‹laca Ba¤l› Osteoporoz
Drug Incuded Osteoporosis
‹kincil osteoporoz nedenleri aras›nda hastal›klar ve ilaçlar önemli yer tutmaktad›r. Özellikle kronik hastal›klar›n önlenmesi, kontrol alt›na al›nmas› ve tedavisine yönelik olarak uzun süre kullan›lan baz› ilaçlar›n ikincil osteoporoz oluflumunda rol oynad›¤› bilinmektedir. Kemik metabolizmas›n› çeflitli flekillerde etkileyen bu ilaçlar, kiflilerde osteoporoza yol açmakta ve osteoporoz birincil hastal›¤›n gölgesinde uzun y›llar asemptomatik olarak saklanarak ilerleyen zaman içinde komplikasyon-lara neden olmaktad›r. ‹kincil osteoporoz nedenlerinin önemli k›sm›n› oluflturan ilaçlar›n etki mekanizmalar›n›n bilinmesi osteoporozdan korunma ve erken tan› aç›s›ndan önemlidir. Makalede ikincil osteoporoza neden olan; alüminyum içeren anti-asitler, antidiabetikler, antiepileptikler, antikansorejenler, antikoagülanlar, antihipertansifler, glukokortikoidler, immün-süpresifler, proton pompa inhibitörleri, selektif serotonin geri al›m inhibitörleri ve tiroid hormonlar›n›n etki mekanizmalar›na detayl› olarak yer verilmifltir. (Türk Osteoporoz Dergisi 2011;17:30-6)
Anahtar kelimeler: ‹kincil osteoporoz, ilaca ba¤l› osteoporoz
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. N. Kutay Ordu Gökkaya, Bar›fl Sitesi, 2085. Sokak, No: 9, 06800, Bilkent, Ankara, Türkiye Tel.: +90 312 310 32 30/345 Gsm: +90 505 313 68 40 E-posta: kutayordu@yahoo.com GGeelliiflfl TTaarriihhii//RReecceeiivveedd:: 13.04.2011 KKaabbuull TTaarriihhii//AAcccceepptteedd:: 05.05.2011
N. Kutay Ordu Gökkaya, Yeflim Gökçe Kutsal*
Ankara Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon E¤itim Araflt›rma Hastanesi, 2. Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Klini¤i, Ankara, Türkiye *Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye
Summary
Özet
Drugs and diseases play an important role among the causes of secondary osteoporosis. Especially some drugs, which are used for the treatment, prevention, and control of certain chronic diseases are the causes of secondary osteoporosis. These drugs affecting bone metabolism in various ways, lead to asymptomatic osteoporosis which hides under the shadow of the primary disease and cause several complications later in time. The knowledge of the mechanisms of these drugs is important from the point of prevention and early treatment of osteoporosis. In this article the mecanisms of antacids containing aluminium, antidiabetics, antiepileptics, antineoplastics, anticoagulants, antihypertensives, glucocorticoids, immunosuppresants, proton pump inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors and thyroid hormones which cause secondary osteoporosis are given in details. (Turkish Journal of Osteoporosis
2011;17:30-6)
Key words: Secondary osteoporosis, drug induced osteoporosis
Türk Osteoporoz Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. / Turkish Journal of Osteoporosis, published by Galenos Publishing.
Girifl
Osteoporoz oldukça bilinen tan›m› ile düflük kemik kütle-si ve kemik mikromimarikütle-sinde bozulma sonucu kemik k›r›l-ganl›¤›nda art›fl ile karakterize sistemik bir kemik hastal›-¤›d›r (1). ‹lk olarak bu tan›m 1994 y›l›nda ifade edilmifl ve ard›ndan Dünya Sa¤l›k Örgütü taraf›ndan da kabul gör-müfltür. Ancak ilk s›n›flamas› bu tan›mdan önce Riggs ve
arkadafllar› taraf›ndan yap›lm›fl, Tip I ve II olarak ifade edil-mifltir Bu s›n›fland›rmada Tip I normal süreçteki menopoz ile iliflkili, endojen östrojen hormonunun eksikli¤ine ba¤-l› olarak geliflen, ve artm›fl trabeküler kemik kayb› ile ka-rakterize bir durumken, Tip II ilerleyen yafl ile iliflkili ve özellikle kortikal kemikle beraber trabeküler kemi¤in de etkilendi¤i, kalsiyum, D vitamini ve parathormon ile iliflki-li mekanizmalar›n ön planda tutuldu¤u bir durum olarak
tan›mlanm›fltr (2). Osteoporozun tan›mlanmas›ndan ön-ce ortaya ç›kan tiplendirme gereksinimi özellikle t›p ala-n›ndaki teknolojik geliflmeler sonras› nedene, bir di¤er ifadeyle etyolojiye yönelik olarak bafllam›flt›r. Bu s›n›f-land›rmaya göre osteoporozun ortaya ç›kmas›na neden olabilecek bir neden bulunmuyorsa birincil osteoporoz, pulmoner, endokrin, romatolojik, gastrointestinal ve ma-lign hastal›klara, kullan›lan ilaçlara ya da immobilizas-yon, alkolizm, sigara gibi belirlenmifl nedenlere ba¤l› olu-fluyorsa ikincil olarak tan›mlanmaya bafllam›flt›r (3,4). ‹kincil osteoporoz nedenlerinde önemli bir bafll›¤› hasta-l›klar olufltururken di¤er önemli bafll›k da ilaçlard›r. Özel-likle t›bb›n ve farmakolojinin ilerlemesi ile konulan tan› sonras› kifliler uzun y›llar ilaç kullanmaktad›rlar. Hastal›k-lar bu sayede kontrol alt›na al›n›rken uzun ilaç kullan›m-lar› sonras› kemik metabolizmas›n› çeflitli flekillerde etki-leyen ilaçlar kiflilerde osteoporoza yol açmakta ve oste-oporoz birincil hastal›¤›n gölgesinde uzun y›llar fark edil-meden saklanmaktad›r. ‹kincil osteoporoz nedenlerinin önemli k›sm›n› oluflturan ilaçlar Tablo 1’de verilmifltir.
Alüminyum ‹çeren Antiasitler
Mide mukozas›n›n salg›lad›¤› hidroklorik asidi nötralize ederek mide suyunun asitli¤ini azaltan ve a¤›z yoluyla al›nan, lokal etkili ilaçlard›r. Gastrik antiasitler de denilir. Özellikle duodenum ve mide ülserleri, gastroözefagial reflu, Zollinger Ellison sendromu, stres ülseri ve kronik böbrek yetmezli¤indeki hiperfosfatemi tedavisinde semptomatik olarak kullan›lmaktad›rlar.
Antiasit ilaçlar kimyasal bak›mdan, hidroklorik asit ile re-aksiyona giren bazik metal tuzlar› veya hidroksidleridir. Metalin türüne göre gruplara ayr›l›rlar; Magnezyum, alü-minyum ve kalsiyum gibi. Bunlar›n farkl› kombinasyonla-r› antiasit ilaçlakombinasyonla-r›n profilini oluflturur. Alüminyum bileflik-leri kapasitebileflik-leri ve h›zlar› en düflük olan zay›f antiasitler-dir. Etki mekanizmalar›nda bulunan mide asidinin nötra-lizasyonun kademeli olarak azalt›lmas› yavafl etki profili nedeniyle olur. Aluminyum bilefliklerinin mide asidi ile etkileflimi sonucunda ortaya ç›kan aluminyum klorür, be-sin kaynakl› fosfatlar› suda çözünmeyen aluminyum fos-fat fleklinde ba¤lar ve emilimini engeller. Bu maddelerin
uzun süreli kullan›m› hipofosfatemi yaparak vücutta kal-siyum/fosfat dengesini bozabilir. Ortaya ç›kan hipofosfa-temi kalsiyumun barsaktan absorbsiyonuna ve kemikler-den mobilizasyonunda art›fla nekemikler-den olur (5).
Aluminyum en çok bilinen ve toksik elementlerden biri-dir. Özellikle apopitoza yol açarak çok çeflitli sistemlerde hastal›klara neden oldu¤u üzerinde durulmaktad›r. Özel-likle alzheimer, demans, parkinson ve amiyotrofik lateral skleroz gibi hastal›klar›n yan›nda mikrositer anemiye de yol açmaktad›r. Vücuda besinler, su veya ilaçlar yoluyla girebilen aluminyum primer olarak kemikte birikti¤i ön-görülmektedir (6). Mjöberg 1989’dan beri kemik yap›s› ile aluminyum iliflkisini çal›flmaktad›r. Kronik dializ hasta-lar›nda ortaya ç›kan kronik aluminyum yüklenmesinin kemik mineralizasyonu üzerine etkisi üzerinde durmufl ve bu durumun özellikle frajilite k›r›klar›nda etkili olabi-lece¤ini ifade etmifltir (7). ‹lerleyen y›llarda ise aluminyu-mun kemi¤e olan direkt etkisi üzerine flüpheleri oldu¤u-nu ve kemik içeri¤indeki aluminyum miktar› ile bu iliflki-yi tan›mlanamayaca¤›n› ifade etmifltir (8). Bu konuda netlik bulunmamas›na ra¤men özellikle kronik düflük doz aluminyum intoksikasyonuna maruz kalan kiflilerde kemik üzerine direkt etkili (aluminyum birikimi iliflkili) ol-masa da, kemik döngüsüne dolayl› etkisi (hipofosfatemi yoluyla) olaca¤› kaç›n›lmaz bir gerçektir.
Antidiabetikler
Tip II diabet tedavisinde insülin duyarl›¤›n›n azalt›lmas› ve pankreas ‚ hücreleirnin fonksiyonlar›n›n gelifltirilmesi ana amaçt›r. Bu amaçla oluflturulan thiazodonlar (TZD) bu etkileri ile glisemik kontrolde etki ederler. Genellikle monoterapi seçenekleri içinde yer al›rlar, ancak kombi-nasyon tedavilerinde de kullan›l›rlar (9). ‹ki binli y›llar›n bafllar›nda antidiabetik etkilerinin yan›nda farkl› etkileri de (kilo art›fl›, ödem oluflumu, hepatotoksiste, kardiyo-vasküler yan etkiler, kemik döngüsü üzerine etkileri) sap-tanm›flt›r (10).
TZD’lar bu etkilerini PPAR-γ (peroksizom çeflitleyicisi akti-ve reseptör γ)ad› verilen ve gen transkripsiyonunu denet-leyen nükleer reseptör ailesinden olan reseptörler arac›-l›¤› ile yaparlar. PPAR- γ’lar en çok adipositlerde bulunur.
T
Taabblloo 11.. Osteoporoza yol açan ilaçlar
• Alüminyum içeren antiasitler • Antidiabetikler (Thiazolidinedionlar)
• Antiepileptikler (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, valproik asit)
• Antikoagülanlar (Heparin, Düflük Molekül a¤›rl›kl› Heperinler, Warfarin)
• Antineoplastikler (Aromataz inhibitörleri (anastrazol, letrozol, exemestane), selektif östrojen reseptör blokerleri, GnRH agonistleri, metotreksat)
• Antihipertansifler (Loop diüretikleri, ‚-Blokerler) • Glukokortikoidler
• ‹mmünosupresifler (Siklosporin A, takrolimus) • Proton pompa inhibitörleri
• Selektif serotonin geri al›m inhibitörleri • Tiroid hormon fazlal›¤›
T
Taabblloo 22.. Antiepileptik kullan›m›nda ortaya ç›kan erken osteopeni ve ikincil osteoporoz için risk faktörleri
• Yüksek doz, çoklu ilaç kombinasyonlar› kullanmak, • Uzun süreli tedavi,
• Yetersiz vitamin D al›m›, • Gün›fl›¤›n› az almak,
• Yetersiz beslenme (özellikle Ca’dan fakirbesin al›m›) • Vücut a¤›rl›¤›n›n 127 lb’nin (57,6 kilogram›n) alt›nda olmas›
• Yetersiz egzersiz ve aktivite düzeyi • Sigara kullan›m›
• Afl›r› alkol al›m›
• Kronik metabolik asidoza yol açacak adjuvan tedavi almak (asetozalomid veya ketojenik diet)
• Hepatik enzimlerin çal›flmas›n› artt›racak baflka bir tedavi daha al›yor olmak (rifampin, glutehimid)
Adipositlerin farkl›laflmalar›n› ve fonksiyonlar›n› yönetir-ler. Daha az miktarlarda da pankreatik ‚ hücrelerinde, ka-raci¤erde, iskelet kaslar›nda, vasküler endotelyum ve ke-mikte bulunurlar. TZD’lar›n PPAR- γ arac›l› etkileri çok çe-flitlidir. Etkileri k›saca s›ralan›rsa; 1- TZD’ler glukoz home-ostazisi ve adipogenezde görevli genleri direkt olarak denetleyen PPAR-γ için ba¤lay›c› görevi yaparak etki ederler. 2-PPAR- γ2 isoformu kemik ili¤inde bulunan me-zanflimal hücrelerin osteoblast ve adiposit diferansiasyo-nunda kritik bir rol oynar. 3- TZD’lar arac›l›¤› ile aktive olan PPAR- γ 2 kemik ya¤lanmas›nda art›fla neden olarak osteoblast progenitor hücrelerin farkl›laflmas›na engel olur. 4-TZD’ler kemik ili¤i hücrelerine direkt etki ederek osteoklastik kemik rezorbsiyonunu da azalt›rlar. 5- Z›t et-ki ile vücut ya¤ kütlesinde azalma yapmadan serum lep-tin düzeyini azaltarak kemik kayb›n›n korunmas›nda rol ald›klar› da iddia edilmektedir. 6- Glukoz metabolizma-s›nda düzelme ile birlikte dokular›n insülin hassasiyetini artt›r›rlar. ‹nsülin hassasiyetinin önemli mediatörlerinden biri olan adiponektinde de art›fla neden olurlar. 7-Adipo-nektin art›fl› osteoblast diferansiasyonunu artt›r›r. Bu farkl› ve kar›fl›k cevaplara ra¤men yap›lan çal›flmalarda ortaya ç›kan ana sonuç, kad›n ve erkek cinsiyette verteb-ral ve non vertebverteb-ral bölglerde kemik turnover markerla-r›n› azaltt›klar›, ve k›r›k oluflumunda art›fla neden olduk-lar›d›r (11,12). Diabet süresinin uzun olmas›, yafllanma, daha önce k›r›k geçirilmifl olmas›, kortikosteroid kullan›-m› olmas› gibi risk faktörlerinin bulunmas› k›r›k riskini bu grupta art›rmaktad›r (13). Ancak yine de TZD’ler ile ilgi-li net sonuca var›labilmifl de¤ildir (14).
Antiepileptikler
Epilepsi, paroksismal olarak bafllayan, bazen bilinç kayb›-na neden olan fokal ve/veya generalize kas›lmalar›n ve duyusal bozukluklar›n efllik etti¤i nöbetler fleklinde seyre-den, her 1000 kifliden 5 ila 7’sini etkileyen kronik nörolo-jik bir hastal›kt›r. Hastalar›n %70’e yak›n miktarlar› anti-epileptik ilaçlarla tedavi edilebilmektedirler. Özellikle ke-mik döngüsü üzerine etkisi bilinen bu tip ilaçlar enzim in-düksiyonu ile etki eden fenitoin, fenobarbital ve yeni ne-sil kabul edilen karbamazepin ve valproik asitdir (15). ‹laç iliflkili kemik döngüsü bozukluklar› ilk olarak 1970’larda tan›mlanmaya bafllam›flt›r (16). Erken osteopeni ve ikincil osteoporoz için risk faktörleri Tablo 2’de verilmifltir (17). Altta yatan mekanizmalar; 1-Sitokrom P 450 enzimlerinin hepatik indüksiyonuna ba¤l› vitamin D’nin artm›fl katabo-lizmas› sonucunda inaktif metabolitlerine dönüflümü, 2-Aktif vitamin D metabolitlerinin azalmas› sonucunda kal-siyumun intestinal al›m›n›n bozulmas›, 3- Kanda dolaflan PTH miktar›nda art›fl, 4- Pregnan X reseptör ad› verilen potansiyel toksik kimyasallar›n vücuttan at›l›m› için görev-li enzimleri denetleyen reseptörün özelgörev-likle vitamin D’nin inaktif metaboliti olan 24,25 Vit D’ye dönüflümü artt›rma-s›, 5-Kronik vitamin D düflüklü¤ü sonucu ikincil hiperpara-tiroidizm geliflmesi, 6- Intestinal kalsiyum emilimi bozul-mas› sonucu ortaya ç›kan hipoklasemi, 7- Parathormona hücresel cevab›n bozulmas›, 8- Vitamin K düzeyinin azal-mas›, 9- Homosistein düzeyinin artazal-mas›, 10-‹laçlar›n kro-nik kullan›m› sonucunda seks steroidlerinin düzeyinde azalma olarak say›labilir (18,19). Özellikle bu ilaçlarla uzun y›llar tedavi olan çocuklar ve gençler mineralizasyon
defektleri (osteomalazi ve rikets) aç›s›ndan risk tafl›rken eriflkin populasyonda osteopeni ve osteoporoz riski ciddi oranda artmaktad›r. Risk faktörleri aç›s›ndan tüm hasta-lar takip edilmeli ve gerekli durumhasta-larda özellikle Vitamin D replasman tedavisi bafllanmal›d›r. Önerilen dozlar koru-yucu doz olarak 400 IU vitamin D iken, e¤er kesinleflmifl bir kemik hastal›¤› varsa günlük 2000-4000 IU vitamin D gerekmektedir (4).
Antikansorejenler
S›k karfl›lafl›lan meme, prostat gibi kanserler seks steroid-lerinde yetersizlik ve iliflkili kemik kayb› ile kendini gös-termektedir. Kemoterapi ve radyoterapi de osteoporoza neden olabilirler.
Meme kanserindeki ana hedeflerden biri kas ve ya¤ do-kusundaki adrenal androjenlerden östrojen oluflumunu sa¤layan aromataz enziminin blokaj›d›r. Aromataz enzi-mi, sitokrom p 450 ailesinin bir üyesidir. Ana hedef or-ganlar› meme ve kemiktir. Bu enzim arac›l›¤› ile önlenen östrojen üretimi ya da etkisi memedeki tümörlü kanser hücrelerindeki mitojen potansiyeli ortadan kald›r›r. Ös-trojenin kemik formasyon ve rezorbsiyonundaki yeri bili-nen bir geçektir. Osteoklast formasyonunu ve aktivitesi-ni azalt›r, apopitozunu artt›r›r. Osteoblastlar›n differansi-yasyonunu ve proliferasyonunu sa¤lar. Östrojen etkisi-nin direkt olarak ortadan kald›r›lmas›na yönelik medikal veya cerrahi tedavi kemik döngüsüne etki etmektedir. Bir de buna kanserli hücrelerden salg›lanan osteoporoz ilifl-kili mediatörler (interlökin-6, interlökin-8, interlökin-11, tümör nekroze edici faktör- alfa, vb) kat›l›rsa osteoporoz bu hastalar için kaç›n›lmaz olur (20). Bu durum prostat kanseri olan hastalar için de farkl› flekilde devam eder. Androjenler hem normal hem de malign prostat dokusu-nun geliflmesinde primer etkili maddelerdir. Dolafl›mdaki total testesteronun %95’i testislerden sa¤lan›rken %5’i adrenal glandlarca yap›l›r. Prostat dokusunda testeste-ron 5· redüktaz arac›l›¤› ile dihidrotestestetesteste-rona (DHT) dö-nüflür. DHT, prostat dokusunda geliflimi sa¤layan birincil androjendir. Dolay›s› ile prostat kanserinin primer tedavi-sinde hem testesteronun hem de DHT’un ablasyonu ol-dukça önemlidir. Bu amaçla cerrahi giriflimlerin yan›nda GnRH, östrojen ve kombine androjen blokaj tedavileri kullan›lmaktad›r. Özellikle androjen kesilme tedavisi rak bilinen bu tedaviler sonucunda y›lda yafl ba¤›ml› ola-rak %0,5 ile 1 aras›nda kemik kütlesini kaybeden bir er-kekte on kat›na kadar kayba yol açar (21). Bu amaçlarla kullan›lan ilaçlar aromataz inhibitörleri, selektif östrojen reseptör modülatörleri ve GnRH analoglar› olarak say›la-bilir. Tüm bu tedavi seçenekleri çeflitli flekillerde osteopo-roza yol açmaktad›rlar (22).
Aromataz ‹nhibitörleri (A‹)
Bu tip ilaçlar periferde östrojen oluflumunu bloke ederek etkilerini gösterirlerken östrojen deplesyon tedavisi ile h›zlanm›fl kemik kayb› ve artm›fl k›r›k riski de ortaya ç›kar. Bu ilaçlar›n kullan›m› s›ras›nda osteoporoz risk faktörleri tan›mlanm›flt›r. Bunlar aromataz tedavisi, T skorunun -1,5’un alt›nda olmas›, yafl›n 65’den küçük olmas›, vücut kütle indeksinin 20 kg/m2’nin alt›nda olmas›, ailede kalça
ol-mas›, 6 aydan fazla süreli kortikosteroid kullan›m› ve si-gara kullan›m› olarak tan›mlanm›flt›r (23).
Birinci ve ikinci jenerasyonlar›n kortizol ve aldosteron üzerine olan negatif etkileri nedeniyle üçüncü kuflak A‹’ler üretilmifltir. Bu kuflakta anstrozol ve letrozol bulun-maktad›r. Nonstreroidal inhibitörlerdir ve geri dönüfllü olarak aromataza ba¤lan›rlar. Exemestane steroid yap›-s›ndad›r ve geri dönüflsüz olarak aromataz enzimine ba¤-lan›r. “Women’s Health Initiative Observational Study Cohort -WHIOS” çal›flmas›nda meme kanseri olan kad›n-lar›n %31’inde k›rk gözlenmifltir (24). Kemik metastaz› olmayan meme kanserli hastalarda yap›lan baflka bir ça-l›flmada vertebral k›r›k riskinin bu hasta grubunda befl kat artt›¤› ifade edilmifltir (25). Bunun nedeni meme kan-seri tedavisi nedeniyle oluflan erken menopoz ya da ilaç-lar›n toksik etkileri olabilir. Bu nedenle zaten k›r›k e¤ili-mi oldukça yüksek olan bu grupta kullan›lan ilaç A‹ oldu-¤unda çok daha h›zl› osteoporoz gözlenmektedir. Özel-likle östrojen eksikli¤i nedeniyle osteoblastlar›n farkl›lafl-mas›n›n ve proliferasyonunun engellenmesi, osteoproto-gerin üretiminde azalma ile birlikte osteoklast aktivitesi-nin art›fl tablosu ortaya ç›kar (26).
Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri
Selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM) içinde ilk üretilen klomifendir ve fertilite indüksiyonu için üretil-mifltir. 1960lar›n ortalar›nda bulunan tamoksifen günü-müzde de en yayg›n kullan›lan formudur. Östrojen pozi-tif meme kanseri tedavisinde oldukça s›k kullan›lan bir ilaç olmas›na ra¤men A‹’ler kadar güçlü östrojen elimi-nasyonu yapmad›¤›, endometriyal kansere, tromboem-bolik olaylara ve tamoksifen rezistans›na yol açt›¤› bilin-mektedir (26). Özellikle omurgadaki kemik mineral küt-lesi üzerine koruyucu etkisi bulunmaktad›r. Östrojenin, reseptör-α ve β polimorfizmine sahip reseptörleri üzerine olan agonist/antagonist etkileri nedeniyle bu farkl› etki ya da yan etkiler gözlenmektedir. Kemik üzerine olan et-kileri östrojen reseptör- β 21CA tekrarlay›c› alelli sayesin-de ortaya ç›kmaktad›r. Hayvan mosayesin-dellerinsayesin-de kortikal ke-mik içeren bölgelerde östrojen agonisti fleklinde görev yapt›¤›, rezorbe yüzey uzunlu¤unu ve osteoklast say›s›n› artt›rarak etki etti¤i gösterilmifltir (23).
Gonadotropin Salg›lat›c› Hormon Analoglar›
Fizyolojik olarak gonadotropin salg›lat›c› hormon (GnSH), luteinizan hormonun (LH) ve folikül stimüle edi-ci hormonun (FSH) hipofizdeki gonadotropin hücrelerin-den pulsatil olarak salg›lanmas›na yard›mc› olur. GnSH analoglar›, bu bölgelere devaml› stimülasyon uygulaya-rak paradoksal olauygulaya-rak inhibe ederek etkilerini gösterirler. Bu da LH ve FSH sekresyonunun inhibisyonuna ve ilaç arac›l› over yetmezli¤i tablosuna yol açar. Özellikle endo-metriozis tedavisinde kullan›lan goserelinin, 24 haftal›k tedavi sonras› omurgada %5’e yak›n azalmaya neden ol-du¤u bildirilmifltir (20).
Metotreksat
Kemoterapötiklerin antimetabolit s›n›f›n›n üyesi olan metotreksat (MTX) bir folik asit analogudur. Etkisini di-hidrofolat redüktaz enzimine ba¤lan›p, inaktiflefltirerek antimetabolit etkisini gösterir. ‹mmün modülatuar, anti inflamatuar etkisi mevcuttur. Osteoporoz ile iliflkisi net olarak ortaya koyulabilmifl de¤ildir. Çeflitli mekanizmalar
öne sürülmektedir: 1-Kemik ili¤inin primer stromal hüc-relerinin difreansiyasyonunu durdurur. 2-Osteoblast farkl›laflt›r›lmas›n›, maturasyonunu ve proliferasyonunu durdurur. 3-Hiperhomosisteinemiye yol açar (27).
Antikoagülanlar
Antikoagülanlarla iliflki ilk olarak heparin iliflkili osteopo-rozun 1964’te Griffith ve arkadafllar› taraf›ndan tan›m-lanmas› ile ortaya ç›km›flt›r. ‹lerleyen y›llarda heparinin yan›nda düflük molekül a¤›rl›kl› heparinlerin (enoksapa-rin, daltepa(enoksapa-rin, fondaparinux) de osteoporoza yol açt›¤› saptanm›flt›r (4).
Heparin iliflkili kemik kayb›, heparinin üç ay veya daha fazla sürede minimum günlük doz olarak 15 000 ünite kullan›m› sonras› ortaya ç›kmaktad›r. Düflük molekül a¤›rl›kl› heparinlerle iliflkili net bir fikir birli¤i yoktur. Li-teratürde 3 ayl›k tedavi dozlar› sonras› vertebral fraktür-lerin ortaya ç›kt›¤› bildirilmektedir. Mekanizmas›nda farkl› görüfller öne sürülmektedir. Mekanizmalar aras›n-da; 1-Renal 1α-hidroksilaz aktivitesi üzerine olan inhibi-tör etkisi, 2-IL-11 arac›l› STAT-3 aktivasyonu ile osteoklast aktivasyonu, 3- Sklerostin ile ba¤lanabilmesi arac›l›¤› ile Wnt/β catenin sinyalizasyon yola¤›n› inhibe ederek oste-oblast diferansiyasyonunun bozulmas›, 4-Direkt osteob-lastlara ba¤lan›p, osteoklast aktivasyonuna neden olacak maddelerin sal›n›m›, 5-Doz iliflkili düzeyde alkalen fosfa-taz aktivitesi art›fl›, 6- Kalsifikasyonda ve matriks kollajen tip II içeri¤inde azalma say›lmaktad›r (28).
Warfarin, bilinen bir vitamin K analogudur. Heparin ve düflük molekül a¤›rl›kl› heparinlerden farkl› bir mekaniz-ma arac›l›¤› ile osteoporoza yol açmekaniz-maktad›r. Warfarinin, direkt ve indrekt olarak iki etkisi bulunmaktad›r. Direkt etkisi osteoblastlar taraf›ndan salg›lanan vitamin K ba-¤›ml› nonkollajenöz bir protein olan osteokalsini inhibe etmesidir. Bunun sonucunda kansellöz kemik alan›nda ve kemik formasyon h›z›nda azalma gözlenir. ‹ndirekt et-kisi ise, warfarin kullanan kiflilerin vitamin K’dan zengin besinlerin al›m›n›n engellenmesidir. Bilindi¤i gibi yeflil sebzeler folik asitten, vitamin K’dan zengin olan besin-lerdir, homosistein miktar›n›n azalt›lmas›na yard›mc› olarak hiperhomosisteinemiyi engellerler. Bu besinlerin al›m›n›n k›s›tlanmas› da ayr›ca hiperhomosisteinemiye yol açarak osteoporoza zemin haz›rlar. Kullan›m süresi üzerine yap›lan çal›flmalarda gebelikteki üç ay kullan›m›-n›n fötüste embriyopatiye neden oldu¤u, nasal septa de-fektleri yan›nda epifiz boukluklar›na yol açt›¤› bilinmek-tedir. Eriflkin yaflta ise daha uzun süreli kullan›m›n›n (1 y›ldan fazla) vertebral k›r›klara ve üç ayl›k kullan›m süre-sinin osteoporoza yol açabilece¤i iddia edilmektedir (30).
Antihipertansifler
Antihipertansif ilaçlar içerisinde loop diüretikleri ve ‚ blo-kerler ile ilgili çal›flmalar bulunmaktad›r.
Loop Diüretikleri
Hipertansiyon tedavisinde s›kl›kla kullan›lan ilaçlardan olan loop diüretikleri özellikle 65 yafl üstü hastalar›n %20 ile 40’›nda tercih edilen ilaçlardand›r (31). Furosemid bu grup içinde en bilinenidir. Hipertansiyon, konjestif kalp
hastal›¤› gibi afl›r› s›v› yüklenmesinin oldu¤u durumlarda diürezi artt›rmak amac›yla kullan›l›rlar. Böbre¤in Henle kulbunda bulunan Na-K-Cl kotransport sistemini inhibe ederek etki eder. Bu sistem de üriner kalsiyum eksresyo-nunu artt›rarak etki gösterir. Muhtemelen osteoporoz yap›c› etkisi de buradan gelmektedir. Üriner kalsiyumda-ki azalma kronik dönemde PTH iliflkalsiyumda-kili yolaklar› tetikleye-rek etki etmektedir. Lim ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›fl-mada sürekli ile intermittant tedavi karfl›laflt›r›lm›fl ve sü-rekli olarak Loop diüretikleri kullanan kiflilerde özellikle kalça bölgesinde kemik kütlesinde kay›p oldu¤u saptan-m›flt›r (32).
β Blokerler
Son y›llarda kemik metabolizmas›n›n otonom sinir siste-mi ile iliflkisi laboratuar çal›flmalar› sempatik sinir sitesiste-mi- sitemi-nin kemik hücresi ve doku fonksiyonlar› üzerine etkileri-ni net olarak tan›mlam›flt›r. Bu iliflkide özellikle leptin ve nükleer faktör ÎB ligand›n›n reseptör aktivasyonunun rol oynad›¤› belirlenmifltir (33). Ancak netleflmeyen ‚ bloker-lerin etkibloker-lerinin hangi yönde oldu¤udur (34).
Glukokortikoidler
Glukokortikoid iliflkili osteoporoz, ikincil osteoporozlar ve ilaç iliflkili osteoporozlar içinde en s›k rastlanan›d›r. ‹lk olarak yaklafl›k 70 y›l kadar önce Harvey Cushing taraf›n-dan tan›mlanm›flt›r. Patogenezinde birçok faktör rol oy-nar; barsaktan kalsiyum absorbsiyonunun azalmas›, böb-rekten kalsiyum ekskresyonunun art›fl›, gonadal hormon sekresyonunun bask›lanmas›, büyüme hormonu ve insü-lin benzeri büyüme faktörü ba¤lay›c› peptidin miktar›n-da azalma sonucunmiktar›n-da parathormon art›fl›na, remodeling ünitelerinde art›fla, kemik formasyonunda azalmaya ne-den olurlar (35). Tüm bu tan›mlanan etkilerini glukokor-tikoid reseptör (GR) ad› verilen reseptörler arac›l›¤› ile ya-parlar. GR’ler iki çeflittir ve direkt ve indirekt etkilerden sorumludurlar. Direkt hücresel etkileri RANKL-ekpresyo-nunun art›fl› ve osteoprotogerinin bask›lanmas›, osteob-lastlar›n apopitozisini artt›rmas›, osteoblast maturasyo-nunu inhibe eden Dickoff-1 ve sklerostin gibi Wnt sinyal ileti yolu antagonistlerinin düzeyini artt›r›lmas› GR-α ile olurken GR- β indirekt etkilerden sorumludur (36).
Glukokortikoidlerin kemik üzerine etkilerinin arafl-t›r›ld›¤›nda düflük doz (günde <2,5 mg prednizolon), or-ta doz (günde 2,5 ile 7,5 mg aras›) ve yüksek doz (günde >7,5 mg prednizolon) fleklindeki doz flemas› oluflturulmufl ve günlük 5 mg/gün (suprafizyolojik doz) fleklinde 3 ayl›k prednizolon kullan›m›n›n kemik formasyon belirteçlerini inhibe etmeye yeterli oldu¤u bulunmufltur (37). Günlük doz miktar›n›n yan›nda tepe doz, mevcut doz ve kümü-latif dozlar›n etkisi üzerine de çal›flmalar yap›lm›fl ve kü-mülatif dozlar›n kemik üzerine en çok etki gösteren grup oldu¤u bulunmufltur. Gün afl›r› kullan›m›n bir koruyucu-lu¤u bulunmam›flt›r. Tek yüksek dozda (130-500 mg prednizolon) kullan›m›n da kemik kayb›nda ciddi art›fla neden oldu¤u bildirilmifltir. Kullan›lan ilaç dozuna ba¤l› olarak tedaviye bafllad›ktan 6-12 ay içinde kemik mineral içeri¤inin %1,5 ila 3’ü kaybolur. E¤er kullan›lan miktar yüksek doz fleklindeyse, ilk y›l içindeki kemik kayb›
%54’e kadar yükselir (38). Bu kay›plar genellikle trabekü-ler kemikten olur, itrabekü-lerleyen dönemde kotikal kemik kay-b› da tabloya eklenir. Efllik eden romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›, sarkoidoz, transplantasyon, hipogonadizm, vitamin D ek-sikli¤i, malnütrisyon, azalm›fl fiziksel aktivite gibi durum-lar›n varl›¤›nda kemik kütlesindeki kay›p daha h›zl› ve aflikar olur, k›r›k riski daha fazla artar.
‹mmünsüpresifler
Tan›mlanan bu grup içinde kalsinörin inhibitörleri (siklos-porin A ve takrolimus), metotreksat bulunmaktad›r.
Siklosporin A
Siklosporin immünmodülatör ilaçlar içinde önemli bir ye-re sahiptir. Transplant sonras› hastalar›n tek bafl›na ya da kombine tedavilerinin önemli bir parças›d›r. ‹mmün re-aksiyonlar› calcinörin ve substrat› aktive T hücrelerinin nükleer faktörü arac›l›¤› ile yapar. ‹lginç olan iki yönlü bir etkisinin bulunmas›d›r. Tek bafl›na monoterapi fleklinde uyguland›¤›nda kemik mineral yo¤unlu¤unda art›fla ne-den olurken, glukokortikoid ile oluflturulan kombine te-davilerde osteoblast diferansiyasyonunu ve art›fl›n› inhi-be ederek kemik kayb›na yol açt›¤› bulunmufltur (39).
Takrolimus
Tacrolimus olarak bilinen FK-506, makrolid antibiyotkler-den biri ve kalsinörin inhibitörlerinantibiyotkler-dendir. FK – ba¤lay›c› proteinler arac›l›¤› ile etkisini gösterir. Bu proteinler im-münofilin olarak da adland›r›lan T lenfosit sitokin genleri-nin aktivasyonunu sa¤layan proteinlerdir. Ca/kalmodulin iliflkili kalsinörin olarak da bilinen serin-treonin fosfataz enzimi NFAT-1 ile aktive olur ve bu yolla immün ve infla-matuar cevab› bafllat›r. Tacrolimus bu yolu aktive ederek osteoblast aktivasyonunu bask›layarak etki eder (40).
Proton Pompa ‹nhibitörleri
Benzimidazol deriveleri olarak üretilen proton pompa in-hibitörleri (PPI) gastrik asit üzerine etkin bir antisekretu-ar etki gösterirler. Midede asit oluflumunun son basama-¤›nda yer alan pariyetal hücrelerin luminal yüzündeki H-K adenozin trifosfataz›n fonksiyonunu geri dönüflümsüz olarak durdururlar. Son y›llarda kalsiyum malabsorbsiyo-nunu tetikleyerek osteoporoza ve efllik eden k›r›klara yol açt›¤› önünde yay›nlar bulunmaktad›r. Genellikle çal›fl-malar dozun ve sürenin (bir y›ldan fazla) oldu¤u kiflilerde omurga ve kalça k›r›klar› ile karfl›lafl›labilece¤ini iddia et-mektedirler (41).
Selektif Serotonin Geri Al›m ‹nhibitörleri
Depresyon ve osteoporoz iliflkisi, beyin kemik iliflkisinin sempatik sistem arac›l› sinyalizasyonun ortaya ç›k›fl› ile resmileflmifltir. Nedenleri aras›nda hipotalamo-pitüiter adrenal aksdaki bozulma sonucu ortaya ç›kan subklinik hiperkortizolemi, sempatik sistemin stres kaynaklar›na afl›r› çal›flarak cevap vermesi sonucu oluflan sempatik hi-peraktivite, leptin düzeyindeki de¤ifliklikler, immün dis-regülasyon say›labilir (42). Selektif serotonin geri al›m in-hibitörleri (SSGAI) serotonin transportunun inhibisyonu üzerinden etki ederler. Fonksiyonel serotonin tranporter
mekanizmas› olarak tan›mlanan ve serotonin geri al›m inhibitörlerindeki kemik üzerindeki etkiyi sa¤layan me-kanizma osteoblastlar, osteoklastlar ve osteositlerde bu-lunmaktad›r. Serotoninin in vitro deneylerde osteoblast proliferasyonu and osteoklast diferansiyasyonunu sa¤la-d›¤› bilinmektedir. Baflka bir in vitro deneyde fluoxetinin osteoblast formasyonunu durdurdu¤u ve osteoklast dife-ransiyasyonunu azaltt›¤› bilinmektedir. In vitro çal›flmala-r›n ›fl›¤›nda SSGAI’larla iliflkili osteoporozda yol al›nmaya bafllanm›flt›r (43).
Tiroid Hormonlar›
Tiroid hormonlar› normal iskelet ve kondrosit geliflimi ha-yati hormonlard›r. Osteoblastlar üzerindeki etkilerini in-sülin benzeri büyüme hormonu (IB-BH) arac›l›¤› ile yapar-lar. IB-BH, osteoblast say›s›n› artt›r›r, farkl›laflmas›na yar-d›mc› olur ve kemik remodeling’ini artt›r›rlar. Tiroid hor-monlar› ayn› zamanda osteoklastlarda da aktiviteyi artt›-r›rlar. Net etki kemik remodelingi’dir. (44). Tiroid hor-monlar› söz konusu oldu¤unda süpresif ve yerine koyma tedavileri ayr› ayr› de¤erlendirlmifl, premenopozal kad›n-larda ve postmenopozal kad›nkad›n-larda ayr› flekilde çal›fl›lm›fl-t›r. Ancak sonuçlarda fikir birli¤ine var›lamam›flçal›fl›lm›fl-t›r. Tiroid hormonlar› ile iliflkili mekanizman›n hipertiroidizmde or-taya ç›kan osteoporozun nedeni hiperkalsemi, hiperkal-siüri ve artm›fl intestinal h›za ba¤l› fekal kalsiyum kayb›d›r. ‹kincil osteoporoz sebepleri aras›nda oldukça genifl yer tutan ilaç iliflkili osteoporoz t›ptaki ve ilaç endüstrisinde-ki geliflmeler paralel olarak çabuk büyüyen, karmafl›kla-flan bir konudur. Bu hastal›k gruplar›nda bulunan hasta-lar› takip eden hekimlerin ilgili ilaçhasta-lar›, tan›mlanan risk faktörlerini, nedenlerini ve fizyopatolojik mekanizmala-r›n› bilmeleri ikincil osteoporozdan korunman›n en önemli noktas› ve tedavinin ilk basama¤›d›r. Bilgi biriki-minin ve fark›ndal›¤›n art›fl› gittikçe karmafl›klaflan ilaç-kemik iliflkisinde çözüm getirme konusunda yard›mc› olacakt›r.
Kaynaklar
1. Khan AA, Hanley DA, Bilezikian JP, Binkley N, Brown JP, Hodsman AB, et al. Standards for performing DXA in indi-vidiuals with secondary causes of osteoporosis. J Clin Densitom 2006;9:47-57.
2. Marcus R, Bouxsein M. The nature of osteoporosis. In: Marcus R, Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ (Eds): Osteoporosis 3rd ed. San Diego, California: Elsevier Academic Pres; 2008. p. 27-36.
3. Eryavuz-Sar›do¤an M. Osteoporozun tan›m› ve s›n›fland›r›lmas›. In: Gökçe-Kutsal Y. (Ed): Osteoporoz. Ankara: Günefl T›p Kitabevleri; 2005. p. 1-4.
4. Lowe H, Shane E. Osteoporosis associated with illnesses and medications. In: Marcus R, Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ (Eds): Osteoporosis 3rd ed. San Diego, California: Elsevier Academic Pres; 2008. p. 1283-1314.
5. Ozdemir O, Topal G, Kayaalp SO. Peptik ülser tedavisinde kullan›lan ilaçlar. In: Kayaalp SO (Ed). Rasyonel Tedavi Yönünden T›bbi Farmakoloji. 12. bask›. Ankara: Pelikan Kitabevi; 2009. p. 1361-76.
6. Priest ND. The biological behaviour and bioavailability of aluminium in man, with special reference to studies employ-ing aluminium-26 as a tacer: review and study update. J Environ Monit 2004:6;375-403.
7. Mjöberg B. Aluminium- induced hip fractures: a hypothesis. J Bone Joint Surg Br 1989;71:538-40.
8. Hellström HO, Mjöberg B, Mallmin H, Michaëlsson K. The aluminium content of bone increases with age, but is not higher in hip fracture cases with and without dementia compared to controls. Osteoporosis Int 2005;16:1982-8. 9. Pathak R, Afaq A, Blonde L. Thiazolidinediones in the
terat-ment of managed care with patients with type II diabetes. Am J Manag Care 2002;8:483-94.
10. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, met-formin, or glyburide monotherapy. New Engl J Med 2006;355:2427-43.
11. Berberoglu Z, Gursoy A, Bayraktar N, Yazici AC, Bascil Tutuncu N, Guvener Demirag N. Rosiglitazone decreases serum bone specific alkaline phospatase activity in post-menopausal diabetic women. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3523-30.
12. Dormuth CR, Carney R, Carleton B, Bassett K, Wright JM. Thiazolidinediones and fractures in men and women. Arch Intern Med 2009;169:1395-402.
13. Lecka-Czernik B. Bone loss in diabetes: use of antidiabetic thiazolidiones and secondary osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 2010;8:178-84.
14. Watts NB, D'Alessio DA. Type 2 diabetes, thiazolidinediones: bad to bone? J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3276-8. 15. Kayaalp SO, Dalkara T. Antiepileptikler. In: In: Kayaalp SO
(Ed). Rasyonel Tedavi Yönünden T›bbi Farmakoloji. 12. bask›. Ankara: Pelikan Kitabevi; 2009. p. 884-90.
16. Hahn TJ. Bone complications of anticonvulsants. Drugs 1976;12:201-11.
17. Penovich PE, Eck KE, Economou VV. Recommendations for the care of women with epilepsy. Cleveland Clin J Med 2004;71:49-57. 18. Beerhorst K, Huvers FC, Renier WO. Severe early onset osteopenia and osteoporosis caused by antiepileptic drugs. Neth J Med 2005;63:222-6.
19. Pack A. Bone health in people with epilepsy: is it impaired and what are the risk factors? Seizure 2008;17:181-6. 20. Heras-Herzig A, Kozlow WM, Brown SA, Guise TA.
Osteoporosis associated with cancer therapy. In: Marcus R, Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ (Eds): Osteoporosis 3rd ed. San Diego, California: Elsevier Academic Pres; 2008. p. 1337-74. 21. Khan MN, Khan AA. Cancer treatment related bone loss: a review and synthesis of the literature. Curr Oncol 2008;15:31-40.
22. Lipton A, Uzzo R, Amato RJ, Ellis GK, Hakimian B, Roodman GD, et al. The science and practice of bone health in oncol-ogy: managing bone loss and metastasis in patients with solid tumors. J Natl Compr Canc Netw 2009;7:1-30. 23. Hadji P, Body JJ, Aapro MS, Brufsky A, Coleman RE, Guise T,
et al. Practical guidance for the management of aromatase inhibitor-associated bone loss. Ann Oncol 2008;19:1407-16. 24. Chen Z, Maricic M, Bassford TL, Pettinger M, Ritenbaugh C,
Lopez AM, et al. Fracture Risk Among Breast Cancer Survivors: Results From the Women’s Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med 2005;165:552-8. 25. Chen Z, Maricic M, Pettinger M, Ritenbaugh C, Lopez AM,
Barad DH, et al. Osteoporosis and rate of bone loss among postmenopausal survivors of breast cancer. Cancer 2005;104:1520-30.
26. Yamamato DS, Vialez PH . Update on identifiying and man-aging osteoporosis in women with breast cancer. Clin J Oncol Nurs 2009;13:18-29.
27. Scheven BA, van der Veen MJ, Damen CA, Lafeber FP, Van Rijn HJ, Bijlsma JW, et al. Effects of methotrexate on human osteoblasts in vitro: Modulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Bone Miner Res 1995;10:874-80.
28. Rajgopal R, Butcher M, Weitz J, Shaughnessy SG. Heparin syn-ergistically enhances interleukin-11 signaling hrough up-regu-lation of the MAPK pathway. J Biol Chem 2006; 281:20780-7.
29. Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, Gould M, Samama MM, Weitz JI; American College of Chest Physicians. Parenteral antico-agulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:141-59.
30. Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin results from the national registry of atrial fibrilla-tion 2. Arch Intern Med 2006;166:241-6.
31. Lim LS, Fink HA, Kuskowski MA, Cauley JA, Ensrud KE. Diuretic use and bone mineral density in older USA men: the osteoporotic fractures in men (MrOS) study. Age Ageing 2005;34:504-7.
32. Lim LS, Fink HA, Kuskowski MA, Taylor BC, Schousboe JT, Ensrud KE; Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study Group. Loop diuretic use and increased rates of hip bone loss in older men: the Osteoporotic Fractures in Men Study. Arch Intern Med 2008;168:735-40.
33. de Vries F, Souverein PC, Cooper C, Leufkens HGM, van Staa TP. Use of beta-blockers and the risk of hip/femur fracture in the United Kingdom and the Netherlands. Calcif Tissue Int 2007;80:69-75.
34. Wiens M, Etminan M, Gill SS, Takkouche B. Effects of anti-hypertensive drug treatments on fracture outcomes: a meta-analysis of observational studies. J Intern Med 2006;260:350-62.
35. Adler RA, Curtis J, Weinstein RS, Saag KG. Glucocorticoid induced osteoporosis medications . . In: Marcus R, Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ (Eds): Osteoporosis 3rd ed. San Diego, California: Elsevier Academic Pres; 2008. p. 1135-66.
36. Berkit IK, Turan Y, fiendur ÖF. Steroide ba¤l› osteoporoz. Türk Osteoporoz Dergisi 2009;15:83-8.
37. van Staa T, Leufkens H, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000;15:993-1000.
38. de Gregório LH, Lacativa PG, Melazzi AC, Russo LA. Glucocorticoid-induced osteoporosis. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006;50:793-801.
39. Yeo H, Beck LH, McDonald JM, Zayzafoon M. Cyclosporin A elicits dose-dependent biphasic effects on osteoblast differentiation and bone formation. Bone 2007;40: 1502-16.
40. Epstein S. Transplantation osteoporosis . In: Marcus R, Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ (Eds): Osteoporosis 3rd ed. San Diego, California: Elsevier Academic Pres; 2008. p. 1315-35. 41. Madanick RD. Proton pump inhibitor side effects and drug interactions: much ado about nothing? Clevelan Clin J Med 2011;78:39-49.
42. Cizza G, Primma S, Csako G. Depression as arisk factor for osteoporosis. Trends Endocrinol Metab 2009;20:367-73. 43. Diem SJ, Blackwell TL, Stone KL, Yaffe K, Haney EM, Bliziotes
MM, et al. Use of antidepressants and rates of hip bone loss in older women the study of osteoporotic fractures. Arch Intern Med 2007;167:1240-5.
44. Baran D. Thyroid hormone and the skeleton. In: Marcus R, Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ (Eds): Osteoporosis 3rd ed. San Diego, California: Elsevier Academic Pres; 2008. p. 1194-202.
