Wilms Kemoterapisi ve Asit
Dr. Serap KARAMAN, Dr. Tiraje CELKAN, Dr. Sebuh KURUO⁄LU, Dr. Aylin CANBOLAT, Dr. Ertu¤rul KIYKIM, Dr. Alp ÖZKAN, Dr. Hilmi APAK, Dr. ‹nci YILDIZ
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹stanbul.
ÖZET
Wilms tümörü, çocukluk ça¤› renal tümörleri içinde en s›k gözlenen tümördür. Genellikle bat›nda kitle ile prezen-te olur(1). Bu hastalarda tedavi öncesi asit, tümörün kitle etkisi ya da karaci¤er metastaz› ile iliflkili olarak saptana-bilir. Cerrahi sonunda saptand›¤›nda ise genellikle operasyon s›ras›nda lenf dolafl›m›n›n bozulmas› ile iliflkilendi-rilir. Kemoterapi protokollerinde kullan›lan kemoterapötiklerden özellikle aktinomisin D, venookluziv hastal›k, he-patopati-trombositopeni gibi ciddi hepatotoksik tablolara neden olabilir. Burada Wilms tümörü nedeniyle tedavi gören iki olgu, aktinomisin D ve vinkristin uygulamas›n› takiben geliflen yayg›n asit komplikasyonu nedeniyle su-nularak, asitin sar›l›k ya da çok ciddi transaminaz yüksekli¤i saptanmadan, kemoterapi yan etkisine ba¤l› izole de görülebilece¤i vurgulanmak istenmifltir.
Anahtar kelimeler: Wilms tümörü, asit, hepatotoksisite SUMMARY
Wilm’s tumor is the most common renal tumor of childhood. In these patients ascites occur as a result of mass ef-fect of the tumor or hepatic metastasis. Ascites may be a reflection of damage to the lymphatic drainage after ope-ration. Actinomycin D, one of the chemotheropatic agents, can lead to severe hepatotoxicity, such as hepato-pathy-thrombocytopenia syndrome or venoocclusive disease.
Here, we report 2 childhood cases with Wilm’s tumor receiving chemotherapy in which ascites occured after Ac-tinomycin D and vincristine administration with no evidence of hyperbiluribinemia or severe elevation of transa-minases.
Key words: Wilm’s tumor, ascites, hepatotoxicity
WILM’S TUMOR CHEMOTHERAPY AND ASCITES
G‹R‹fi
Wilms tümörü veya nefroblastom, çocuklarda en s›k rastlanan primer böbrek tümörü olup tüm çocukluk ça¤› kanserlerinin % 6’s›n› oluflturur. Ta-n› yafl› s›kl›kla 1-5 yafl aras›ndad›r, genellikle spo-radik gözlenmekle birlikte ailesel vakalar da bildi-rilmifltir(1). S›kl›kla bat›nda kitle ile prezente olur. Tedavisinde cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi kullan›lmaktad›r. Kemoterapi rejimleri protokolle-re göprotokolle-re farkl› olmakla beraber aktinomisin D, vinkristin ve adriamisin temel ilaçlard›r(2). Bunlar içinde hepatotoksisitesi en iyi bilinen ilaç aktino-misin D olup doz modifikasyonu gerekebilmekte-dir.
Burada Wilms tümörü tan›s› alan ve TPOG Wilms protokolü ile tedavi edilen iki olgu, aktino-misin D ve vinkristin tedavisi sonras› kar›n a¤r›s› nedeniyle tetkik edildiklerinde ortak olarak
sapta-nan yayg›n bat›n içi serbest s›v› ve orta derecede hepatotoksisiteleri nedeniyle sunulmufltur.
OLGU SUNUMLARI Olgu 1
Befl yafl›nda k›z olgu, iki gündür devam eden kar›n a¤r›s› ve atefl nedeniyle gittikleri merkezde bat›nda kitle saptanarak merkezimize gönderil-miflti. Yap›lan fizik muayenesinde boy: 113 cm (50-75. persentil), a¤›rl›k: 20 kg (50-75. persentil), atefl: 37,7°C aksiller, KTA: 110 /dk, TA: 110/80 mm Hg idi. Bat›n muayenesinde solda inguinale kadar uzanan sert kitle ele gelmekteydi. Di¤er fi-zik muayene bulgular› normal olup öz ve soygeç-miflinde özellik yoktu. Bat›n tomografisinde 84x71x67 mm boyutlar›nda, heterojen ekoda, içinde kistik alanlar içeren pelvise bas› yapan
kit-le ve grade I hidronefroz saptand›. Toraks tomog-rafisinde sa¤ akci¤erde nodüler metastazlar› bulu-nan olguda, Wilms tümörü düflünüldü. Akci¤er metastaz› saptand›¤›ndan çekilen kranial manye-tik rezonans görüntülemesi normaldi. Tüm vücut kemik sintigrafisinde de patolojik tutulum yoktu. Olgu evre IV olarak de¤erlendirildi ve cerrahi ola-rak total eksizyon yap›lmas›n›n güç olmas› nede-niyle preoperatif kemoterapi (TPOG Wilms proto-kolü (aktinomisin D 15 µg/kg/günx5, VCR: 1,4 mg/m2 1. ve 7. günler, 3 haftada bir, adriamisin (20 mg/m2, 1. gün) tedavisi ile dönüflümlü olarak) almas› ve daha sonra primer tümör cerrahisi yap›l-mas› planland›. Tedavisinin 5. haftas›nda olguya sol nefrektomi yap›ld› ve operasyon s›ras›nda ba-t›n içinde tümör rüptürü gözlendi. Patolojik ince-lemede trifazik tip Wilms tümörü saptand›, anap-lazi görülmedi. Cerrahi s›n›rda tümör infiltrasyonu görülmedi, ancak tümör kapsülünde ekstrarenal mikroskobik tümör mevcuttu. Tümörde rüptür ol-du¤undan tümör loju d›fl›nda ayr›ca genifl bat›na da radyoterapi almas›na karar verildi. Dört kür ke-moterapi sonras›nda yap›lan de¤erlendirmede pri-mer tümörde ve akci¤er lezyonlar›nda belirgin regresyon saptand›. Üç haftada bir dönüflümlü olarak aktinomisin D ve vinkristin ile adriamisin tedavilerini yatarak, haftal›k vinkristin tedavilerini ayaktan sorunsuz olarak ald›. Onikinci hafta akti-nomisin D ve vinkristin tedavisinden 1 hafta son-ra olgu, kar›n a¤r›s› ve halsizlik nedeniyle acile baflvurdu. Fizik muayenesinde bat›n hassasiyeti ve düflkün görünümü mevcuttu. Ödemi ve ikteri yok-tu. Laboratuvar tetkiklerinde Hb: 10,2 gr/dl, Hct: %28, lökosit: 2400/mm3, trombosit: 16000/mm3, ALT: 72 IU/L, AST 139 IU/L, GGT: 13 IU/L, total bilüribin: 0,5 mg/dl, alkali fosfataz: 72U/l, total protein 6,5 gr/dl bulundu. Üre, kreatinin ve elekt-rolit de¤erleri ve tam idrar tetkiki normal olarak saptand›. Olguya destek amaçl› trombosit süspan-siyonu verildi. Bat›n ultrasonografisinde barsak anslar› aras›nda yayg›n s›v› saptand› (Resim 1). Asitli oldu¤u dönemde, plevral mayii, ödem ve ki-lo al›m› saptanmad›. Viral seroki-lojisinde de bir özellik bulunmayan olgunun takibinde, flikayetle-rinin bafllang›c›ndan iki gün sonra, tekrarlanan ba-t›n ultrasonografisinde baba-t›n içi serbest s›v› azal-makla birlikte safra kesesi cidar›na toplanm›fl ol-du¤undan akalkülöz kolesistit olabilece¤i düflünü-lerek ampisilin 200 mg/kg/gün oral baflland›. Ge-nel durumu düzelen, flikayetleri gerileyen olguda onuncu gün tekrarlanan bat›n ultrasonografisi nor-maldi. Tedavisinin onsekizinci haftas›nda yine
ak-tinomisin D tedavisini takiben 1 hafta sonra, kar›n a¤r›s› flikayeti olan olgunun fizik muayenesinde bat›n hassasiyeti saptand›. Ödemi ve ikteri yoktu. Laboratuvar tetkiklerinde Hb: 10,3gr/dl, Hct: %30, lökosit: 2400/ mm3, trombosit: 10000/mm3, ALT: 70 IU/L, AST 116 IU/L, GGT:20 IU/L, total bilüribin: 0,8 mg/dl, alkali fosfataz: 82 U/l, total protein 6 gr/dl bulundu. Yap›lan bat›n ultrasonog-rafisinde karaci¤er inferioru ve perikolesistik alan-da nispeten yo¤un içerikli s›v› mevcut olup barsak anslar› aras›nda da serbest s›v› saptand›. Sempto-matik tedavi ile genel durumu giderek düzelen, ultrason bulgular› gerileyen olguda, bu yineleyen klinik semptomlar›n, aktinomisin D tedavisinin yan etkisi olarak geliflebilece¤i düflünüldü.
Olgu 2
Befl yafl›nda k›z hasta kar›n a¤r›s› ve idrar›ndan kan gelme flikayeti ile gittikleri doktor taraf›ndan bat›nda kitle saptanarak merkezimize refere edil-miflti. Fizik muayenesinde boy: 110 cm (50-75. persentil), a¤›rl›k 22 kg (50-75. persentil) KTA: 100/dk, TA: 125/80 idi. Bat›n muayenesinde bat›n sol taraf›nda böbrek lojuna uyan bölgede 8x10 cm kitle ele geliyordu. Di¤er fizik muayene bulgular› normal olup öz ve soygeçmiflinde özellik yoktu. Laboratuvar tetkiklerinde Hb: 10 gr/dl, Hct: % 28, lökosit: 6700/mm3, trombosit: 380000/mm3, LDH: 1472 U, di¤er biokimyasal testleri normal olarak bulundu. Bat›n, pelvis tomografisinde sol böbrek lojunda, böbre¤i anteriora iten 105x95x95 mm boyutlar›nda, yer yer nekrotik, kistik alanlar içeren, kalsifikasyon gözlenen kitlesi mevcuttu. Wilms tümörü düflünülen hastadan yap›lan evre-Resim 1. Bat›n USG’de saptanan yayg›n asit görüntüsü.
leme tetkikleri sonras› toraks tomografisinde sol akci¤erde subplevral 7 ve 10 mm çap›nda nodüler metastatik lezyonlar› saptand›. Tüm vücut kemik sintigrafisi ve kranial manyetik rezonans görüntü-lemesi normal olarak bulundu. Olgu evre IV ola-rak de¤erlendirildi ve TPOG Wilms protokolü bafl-land›. Tedavisinin 5. haftas›nda olguya sol nefrek-tomi yap›ld›. Patoloji sonucu, Wilms tümörü sap-tanan olguda kemoterapinin etkisiyle kitlede genifl nekroz alanlar› izlendi. Sol böbrek lojuna 1080 Gy radyoterapi uygulanan olguda onikinci hafta aktinomisin D ve vincristin tedavisini takiben bir hafta sonra fliddetli kar›n a¤r›s› ve sol gözde k›za-r›kl›k geliflti. Fizik muayenede daha önce palpe edilmeyen karaci¤er, midklaviküler hatta 7 cm olarak ölçülmüfltü ve bat›nda yayg›n hassasiyeti mevcuttu. Laboratuvar tetkiklerinde Hb: 8 gr/dl, Hct: % 22, lökosit: 3200/mm3, trombosit: 21000/ mm3, üre: 14 mgr/dl, kreatinin: 0,3 mgr/dl, ALT: 88IU/l, AST: 165 IU/l, alkali fosfataz: 125 U/L GGT: 134 IU/L idi. Total bilirübin ve albümin dü-zeyleri de normal bulundu. Yap›lan bat›n ultraso-nografisinde perihepatik, perisplenik, sol üst kad-randa daha fazla olmak üzere yayg›n serbest s›v› saptand› (Resim 2). Konjonktiviti de oldu¤u için PCR yöntemi ile adenovirus incelemesini de içe-ren viral serolojik tetkikleri negatif bulundu. Des-tek tedavisi olarak trombosit ve eritrosit transfüz-yonlar› verilen olgunun takiplerinde bat›n hassasi-yeti giderek azald› ve kontrol amaçl› yap›lan bat›n ultrasonografisinde asit s›v›s›n›n belirgin olarak geriledi¤i, ALT ve AST de¤erlerinin normal s›n›r-larda oldu¤u görüldü. Kilo art›fl› saptanmayan, plörezi ve perikarditi de bulunmayan olguda ba-t›nda asit ve hepatotoksisitenin aktinomisin D’ye ba¤l› olarak geliflti¤i düflünüldü.
TARTIfiMA
Yüksek doz kemoterapi uygulamalar›ndan sonra ciddi ve hayat› tehdit edici hepatotoksisite, s›kl›kla kemik ili¤i transplantasyon sonras› immu-nosupressif tedaviyi takiben görülmektedir( 3 , 4 ). Wilms tümörü tan›s›yla tedavi edilen olgularda, ciddi hepatotoksisite riski vard›r(5). Özellikle pro-tokollerde yer alan aktinomisin D kullan›m›n›n hepatotoksisiteyi artt›rd›¤› düflünülmektedir. Akti-nomisin D, Wilms tümörü, Ewing sarkomu, rab-domyosarkom ve di¤er yumuflak doku sarkomlar›-n›n tedavisinde yer alan antineoplastik bir ilaçt›r. ‹lac›n eliminasyonu böbrek ve safra yollar›yla ol-maktad›r(2). En s›k görülen yan etkileri, kemik ili¤i
bask›lanmas›, orointestinal mukozit, ciddi derece-de bulant› ve kusmad›r. Ciddi hepatotoksisitenin, ilac›n tek doz uygulanmas› ile de iliflkili olabilece-¤ini gösteren çal›flmalar›n yan›nda(6,7,8), tek doz bolüs uygulama ile 5 günlük art arda uygulama aras›nda hepatotoksisite yönünden anlaml› bir fark olmad›¤›n› bildiren çal›flmalar da mevcut-tur(9). National Wilms Tumor Study (NWTS) gru-bunun raporuna göre tedavi s›ras›nda hastalar›n % 14’ünde karaci¤er enzimleri on kat› kadar arta-bilmektedir. Asit efllik edebilir ya da saptanmaya-bilir(10). Raine ve arkadafllar›(11)taraf›ndan tan›m-lanan hepatopati-trombositopeni sendromunda ise aktinomisin D ve vinkristin tedavisini takiben % 1.4 oran›nda ciddi sar›l›k, asit, transaminaz yükseli¤i (>1000 IU/L), uzam›fl PT ile birlikte cid-di trombositopeni (<25000/mm3) gözlenmifltir. Bu çal›flmada ortalama 10-12 günlük supportif tedavi ile bulgular gerilemekte ve asit s›v›s› da belirgin olarak azalmakta ve kaybolmaktad›r. Hepatotoksi-tesinden dolay› aktinomisin D dozu azalt›lan bu olgularda, sonras›nda benzer flikayetler gözlenme-mesi, bu sendromun etyolojisinde aktinomisin D kullan›m›n›n oldu¤unu düflündürmüfltür(11). Yine izole trombositopeni gözlendi¤inde doz modifi-kasyonu yap›labilece¤i bildirilmifltir. Çal›flmam›z-da iki olgumuzun klinik tablosu aktinomisin D ve vinkristin tedavisini takiben 10 gün içinde meyda-na geldi ve hafif derecede transamimeyda-naz yüksekli¤i-ne ilaveten, trombositopeni ve bat›n içinde yayg›n asit saptand›. Ancak iki olguda da klinik olarak sa-r›l›k yoktu ve hiperbilirübinemi laboratuvar olarak da gösterilemedi. Bak›lan PT ve a PTT aktiviteleri de normal olarak bulundu. Bir olgumuzda ciddi hepatomegali saptand›. Her iki olgumuzda da la-Resim 2. Bat›n USG’de saptanan yayg›n asit.
boratuvar ve klinik olarak hepatotoksisite bulgula-r› çok ciddi düzeyde de¤ildi, asit ve kabulgula-r›n a¤bulgula-r›s› tabloya hakimdi.
Kemoterapi alan hastalarda asit geliflmesi du-rumunda ay›r›c› tan›da venookluziv hastal›k mut-laka düflünülmelidir. Venookluziv hastal›k (VOD), sar›l›k, hepatosplenomegali, sa¤ üst kadran a¤r›s›, asit, bazal kilodan % 5 daha fazla aç›klanamayan kilo al›m› ile karakterize ve özellikle kemik ili¤i transplantasyonu sonras› ortaya ç›kan klinik bir durumdur(3,4). Ancak konvansiyonel kemoterapi uygulamalar›ndan sonra da VOD oluflumu bildi-rilmektedir. Klinik tablo, hafif ya da orta seyirli olabilece¤i gibi fatal olarak da seyredebilir(4). Ak-tinomisin D , vinkristin ve siklofosfamid VOD’den en s›k sorumlu tutulan kemoterapötiklerdir(12,13). T›kan›kl›k sadece hepatik venlerde s›n›rl› kalma-yarak multipl organ yetmezli¤i oluflabilir(14,15,16). Radyolojik olarak safra kesesinde kal›nlaflma ve/veya doppler ultrasonografide portal vende kan ak›m›n›n geriye döndü¤ü izlenebilir. Her iki olgu-muzda da yayg›n bat›n içi serbest s›v› saptan›rken, plörezi ya da perikardit, ani kilo art›fl› ve sar›l›k ol-may›fl›, destekleyici labotatuvar tetkiklerinin bu-lunmay›fl› nedeniyle venookluziv hastal›k düflü-nülmedi.
Kemoterapi s›ras›nda oluflan hepatotoksisite, kemoterapi ile beraber abdominal bölgeye radyo-terapi uygulamas›, inhalasyon anestezisi ve enfek-siyon varl›¤›nda daha da artar(12). Her iki olgu da aktinomisin D tedavisi s›ras›nda radyoterapi alma-m›flt›. Radyoterapiye ba¤l› geliflen hepatotoksisite-de, radyoterapi dozunun ve yayg›nl›¤›n›n önemi bilinmektedir(17). Birinci olgumuzda, klinik tablo-nun tekrarlamas›nda, tümör lojutablo-nun yan›nda ge-nifl bat›na radyoterapi almas›n›n etkili olabilece¤i-ni düflündük.
Bat›na uygulanan cerrahi uygulamalardan son-ra lenfatik drenajdaki hasarlanmaya ba¤l› olason-rak asit geliflimi gözlenebilir(18,19), ancak olgular›m›z-da geliflen asit, operasyonolgular›m›z-dan yedi hafta sonra, te-davinin 12. haftas›nda tespit edilmifltir. Asit bu ne-dene ba¤l› geliflseydi, operasyondan sonra daha erken ortaya ç›kaca¤›n› düflünmekteyiz.
Kemoterapi alan olgularda kolestaz, hepato-toksisitenin yan›nda enterohepatik sirkülasyonda-ki bozulmaya ba¤l› da geliflebilir(20). Her iki olgu-muzun da enteropatik dolafl›m bozuklu¤una yol açabilecek bir tümör infiltrasyonu mevcut de¤ildi, ancak ikinci olgumuzda bat›n ultrasonografisinde özellikle safra kesesi cidar›nda serbest s›v› saptan-m›flt› ve kolesistit aç›s›ndan da hasta
de¤erlendiri-lerek antibiyoterapi bafllanm›flt›. Bu tablonun akti-nomisin D’nin safra yollar›ndan at›l›m›na ba¤l› olarak geliflen parsiyel staza ikincil geliflti¤i düflü-nüldü.
Sonuç olarak, Wilms tümörü nedeniyle tedavi gören iki olgumuzda aktinomisin D uygulamas›n› takiben geliflen yayg›n bat›n içi serbest s›v› komp-likasyonunun sar›l›k ya da çok ciddi transaminaz yüksekli¤i olmadan izole de görülebilece¤ini vur-gulamak amac›yla olgular›m›z› sunmak istedik.
KAYNAKLAR
1. Philip Lanzkowsky, M.B. Manual of Pediatric Hemato-logy and OncoHemato-logy. Third edition. California 2000: 513-26
2. Pizzo P.A, Poplack D.G. Principles and practice of pe-diatric oncology. 4th ed Philadelphia. 2004:855 3. McDonald GB, Sharma P, Matthews DE et al.
Venoocc-lusive disease of the liver after bone marrow transplan-tation: diagnosis, incidence and predisposing factors. Hepatology 1984;4:116-22
4. Bearman SE. The syndrome of hepatic veno-occlusive disease after marrow transplantation. Blood 1995; 85:3005-20
5. Ludwig R, Weirich A, Abel U et al. Hepatotoxicity in patients treated according to the nephroblastoma trial and study SIOP-9/FPOH. Med and Ped Oncol 1999; 33:462-9
5. Green DM, Breslow NE, Evans I et al. The effect of che-motherapy dose intensity on the histological toxicity of the treatment from Wilms tumor. A report of the Nati-onal Wilms Tumor Study. Am J Pediatr Hematol Oncol 1994;16:207
7. Green DM, Finkelstein JZ, Norkool P et al. Severe hepa-tic toxicity after treatment with single dose dactinomy-cin and vinristine. Cancer 1988;62:270
8. D’Angio GJ. Hepatotoxicity and actinomycin D. Lancet 1990;1:1290
9. De Camargo B, Franco EL. A randomized clinical trial of single-dose versus fractioned-dose dactinomycin in the treatment of Wilms tumor. Cancer 1993;73:3081 10. Green DM, Norkol P, Breslow NE et al. Severe hepatic
toxicity after treatment with vinristine and dactinomy-cin using single dose or devided-dose schedules: a re-port from the National Wilms Tumor Study. J Clin On-col 1990;8:1525-30
11. Raine J, Bowman A, Wallendszus K et al. Hepatopathy-trombocytopenia syndrome-a complication of dacti-nomycin therapy for Wilms tumor: a report from the United Kingdom Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 1991;9:268-73
12. Gianni B, Jan de K, Angela W et al. Veno-occlusive di-sease of the liver in children treated for Wilms tumor. Med and Ped Oncol 1997;29:245-51
Veno-occlu-sive disease in pediatric patients receiving actinomycin D and vincristine only for the treatment of rhabdomyo-sarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 2004;12: 843-6 14. McDonald GB, Hinds MS, Fishert LD et al.
Veno-occlu-sive disease of the liver and multiorgan failure after bo-ne marrow transplantation: a cohort study of 355 pati-ents. Ann Intern Med 1993;118;255-67
15. Antiga A, Baker A, Pritchard J et al. Veno-occlusive di-sease with multi-organ involvement following acti-nomycin-D. Eur J Cancer 2001;37.1141-8
16. Davidson A, Pritchard J. Actinomycin D, hepatic toxi-city and Wilms tumour-a mystery explained? Eur J
Can-cer 1998;34.1145-7
17. Johnson FL, Balis FM. Hepatopathy following irradiati-on and chemotherapy for Wilms tumor. Am J Hematol Oncol 1982;2:217-21
18. Miller DS, Andrassy JR. Complications in pediatric sur-gical oncology. J Am Coll Surg 2003;197:832-7 19. Weiser AC, Lingren BW, Ritchey ML et al. Chylous
as-cites following surgical treatment for Wilms tumor. J Urol 2003;170:1667-9
20. Pellerin D, Bertin B, Nihoul-Fekete C et al. Cholelithi-asis and ileal pathology in childhood. J Pediatr Surg 1975;10:35-41
