. Artm›fl intrasellüler cAMP seviyeseviye-lerinin IFN–γ ve IL–10 üretiminde kritik rol oynad›¤› düflü-nülmektedir.
Böylece cAMP artt›r›c› ajanlar
l INF–γ mRNA expresyonunu ve intrasellüler INF–γ ekspresyonunu inhibe eder.
l IL–10 mRNA ve intrasellüler IL–10 ekspresyo-nunu artt›r›r.
l Monositlerdeki IL–10 mRNA ekspresyonunu yukar› ayarlar (Benbernou ve ark. 1997).
Xia ve arkadafllar› (1996) TSAlar›n, SSG‹ler kadar T lenfositlerindeki ve monositlerdeki intrasellüler cAMP konsantrasyonlar›n› yükseltti¤ini bildirmifltir. Dolay›s›yla, immünositlerde antidepresanlarla ko-en-kübe edilen INF–γ / IL10 oran›ndaki azalman›n, art-m›fl cAMP seviyeleri sonucu olmas› olas›d›r. Di¤er bir çal›flmada, fluoksetin’in farmakolojik konsantrasyon-larda, optimal koflullar sa¤land›¤›nda T–lenfositlerde cAMP üretiminin artt›rd›¤› bildirilmifltir (Edgar ve ark. 1999). cAMP’nin farmakolojik güçlendirilmesinin IFN–γ ve TNF–α gibi pro–enflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu afla¤›ya-ayarlad›¤› ve IL–10’u
artt›rd›-New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 101 Nisan 2009 | Cilt 47 | Say› 2
¤› genel bir görüfltür. Bu nedenle, antidepresanlarca tetiklenen cAMP seviyeleri, IFN–γ üretiminde azalma ve IL–10 sal›verilmesinde artma ile sonuçlanabilir (Benbernou ve ark. 1997).
Yeni bir kuram ile yetiflkin hippokampal nörogene-zinin azalmas›n›n majör depresyonun biyolojik ve hücresel temelinde rol oynad›¤› varsay›lmaktad›r (Kempermann ve Kronenberg 2003). Bu nedenle dep-resyondan iyileflmenin antidepresanlar taraf›ndan en-düklenen artm›fl nörogenez oranlar›yla iliflkili oldu¤u hipotezleri ileri sürülmüfltür (Castanon ve ark. 2002). Bafllang›çta ekstrasellüler aktivite gösteren bütün anti-depresan ilâçlar (örn. intraselüler cAMP gibi transk-ripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu art›rarak) so-nuçta etkilerini intrasellüler mesajc› yolaklar› kullana-rak göstermektedirler (Hindmarch 2001). Bu etkiler, BDNF gibi nöroprotektif proteinleri kodlayan cAMP cevap elemanlar›n› içeren genlerin transkripsiyon ak-tivasyonu ile sonuçlanmaktad›r.
Uzun süreli antidepresan tedavinin, depresif has-talarda veya depresyonun hayvan modellerinde göz-lenen belirtilerin düzelmesi fleklinde adaptif de¤iflik-liklere neden oldu¤u da gösterilmifltir (Castanon ve ark. 2002). Monje ve arkadafllar› (2003), ›fl›nlanman›n enflamasyon üzerinden nörogenezi inhibe edebilece-¤ini ileri sürmüfl ve nöral kök hücrelerin farkl›laflma-s›n› bloke etti¤ini göstermifllerdir. Ifl›nlaman›n, hippo-kampusta nörogenezisde azalmaya yol açan kök hüc-re ortam›n›n yap›sal mikro-çevhüc-resini de¤ifltirdi¤i gös-terilmifl olup, hem ›fl›nlama hem de indometasin ile bakteriyel LPS injeksiyonunun neden oldu¤u enfla-masyon blokaj›n›n ise hippokampal nörogenezi yeni-den sa¤layabilece¤i bildirilmifltir. Santerelli ve arka-dafllar› (2003), fare modellerinde hippokampusun ›fl›nlanmas›n›n, antidepresan ilâçlar›n nörogenezi des-tekleyen etkilerini engelledi¤ini ve depresyon ile ank-siyete benzeri davran›fllara yol açabilece¤ini bildir-mifllerdir.
ANT‹DEPRESANLARIN BEY‹NDE S‹TOK‹NLER ÜZER‹NE ETK‹LER‹
Glükokortikoidler beyinde sitokin ekspresyonu ve hareketlerinin de¤iflimini sa¤lamaktad›r (Goujon ve ark. 1995). Antidepresanlar›n birço¤u sitokinlerin merkezî aktivitelerini (Linhorst ve Reul 1999) ve im-mün reaktiviteyi (Deleplanque ve Neveu 1995) düzen-leyen merkezî monoaminerjik nörotransmisyonda adaptif de¤iflikliklere neden olmaktad›r.
Antidepresanlar›n beyindeki sitokin ekspresyonu üzerine etkilerini bildiren az say›da çal›flma mevcut-tur. Suzuki ve arkadafllar› (1996) imipramin,
fluvoksa-min ve maprotilin’in s›çan beynindeki birçok bölgede IL–1β ve IL–1Ra’n›n mRNA seviyelerini artt›rd›¤›n› tesbit etmifltir. IL–1Ra’n›n mRNA ekspresyonunun IL–1β’ya göre çok daha fazla art›fl göstermesi, beyinde antidepresanlara kronik mâruziyetin bir IL–1 antago-nisti aktivitenin ortaya ç›kmas›n› endükledi¤inin öne sürülmesine neden olmufltur. ‹lginç olarak, IL–1Ra mRNA’daki maksimum art›fl, antidepresanlar›n klinik bafllang›çlar›na paralel olarak 28. günden itibâren göz-lenmifltir. Fakat, birçok nörolepti¤in de bu sitokinlerin mRNA seviyelerini artt›rabildi¤i bilindi¤inden, anti-depresanlar›n etkileri spesifik olarak de¤erlendirilme-mifltir (Suzuki ve ark. 1996).
TNF–α gibi bâz› sitokinlerin nörotransmisyonda fizyolojik rollerinin oldu¤u gösterilmifltir (Vitkovic ve ark. 2000). Bu nedenle, normâl s›çanlar›n hipotalamus, lokus seruleus ve hippokampustaki nöronlar›nda dü-flük TNF–α seviyeleri bulunmufltur (Ignatowski ve Spengler, 1994). Akut dezipramin uygulamas›, lokus seruleusta TNF–α mRNA birikimini ve hippokampus-ta TNF–α protein seviyelerini endüklemektedir (Igna-towski ve Spengler 1994). Kronik dezipramin uygula-mas› ise, total hipokampal TNF–α içeri¤ini artt›r›rken, lokus seruleusta ve hippokampusta nöronal-iliflkili TNF–α’y› azaltmaktad›r, fakat birikmifl TNF–α mRNA’larda bir de¤ifliklik ortaya ç›karmamaktad›r (Nickola ve ark. 2001). Bu durumun, antidepresan ilâç etkileri üzerindeki rolü gibi, TNF–α protein sal›veril-mesinde veya y›k›m›nda bir art›fla iflaret edip etmedi-¤i belirsizdir (Kenis ve Maes 2002). Di¤er yandan, TSAlar›n ve SSG‹nin TNF–α’n›n α2–adrenerjik resep-törlerle birlikte noradrenalin sal›verilmesi üzerine dü-zenleyici etkilerini de¤ifltirebilece¤i ileri sürülmekte-dir (Nickola ve ark. 2001).
Sitokinlerin intrasellüler cAMP konsantrasyonlar›-n› (Xia ve ark. 1996) ve beyin kaynakl› nörotrofik fak-tör (BDNF) seviyelerini (Aloe ve ark. 1999) de¤ifltire-bildi¤i de bildirilmifltir. Nitekim antidepresanlar cAMP’yi artt›rarak depresyonda azalm›fl olan beyin kaynakl› nörotrofik faktörleri artt›rmaktad›r (Casta-non ve ark. 2002).
ANT‹DEPRESANLARIN ‹N V‹TRO S‹TOK‹N ÜRET‹M‹ ÜZER‹NE ETK‹LER‹
‹n vitro olarak, antidepresan ve duygudurum den-geleyicilerinin negatif immün düzenleyici etkileri ol-du¤u gösterilmifltir. Xia ve arkadafllar› (1996) imipra-min, klomipramin ve sitalopram’›n izole monositler ve T-lenfositlerden sitokin sal›verilmesi üzerine etkile-rini bildirmifltir. Ayn› çal›flmada tüm antidepresanlar-la 24 saat enkübasyon incelenmifl, monositlerden
TNF–α, IL–1β ve IL–6 üretiminde anlaml› azalma ol-du¤u bulunmufl ve ayn› etki, stimüle edilmifl T–lenfo-sitlerden IL–2 ve IFN–γ üretiminde de gözlenmifltir. Çal›flman›n sonucunda SSG‹ olan sitalopram’a k›yasla TSA olan imipramin ve klomipramin ile daha fazla in-hibisyon bildirilmifltir.
Maes ve arkadafllar› (1999a) klomipramin’in IFN–γsal›verilmesini azaltt›¤›n›, Kubera ve arkadaflla-r› (2001a) ise imipramin’in IL–10 üretimini artt›rd›¤›n› göstermifltir. Sonuçta TSAlar›n, IL–10 üretimini artt›-r›rken, TNF–α ve IL–1 ve Th–1 benzeri IFN–γ gibi pro-enflamatuar sitokinlerin üretimini bask›lad›klar› için, negatif immün düzenleyici etkilerinin olabilece¤i öne sürülmüfltür. Ayn› çal›flmalarda sertralin’in ve fluok-setin’in, IFN–γ üretimini anlaml› olarak azalt›rken, IL–10 üretimini artt›rd›¤› ve bu nedenle, her iki SSG‹-nin de IFN–γ / IL–10 üretim oran›n› anlaml› olarak azaltt›¤› bildirilmifltir.
Depresyonu olan hastalarda artm›fl serum IL–6 konsantrasyonlar› fluoksetin ile sürdürülen tedaviler-de normâl seviyesine indi¤i gözlenmifltir (Sluzewska ve ark. 1995). Yine fluoksetin’in, en az 6 hafta yap›lan tedavilerde, majör depresyonda akut faz cevab› supre-se etti¤i, böylece, haptoglobin ve fibrinojenin bafllan-g›çtaki yüksek serum konsantrasyonlar›n›n tedaviden sonra normâle döndü¤ü bildirilmifltir (Maes 1999a).
IFN–γ ile indüklenmifl triptofan metabolizmas›nda de¤iflikli¤e ba¤l› depresyonda paroksetin kullan›m› ile triptofanla iliflkili olarak depresif, anksiyöz ve kognitif bozukluk semptomlar›nda azalma (nörovejetatif ve somatik semptomlarda olmamakla birlikte) bildiril-mifltir (Capuron ve ark. 2003). Yine IFN–γ ile endük-lenmifl IL–6 ve NO (mikroglial üretim) yap›m›n›n flu-voksamin, reboksetin ve imipramin kullan›m› ile doza ba¤l› olarak önemli oranda bask›land›¤› tesbit edil-mifltir (Hashioka ve ark. 2007).
Serotonin noradrenalin geri al›m inhibitörü (SNG‹) olan venlafaksin IL–10 üretimini artt›r›rken (Kubera ve ark. 2001a), HSA olan trazodon IFN–γ üretimini an-laml› olarak azaltm›flt›r (Maes ve ark. 1999a). Sonuçta her iki antidepresan›n IFN–γ / IL–10 üretim oran›n› azaltmas› önemi vurgulanm›flt›r.
Di¤er bir çal›flmada ise moklobemid’in uyar›lm›fl IL–10 üretimini artt›r›rken, IFN–γ üretimi üzerine etki-sinin olmad›¤› bulunmufltur (Lin ve ark. 2000). ‹lginç olarak, moklobemid’in pro-enflamatuar sitokinler olan TNF–α ve IL–8’in spontan sal›verilmesini bask›-lad›¤› gözlenmifltir. Bu veriler, moklobemid’in pro–enflamatuar sitokinleri bask›lay›p, anti–enflama-tuar sitokin üretimini artt›rarak, anti–enflamaanti–enflama-tuar ka-pasitesinin olabilece¤ini göstermektedir (Kenis ve
Ma-es 2002).
Bir duygudurum dengeleyicisi olan lityum’un in vitro sitokin üretimi üzerine etkileri birçok çal›flman›n konusu olmufltur. Bâz› çal›flmalarda lityum’un perife-rik kan mononükleer hücrelerinden ve T–lenfositler-den IL–2 üretimini (Kucharz ve ark. 1993, Wu ve Yang 1991) ve monositlerden TNF–α artt›rd›¤› (Kleinerman ve ark. 1989) bildirilmifltir. Di¤er bir çal›flmada lit-yum’un monositlerden spontan ve LPS taraf›ndan in-düklenmifl IL–8 üretimini azaltt›¤› gözlenmifltir (Me-rendino ve ark. 2000). Maes ve arkadafllar› (1999b), sti-müle edilmifl tam kanda lityum’un pro–enflamatuar sitokinler olan TNF–α ve IL–8 üretimini artt›rd›¤›n› bildirmifltir. Yine lityum’un IL–4 ve IL–10 üretimini artt›rarak ve IL–2 ve IFN–γ üretimini azaltarak Th1 / Th2 dengesi aras›nda bir döngü oluflturdu¤u gösteril-mifltir (Rapaport ve Manji 2001).
Depresyonda da, lityum’un bâz› immünosupres-yon yap›c› etkilerinin olabilece¤i gösterilmifltir. Slu-zewska ve arkadafllar› (1997) majör depresyonu olan hastalarda lityum’un belirgin olarak CD8 T hücreleri-ni azaltt›¤›n› ve dört haftal›k tedaviden sonra B lenfo-sit say›s›n› belirgin olarak düflürdü¤ünü bildirmifller-dir. Lityum’un pro- ve anti-enflamatuar ajanlar›n her ikisi üzerine olan belirgin etkisi belki lityum’un dep-resyon veya stres esnas›nda neden enflamatuar yan›t aktivasyonunu normâlize ederken (Sluzewska ve ark. 1997, Hornig ve ark. 1998), ayn› zamanda immüno-supresyon yapt›¤›n› (Bubak-Satora ve ark. 1994) aç›k-layabilir. Özet olarak, lityum hem pro- hem de anti-enflamatuar sitokin üretimini etkiliyor olabilir (Kenis ve Maes 2002).
Sonuçlar TSA, SSG‹, lityum, SNG‹, HSA ve RIMA gibi farkl› tipteki antidepresan ilâçlar›n, enflamatuar yan›t sistemi üzerinde benzer etkilere sâhip oldu¤unu ve negatif immün düzenleyici etkileri oldu¤unu gös-termektedir. Bu etkiyi IL–10 üretimini artt›rd›¤› için INF–γ / IL–10 oran›n› belirgin olarak bask›layarak yapmaktad›rlar (Kenis ve Maes 2002).
Di¤er yandan, e¤er sitokinler depresyona neden oluyorsa, onlar›n antagonistleri antidepresan etki gös-terebilir. Bu kuram bütünüyle do¤rulanm›fl de¤ildir. Deneysel çal›flmalarda IL–1 antagonistlerinin ö¤renil-mifl çâresizlik durumunu azaltt›klar› bilinmektedir (Maier ve ark. 1999). Sitokin antagonistleri genifl bir yelpazede etkinlik gösterirler, örne¤in IL–4 ve IL–10 etkinleflmifl monositlerden sal›nan çeflitli pro–enfla-matuvar sitokinleri inhibe eder. Klinik olarak antisito-kinlerin depresyon üzerine etkilerinin anti–enflama-tuvar etkilerine paralel oldu¤u düflünülmektedir (Tu¤lu ve Kara 2003).
New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 103 Nisan 2009 | Cilt 47 | Say› 2
DEPRES‹F HASTALARDA FARMAKOTERAP‹ ÖNCES‹ VE SONRASI S‹TOK‹N ÜRET‹M‹
Weizman ve arkadafllar› (1994) klomipramin teda-visinden 4 hafta sonra, tedavi öncesine göre periferik kan mononükler hücreleri taraf›ndan IL–1β üretimi-nin anlaml› olarak artt›¤›n› bildirmifltir. Bu çal›flmada tedavi öncesi depresif hastalarda IL–1β ve IL–2 üreti-mindeki stimülasyon, sa¤l›kl› kontrollerle karfl›laflt›r›l-d›¤›nda anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur.
Rothermundt ve arkadafllar› (2001a) sa¤l›kl› kont-rollerle k›yasland›¤›nda melânkolik tip depresyonlu hastalarda IFN–γ, IL–2 ve IL–10 üretimi anlaml› olarak düflük oldu¤unu tesbit etmifllerdir. Tedavinin ikinci haftas›ndan sonra bu sitokinlerin üretiminin normâle döndü¤ü, ancak çal›flman›n bafl›nda hastalar›n anti-depresan tedavi gördü¤ü bildirilmifltir. Di¤er bir çal›fl-mada ise IL–1β üretimi aç›s›ndan melankolik ve non-melânkolik depresyonlu ve sa¤l›kl› kontroller aras›n-da herhangi bir fark bulunmazken, non-melânkolik depresyonlu hastalarda daha yüksek monosit say›lar› tesbit edilmifltir (Rothermundt ve ark. 2001b). Bu çal›fl-man›n sonucunda antidepresan tedavinin, IL–1β üre-timini etkilemedi¤i gözlenmifl olmas›na ra¤men, has-talar›n büyük ço¤unlu¤unun çeflitli antidepresan te-daviler almakta olmas›ndan dolay› antidepresan teda-vinin IL–1β üretimi üzerine etkilerini gösteren sonuç-lar›n güvenilir olamayaca¤› vurgulanm›flt›r. Anisman ve arkadafllar› (1999) ise baflar›l› sürekli antidepresan tedaviye ra¤men distimik hastalarda artm›fl IL–1β üre-timi oldu¤unu tesbit etmifllerdir.
Seidel ve arkadafllar› (1995), antidepresan tedavi öncesi ve sonras›nda, sa¤l›kl› kontrollere k›yasland›-¤›nda hastalarda; IFN–γ ve sIL–2R üretiminin anlam-l› olarak daha yüksek oldu¤unu bildirmifllerdir. Bu çal›flmada 6 haftal›k tedavi sonras›, IFN–γ, sIL–2R, IL–2 ve IL–10 üretimi tedavi öncesi de¤erlere göre anlaml› olarak düflük tesbit edilmifltir. Di¤er bir çal›fl-mada ise, majör depresyonlu hastalarda moklobemid tedavisinin 4. ve 12. haftalar›nda periferik kan mono-nükleer hücrelerinden TNF–α sal›verilmesi yönün-den, sa¤l›kl› kontrollerle tedavi öncesi hastalar ara-s›nda herhangi bir farkl›l›¤›n olmad›¤› vurgulanm›fl-t›r (Landmann ve ark. 1997). Bunun yan›nda, 6 hafta-l›k amitriptilin tedavisine yan›t veren hastalarda TNF–α sal›verilmesinin anlaml› olarak azald›¤› bildi-rilmifltir (Kenis ve Maes 2002).
Majör depresif bozukluklu hastalarda sIL–2R, IL–8 ve TNF–α seviyeleri ile antidepresan tedaviye yan›t aras›ndaki iliflkinin de¤erlendirildi¤i yeni bir çal›flmada ise daha yüksek TNF–α seviyelerinin essi-talopram ile tedaviye yan›ts›zl›¤›n önceden tahmin
edilebilmesine olanak sa¤layabilece¤ini ve tedaviye yan›t verenler ile vermeyenler aras›nda sIL–2R kon-santrasyonlar›nda farkl›l›¤›n oldu¤u gösterilmifltir (Eller ve ark. 2007).
DEPRESYONUN HAYVAN MODELLER‹NDE ANT‹DEPRESANLAR VE S‹TOK‹NLER
Majör depresyonun patofizyolojisini araflt›rmak üzere birçok hayvan modeli gelifltirilmifltir. Bu model-ler anhedoni, azalm›fl sosyal aktivite, uyku bozukluk-lar›, ifltah de¤ifliklikleri gibi depresyon benzeri semp-tomlar›n tetiklenmesi ve bu belirtilerin antidepresan tedavi ile geri dönmesi temelinde de¤erlendirilmifltir (Kenis ve Maes 2002).
Hayvanlara LPS verilmesi s›kl›kla hastal›kl› davra-n›fl olarak nitelenen bir dizi belirtiyi tetiklemektedir. Azalm›fl g›da al›m›, kilo kayb›, azalm›fl sosyal ve löko-motor aktivite ve anhedoni davran›flsal belirtilerin bir parças›d›r (Dantzer ve Kelley 2007, Yirmiya ve ark. 1996). Hastal›kl› davran›fl belirtileri, antidepresan te-davi ile etkin olarak azalt›labilir (Shen ve ark. 1999, Yirmiya ve ark. 2001). LPS taraf›ndan tetiklenen pro-enflamatuar sitokin üretiminin bu fenomenin temelini oluflturdu¤u düflünülmektedir (Kenis ve Maes 2002).
Shen ve arkadafllar› (1999) dezipramin ile kronik tedavinin LPS ile indüklenen TNF–α üretimini bask›-lad›¤›n› ancak IL–10 sal›verilmesinin artt›¤›n› bildir-mifltir. Ayn› çal›flmada dezipramin tedavisi ayr›ca LPS taraf›ndan tetiklenen davran›flsal yan›tlar› da azalt-m›fl, ancak paroksetin ve venlafaksin ile benzer etkiler gözlenmemifltir. TNF–α ve IL–1β üretiminin, imipra-min ve dezipraimipra-min’le kronik tedavi sonras› azalmas› ve TSAlar›n anti-enflamatuar etkileri ile aç›klanm›flt›r. Bu tür hayvan modellerinde sitokin üretimi üzerine SSG‹lerin etkisinin ise henüz belirsiz oldu¤u sonucu-na var›lm›flt›r.
Di¤er bir çal›flmada, atipik bir antidepresan olan ti-aneptin’in, LPS veya IL–1β verilmesi ile tetiklenen hastal›kl› davran›fllar›n azalt›lmas›nda etkili oldu¤u bulunmufltur (Castanon ve ark. 2001). Bu etkinin LPS veya IL–1β’n›n intra-serebro-ventriküler enjeksiyonu ile verilmesi sonras›nda gözlenmemesi, tianeptin’in periferal sitokin hareketlerini azaltmas› ile öngörüle-bilece¤i bildirilmifltir. Yine son y›llarda yap›lan bir ça-l›flmada bupropion kullan›m›na ba¤l› olarak ratlarda LPS ile indüklenen TNF–α ve IFN–γ üretiminin bask›-land›¤› bildirilmifltir (Brustolim ve ark. 2006).
Connor ve arkadafllar› (2000), olfaktör bulbektomi yap›lm›fl ratlara LPS verilmesi sonras› TNF–α ve IL–1β üretimininin artt›¤›n›, dezipramin ile kronik tedavinin ise kontrol grubu ve s›çanlarda TNF–α ve
IL–1β üretimini azaltt›¤›n› bildirmifllerdir. Ayr›ca, strese mâruz kalan hayvanlarda kronik imipramin tedavisi sonras› splenositlerden IL–1 ve IL–2 üretimi anlaml› olarak azald›¤› bildirilmifltir (Kubera ve ark. 1996). Yine Kubera ve arkadafllar› (2000a,c) TSAlar-dan amitriptilin ve desipramin’in, SSG‹lerden fluok-setin ve sitalopram al›m›n›n uzamas›n›n, normâl fa-relerde splenositlerden IL–10 üretiminin art›fl›na ne-den oldu¤unu göstermifllerdir.
SONUÇ
Mevcut kan›tlar majör depresyonun pro-enflama-tuar sitokinlerin yukar›-ayarlanmas› ile iliflkili oldu-¤unu düflündürmektedir. Bu sitokinlerin major depre-sif bozuklukta nedensel rolünün olup olmad›¤› henüz belirsizdir. Depresif hastalarda farmakoterapi öncesi ve sonras› sitokin seviyelerini karfl›laflt›ran çal›flmalar zaman zaman çeliflkili sonuçlar göstermektedir.
Hastalar aras›ndaki bu farkl›l›klar›n nedeni kiflile-rin ba¤›fl›kl›k durumu ve enflamasyona verdikleri ya-n›t düzeyleri ile iliflkili olabilece¤i gibi uygulanan te-davinin niteli¤i (seçilen antidepresan vs.) ile de iliflkili olabilir. Ayr›ca hastan›n yafl›, cinsiyeti, hastal›¤›n süre-¤enli¤i, kullan›lan farkl› biyolojik tedaviler ve meto-doloji yöntemleri ile de¤erlendirilmeye al›nan sitokin-lerin karakteristik özellikleri ve seviyesitokin-lerinin ölçü-mündeki k›s›tl›l›klar sonuçlar› etkileyebilir (Tu¤lu ve Kara 2003, Singh ve ark 2006).
Yine majör depresyondan muzdarip her hastan›n da sitokin hipersekresyonu sergilemesi olas› de¤ildir. Bu nedenle hastalar›n, yüksek sitokin seviyeleri olan ve olmayan diye ayr›lmas› gerekmektedir. ‹n vitro ça-l›flmalar düflünüldü¤ünde, farkl› s›n›ftan antidepre-sanlar›n negatif immün düzenleyici etkilerinin oldu¤u bildirilmifltir. Bu veriler, antidepresanlar›n pro-enfla-matuar sitokinleri afla¤›ya-ayarlarken, anti-enflamatu-ar sitokinleri yukanti-enflamatu-ar›ya-ayanti-enflamatu-arlad›klanti-enflamatu-ar›n› göstermektedir. Fakat bunlar›n sitokin üretimi üzerindeki akut etkileri yans›tt›¤› unutulmamal›d›r. Antidepresanlar›n gecik-mifl klinik etki bafllang›çlar› göz önüne al›nd›¤›nda, sâdece antidepresanlara kronik mâruziyetle ilgili ça-l›flmalar anlaml› olabilir. Hayvan modelleri sitokin üretimi üzerine antidepresanlar›n etkilerinin araflt›r›l-mas›nda uygun araçlar olabilir (Kenis ve Maes 2002).
Psikonöroimmünoloji hiç kuflkusuz hem duygu-durum bozukluklar›n›n patofizyolojisinde hem de an-tidepresanlar›n farmakolojik etkilerinde yeni ufuklar açmaktad›r. Ancak, antidepresanlar›n gösterdi¤i im-mün etkilerin bir yan etki mi yoksa biyo-fizyolojik et-kilerinin anlaml› bir parças› m› oldu¤u hâlen belirsiz-li¤ini korumaktad›r.
KAYNAKLAR
Aloe L, Properzi F, Probert L, Akassoglou K, Kassiotis G, Micera A, Fiore M (1999) Learning abilities, NGF and BDNF brain levels in two lines of TNF-? transgenic mice, one characteri-zed by neurological disorders, the other phenotypically nor-mal. Brain Res; 840: 125–137.
Alvarez JC, Gluck N, Fallet A, Gregoire A, Chevalier JF, Adveni-er C, Spreux-Varoquaux O (1999) Plasma sAdveni-erotonin level af-ter 1 day of fluoxetine treatment: a biological predictor for antidepressant response? Psychopharmacology (Berl); 143: 97–101.
Anisman H, Ravindan AV, Griffiths J, Merali Z (1999) Interle-ukin–1 beta production in dysthymia before and after phar-macotherapy. Biol Psychiatry; 46: 1649–1655.
Arzt E, Costas M, Finkielman S, Nahmod VE (1991) Serotonin in-hibition of tumor necrosis factor-alpha synthesis by human monocytes. Life Sci; 48: 2557–2562.
Aune TM, Golden TW, McGrath KM (1994) Inhibitors of seroto-nin synthesis and antagonists of serotoseroto-nin 1A receptors inhi-bit T lymphocyte function in vitro and cell-mediated immu-nity in vivo. J Immunol; 153: 489–498.
Baggiolin M, Dewald B, Moser B (1997) Human chemokines: an update. Ann Rev Immunol; 15: 675–700.
Benbernou N, Esnault S, Shin HCK, Fekkar H, Guenounou M (1997) Differential regulation of IFN–?, IL–10 and inducible nitric oxide synthase in human T-cells by cyclic AMP-depen-dent signal transduction pathway. Immunology; 91: 109–122.
Brustolim D, Ribeiro-dos-Santos R, Kast RE, Altschuler EL, So-ares MB (2006) A new chapter opens in anti-inflammatory treatments: the antidepressant bupropion lowers production of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma in mi-ce. Int Immunopharmacol; 6: 903–907.
Bubak-Satora M, Skowron-Cendrzak A, Kubera M, Holan V (1994) Protective effect of lithium on the stress-induced dep-ression of cell-mediated immunity in mice. Int J Immunop-harmacol; 16: 233–237.
Calabrese JR, Skwerer RG, Barna B, Gulledge AD, Valenzuela R, Butkus A, Subichin S, Krupp NE (1986) Depression, immu-nocompetence, and prostaglandins of the E series. Psychi-atry Res; 17: 41–47.
Capuron L, Gumnick JF, Musselman DL, Lawson DH, Reemsny-der A, Nemeroff CB, Miller AH (2002) Neurobehavioral ef-fects of interferon-alpha in cancer patients: phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Ne-uropsychopharmacol; 26: 643–652.
Capuron L, Neurauter G, Musselman DL, Nemeroff CB, Fuchs D, Miller AH (2003) Interferon-alpha-induced changes in tryptophan metabolism: relationship to depression and pa-roxetine treatment. Biol Psychiatry; 54: 906–914.
Castanon N, Bluthe RM, Dantzer R (2001) Chronic treatment with atypical antidepressant tianeptine attenuates sickness behavior induced by peripheral but not central lipopolysacc-haride and interleukin–1beta in the rat. Psychopharmaco-logy; 154: 50–60.
Castanon N, Leonard BE, Neveu PJ, Yirmiya R (2002) Effects of antidepressants on cytokine production and actions. Brain Behav Immun; 16: 569–574.
bulbec-New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 105 tomy provokes a suppression of interleukin–1beta and tu-mour necrosis factor–alpha production in response to an in vivo challenge with lipopolysaccharide: effect of chronic de-sipramine treament. Neuroimmunomodulation; 7: 27–35. Connor TJ, Song C, Leonard BE, Merali Z, Anisman H (1998) An
assesment of the effects of central interleukin–1beta, –2, –6, and tumor necrosis factor–alpha administration on some be-havioral, neurochemical, endocrine and immune parameters in the rat. Neuroscience; 84: 923–933.
Dantzer R, Kelley KW (2007) Twenty years of research on cyto-kine-induced sickness behavior. Brain Behav Immun; 21: 153–60.
Deleplanque B, Neveu PJ (1995) Immunological effects of ne-uropsychiatric substances. Guenounou M, editor. Forum on Immunomodulators. Paris: John Libbey Eurotext, 287–302. Doksat MK (2003) Evrimsel perspektiften depresyon ve
sitokin-ler. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni; 13: 97–108.
Edgar VA, Sterin-Borda L, Cremaschi GA, Genaro AM (1999) Ro-le of protein kinase C and cAMP in fluoxetine effects on hu-man T-cell proliferation. Eur J Pharmacol; 372: 65–73. Eller T, Vasar V, Shlik J, Maron E (2008) Pro-inflammatory
cyto-kines and treatment response to escitaloprsam in major dep-ressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychi-atry; 15: 32: 445–450.
Ferjan I, Erjavec F (1996) Changes in histamine and serotonin secretion from rat peritoneal mast cells caused by antidep-ressants. Inflamm Res; 45: 141–144.
Goujon E, Parnet P, Aubert A, Goodall G, Dantzer R (1995) Cor-ticosterone regulates behavioural effects of lipopolysacchari-de and interleukin–1? in mice. Am J Physiol; 269: 154–159. Hansen-Grant SM, Pariante CM, Kalin NH (1998)
Neuroendoc-rine and immune system pathology in psychiatric disease. Schatsberg AF, Nemeroff CB, editors. Textbook of Psychop-harmacology - Second Edition. Washington, DC: American Psychiatric Press, 171–194.
Hashioka S, Klegeris A, Monji A, Kato T, Sawada M, McGeer PL, Kanba S (2007) Antidepressants inhibit interferon–gam-ma–induced microglial production of IL–6 and nitric oxide. Exp Neurol; 206: 33–42.
Hindmarch I (2001) Expanding the horizons of depression: be-yond the monoamine hypothesis. Hum Psychopharmacol; 16: 203–218.
Hornig M, Goodman DB, Kamoun M, Amsterdam JD (1998) Po-sitive and negative acute phase proteins in affective subty-pes 49: 9–18.
Ignatowski TA, Spengler RN (1994) Tumor necrosis factor-alpha: presynaptic sensitivity is modified after antidepressant drug administration. Brain Res; 665: 293–299.
Kempermann G, Kronenberg G (2003) Depressed new neurons? Adult hippocampal neurogenesis and a cellular plasticity hypothesis of major depression. Biol Psychiatry; 54: 499–503. Kenis G, Maes M (2002) Effects of antidepressants on the production of cytocins. Int J Neuropsychopharmacol; 5: 401–402.
Kleinerman ES, Knowles RD, Blick MB, Zwelling LA (1989) Lit-hium chloride stimulates human monocytes to secrete tumor necrosis factor/cachectin. J Leukoc Biol; 46: 484–492. Kubera M, Holan V, Mathison R, Maes M (2000a) The effect of
repeated amitriptyline and desipramine administration on
cytokine release in C57BL / 6mice. Psychoneuroendocrinol; 25: 785–797.
Kubera M, Kenis G, Bosmans E, Scharpe S, Maes M (2000b) Ef-fects of serotonin and serotonergic agonists and antagonists on the production of interferon–gamma and interleukin–10. Neuropsychopharmacology; 23: 89–98.
Kubera M, Lin AH, Kenis G, Bosmans E, Van Bockstaele D, Maes M (2001a) Anti-inflammatory effects of antidepressants through supression of the Interferon–? / Interleukin–10 production ratio. J Clin Psychopharmacol; 21: 199–206. Kubera M, Simbirtsev A, Mathison R, Maes M (2000c) Effects of
repeated fluoxetine and citalopram administration on cytokine release in C57BL / 6 mice. Psychiatry Res; 96: 255–266.
Kubera M, Symbirtsev A, Basta-Kaim A, Borycz J, Roman A, Papp M, Claesson M (1996) Effect of chronic treatment with imipramine on interleukin 1 and interleukin 2 production by splenocytes obtained from rats subjected to a chronic mild stress model of depression. Polish J Pharmacol; 48: 503–523. Kucharz EJ, Sierakowski SJ, Goodwin JS (1993) Lithium in vitro enhances interleukin–2 production by T cells from patients with systematic lupus erythematosus. Immunopharmacol Immunotoxicol; 15: 515–523.
Landmann R, Schaub B, Link S, Wacker HR (1997) Unaltered monocyte function in patients with major depression before and after three months of antidepressive therapy. Biol Psychiatry; 41: 675–681.
Leonard BE (2001) The immune system, depression and the ac-tion of antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; 25: 767–780.
Lin AH, Song C, Kenis G, Bosmans E, De Jongh R, Scharpe S, Maes M (2000) The in vitro immunosuppressive effects if moclobemide in healthy volunteers. J Affect Disord; 58: 69–74.
Linthorst AC, Reul JM (1999) Inflammation and brain function under basal conditions and during long-term elevation of brain corticotropin-releasing hormone levels. Adv Exp Med Biol; 461: 129–152.
Maes M, Song C, Lin AH, Bonaccorso S, Kenis G, De Jongh R, Bosmans E, Scharpe S (1999a) Negative immunoregulatory effects of antidepressants: inhibition of interferon–? and stimulation of interleukin–10 secretion. Neuropsychophar-macol; 20: 370–379.
Maes M, Song C, Lin AH, Pioli R, Kenis G, Kubera M, Bosmans E (1999b) In vitro immunoregulatory effects of lithium in healthy volunteers. Psychopharmacol (Berl); 143: 401–407. Maier SF, Nguyen KT, Deak T, Milligan ED, Watkins LR (1999)
Stress learned helplessness and brain interleukin–1?. Dant-zer R, editor. Cytokines, Stress and Depression. New York: Plenum, 224–233.
Merendino RA, Arena A, Gangemi S, Ruello A, Losi E, Bene A, D’Ambrosio FP (2000) In vitro interleukin–8 production by monocytes treated with lithium chloride from breast cancer patients. Tumor; 86: 149–152.
Monje ML, Toda H, Palmer TD (2003) Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis. Science; 302: 1760–1765.
Nickola TJ, Ignatowski TA, Reynolds JL, Spengler RN (2001) An-tidepressant drug-induced alterations in neuron-localized
tumor necrosis factor-alpha mRNA and alpha–2–adrenergic receptor sensitivity. J Pharmacol Exp Ther; 297: 680–687. Rapaport MH, Manji HK (2001) The effects of lithium on ex vivo
cytokine production. Biol Psychiatry; 50: 217–224.
Rothermundt M, Arolt V, Fenker J, Gutbrodt H, Peters M, Kirch-ner H (2001a) Different immune patterns in melancholic and non-melancholic major depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci; 251: 90–97.
Rothermundt M, Arolt V, Peters M, Gutbrodt H, Fenker J, Kers-ting A, Kirchner H (2001b) Inflammatory markers in major depression and melancholia. J Affect Disord; 63: 93–102. Santarelli L, Saxe M, Gross C, Surget A, Battaglia F, Dulawa S, et
al. (2003) Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science; 301: 805–809. Seidel A, Arolt V, Huntstiger M, Rink L, Behnisch A, Kirchner H
(1995) Cytokine production and serum proteins in depres-sion. Scand J Immunol; 41: 534–538.
Shen Y, Connor TJ, Nolan Y, Kelly IP, Leonard BE (1999) Diff-ferential effect of chronic antidepressant treatment on lipopolysaccaride-induced depressive-like behavioural symptoms in the rat. Life Sci; 65: 1773–1786.
Singh JB, Quiroz JA, Gould TD, Zarate CA, Manji HK (2006) Molecular and cellular neurobiology of severe mood disor-ders. Stein DJ, Kupfer DJ, Schatzberg AF, editors. Textbook of Mood Disorders - First Edition. London: American Psychiatric Publishing Inc, 197–218.
Sluzewska A, Rybakowski J, Sobieska M, Berghmans R, Maes M, Wiktorowicz K (1996a) Indicators of immune activation in major depression. Psychiat Res; 64: 161–167.
Sluzewska A, Rybakowski JK, Laciak M, Mackiewicz A, Sobies-ka M, Wiktorowiz K (1995) Interleukin–6 serum levels in depressed patients before and after treatment with fluok-setine. Ann NY Acad Sci; 762: 474–476.
Sluzewska A, Sobieska M, Rybakowski J (1997) Changes in acute-phase proteins during lithium potentiation of anti-depressants in refractory depression. Neuropsychobiol; 35: 123–127.
Smith RS. (1991) The macrophage theory of depression. Med Hypoth; 35: 298–306.
Suzuki E, Shintani F, Kanba S, Asai M, Nakaki T (1996) Induction
of interleukin–1 receptor antagonist mRNA by chronic treat-ment with various psychotropics in widespread area of rat brain. Neurosci Lett; 215: 201–204.
Tu¤lu C, Kara SH (2003) Depresyon, sitokinler ve immün sistem. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni; 13: 142–150.
Vitkovic L, Bockaert J, Jacque C (2000) “Inflammatory” cytokines: neuromodulators in normal brain? J Neurochem; 74: 457–471.
Weinberg SB, Schulteis G, Fernando AG, Bakhit C, Martinez JL (1988) Decreased locomotor activity produced by repeated, but not single, administration of murine-recombinant inter-feron-gamma in mice. Life Sci; 42: 1085–1090.
Weizman R, Laor N, Podiszewski E, Notti I, Djaldetti M, Bessler H (1994) Cytokine production in major depressed patients before and after clomipramine treatment. Biol Psychiatry; 35: 42–47.
Wu YY, Yang XH (1991) Enhancement of interleukin–2 produc-tion in human and Gibbon T cells after in vitro treatment with lithium. Proc Soc Exp Biol Med; 198: 620–624. Xia Z, DePierre JW, Nassberger L (1996) Tricyclic antidepressants
inhibit IL–6, IL–1? and TNF–? release in human blood monocytes and IL–2 and interferon–? in T cells. Immunop-harmacol; 34: 27–37.
Yaron I, Shirazi L, Judovich R, Levartovsky D, Caspi D, Yaron M (1999) Fluoxetine and amitriptyline inhibit nitric oxide, pros-toglandin E2, and hyaluronic acid production in human syn-ovial cells and synsyn-ovial tissue culture. Arthritis Rheum; 42: 2561–2568.
Yirmiya R (2001) Behavioral and psychological effects of im-mune activation: implications for depression due to a gener-al medicgener-al condition. Curr Opin Psychiatry; 10: 470–476. Yirmiya R, Weidenfeld J, Pollak Y, Morag M, Morag A, Avitsur R,
Barak O, Reichenberg A, Cohen E, Shavit Y, Ovadia H (1999) Cytokines, ‘depression due to a general medical condition’, and antidepressant drugs. Adv Exp Med Biol; 461: 283–316. Young MR, Kut JL, Coogan MP, Wright MA, Young ME, Matt-hews J (1993) Stimulation of splenic T-lymphocyte function by endogenous serotonin and by low-dose exogenous sero-tonin. Immunology; 80: 395–400.
