Bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı, iyi kontrollü....elektronöromiyografik incelenmesi

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

Doç. Dr. Betül UĞUR ALTUN

BOZULMUŞ AÇLIK GLUKOZU, BOZULMUŞ GLUKOZ

TOLERANSI, İYİ KONTROLLÜ VE KÖTÜ

KONTROLLÜ DİYABETES MELLİTUSLU

BİREYLERDE PERİFERİK SİNİRLERİN VE FRENİK

SİNİRİN ELEKTRONÖROMİYOGRAFİK

İNCELENMESİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Yusuf YEŞİL

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimimde gösterdiği her türlü destek ve yardımdan dolayı, tez danışmanım değerli hocam Doç. Dr. Betül UĞUR ALTUN'a ve uzmanlık eğitimim süresince katkılarını esirgemeyen İç Hastalıkları A.D'da görevli değerli bütün hocalarıma, Nöroloji A.D'da görevli Doç. Dr Nilda TURGUT ve Uzm. Dr. Kemal BALCI'ya, tezimin hazırlanmasında her türlü desteğinden dolayı Dr. Nesibe K. YEŞİL'e ve tüm asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER...3

TİP 2 DİYABETES MELLİTUSUN FİZYOPATOLOJİSİ...9

TİP 2 DİYABETES MELLİTUSUN KLİNİK DÖNEMLERİ...13

DİYABETES MELLİTUSUN KOMPLİKASYONLARI...14

DİYABETİK NÖROPATİ...17

DİYABETİK NÖROPATİ PATOGENEZİ ...18

TANIMLAMAR VE SINIFLANDIRMA...25

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR...80

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

AGE : Advanced glycosylation end products (ileri glikolizasyon son ürünleri)

Anti-GAD : Glutamic acid decarboxilase antibodies (Glutamik asid dekarboksilaz antikoru)

Hb A1c : Hemoglobin A1c (Glikozillenmiş hemoglobin) BAG : Bozulmuş açlık glukozu

BGT : Bozulmuş glukoz toleransı

BKAP : Birleşik kas aksiyon potansiyeli

DM : Diyabetes mellitus

DPN : Diyabetik polinöropati DRP : Diyabetik retinopati

DSAP : Duysal sinir aksiyon potansiyeli DSP : Distal simetrik polinöropati ENMG : Elektronöromiyografi

GDM : Gestasyonel diyabetes mellitus

GLUT : Glukoz taşıyıcı

HDL : High density lipoprotein (Yüksek dansiteli lipoprotein)

HOMA-IR : Homeostasis model assestment insulin rezistance İRS : İnsulin reseptör substrat

İKDM : İyi kontrollü diyabetes mellitus

KON : Kardiyovasküler otonom nöropati

LADA : Yetişkinin latent otoimmun diyabeti

LDL : Low density lipoprotein (Düşük dansiteli lipoprotein)

MAU : Mikroalbuminüri

MODY : Maturity onset diabetes of young (Gençlerde, erişkin başlangıçlı diyabet)

NAD : Nikotin amid adenin dinükleotid NADP : Nikotin amid adenin dinükleotid fosfat

NEFA : Non-esterified fatty acid (Esterifiye olmamış yağ asitleri)

NO : Nitrik oksit

OGTT : Oral glukoz tolerans testi

PI-3 kinaz : Phospho inositol 3 kinase PKC : Protein kinaz C

VKİ : Vücut kitle indeksi

GİRİŞ VE AMAÇ

Diyabetes mellitus (DM), genetik ve çevresel nedenlerle, β-hücrelerinden sekrete edilen insülinin miktarında yetersizlik ya da periferik dokuda insüline duyarsızlık nedeni ile ortaya çıkan, hiperglisemi ile karakterize metabolik bir hastalıktır. Mutlak insülin eksikliğine bağlı olan tipine Tip 1 DM, kısmi insülin eksikliği veya periferik dokuda insülin direnci ile seyreden tipine Tip 2 DM denilmektedir. Tip 2 DM tüm diyabetik hastaların yaklaşık %90-95’ini oluşturur (1).

Diyabetes mellitus kalp, böbrek, göz, periferik sinirler, iskelet-kas sistemi gibi çeşitli organ sistemlerini etkileyen metabolik bir bozukluk olarak bilinmektedir (2).

Diyabeti önleme ve erken tanısını hedefleyen çalışmaların yapılması neticesinde, bazı hastaların açlık kan şekeri (AKŞ) ve oral glukoz tolerans testi (OGTT) sonuçlarının diyabet kriterlerini doldurmadığı, ancak test sonuçlarının normal populasyondan farklı olduğu gözlendi. Pre-diyabet olarak adlandırılan bozulmuş açlık glukozu (BAG) ve bozulmuş glukoz toleransı (BGT) sınıfına giren hastalarda Tip 2 diyabet ve komplikasyonları için artmış risk olduğundan, bunların takip ve tedavisinin yapılması gerektiği yapılan çalışmalar sonucunda ortaya konmuştur (3-5).

İyi bilinmektedir ki diyabetik nöropati, hem periferik sinirleri hem de otonom sinirleri etkileyen diyabetin majör bir komplikasyondur. Diyabet saptandığı zamanki nöropati prevalansı %7,5’tur (6-8).

Yapılan araştırmalar sonucunda, nöropati ile BGT arasında güçlü bir ilişki saptanmıştır. Nöropatik ağrı saptanan olguların %35’inde BGT olduğu görülmüştür. İdiopatik nöropatisi olan 121 hastanın 89’unun kan şekerleri ölçüldüğünde, 28’inde DM tanısı, 12’sinde BGT, 3’ünde de BAG olduğu saptanmış. BGT tanısı konan hastaların duysal semptomlarının

ve ağrı yakınmalarının belirgin olduğu görülmüş. BGT ile ilişkili polinöropati semptomlarının DM’nin erken dönemlerinde görülen ağrı, ısı ve otonom fonksiyonları ileten “small-fiber’’ (küçük fibrilli) tutulumu ile karakterize duysal nöropati ile benzer olduğu rapor edilmiş. Sinir ileti çalışmaları normal olan BGT’lilerin deri biyopsilerinde, intradermal miyelinsiz liflerde akson kaybı olduğu gösterilmiş. Bu araştırmalar sonucunda elde edilen veriler 3 yönden BGT’nin periferal nöropatiye yol açtığını desteklemiş; 1) Aynı yaş genel populasyonla karşılaştırıldığında, idiopatik nöropati saptanan kişilerde BGT sıklığının 3 kat daha fazla olduğu görülmüş, 2) BGT’lilerde yaygın olan ağrılı duysal nöropati diyabetik nöropatideki tipik semptomlardan ayırtedilememektedir, 3) BGT’li hastalarda nöropatiyi açıklayacak alternatif bir etyolojik neden saptanamamıştır (9-10).

Daha önce yapılan bazı klinik çalışmalarda DM’nin akciğer fonksiyon testlerinde restriktif bir paterne yol açtığı gösterilmiştir (2). Bunun nedeni DM’li olgularda, akciğer dokusunda en çok bulunan kollajen ve elastinin non-enzimatik glikolizasyonuna, mikroanjiopatik değişikliklere ve pnomosit anormalliklerine bağlanmıştır. Yapılan tüm çalışmalar göz önüne alındığında, saptanan anormalliklere rağmen DM’deki pulmoner disfonksiyon, belirgin solunum sıkıntısına yol açacak düzeyde değildir (11-15). Bununla birlikte son zamanlarda diyabetik hastalarda akciğer volümünün azalmasına neden olan diyafragma güçsüzlüğü rapor edilmiştir. Diğer inspiratuvar kaslarla karşılaştırıldığında diyafragma kası daha fazla etkileniyor gibi gözükmektedir. Bunun nedeninin diyabetin sık görülen komplikasyonlarından nöropati ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Diyafragma kasının diğer kaslara nazaran daha çok etkilenmesi, frenik sinirin uzunluğu ile ilişkilendirilmiştir. Daha önce Tip 1 diyabetiklerde yapılan transdiyafragmatik basınç ölçümleri diyafragma gücünün azaldığını ortaya çıkarmıştır (2,16).

Bu nedenle biz çalışmamızda prediyabetik (BAG ve BGT), insülin kullanmayan iyi ve kötü kontrollü Tip 2 DM’li hastalarda rutinde bakılan periferik sinirlerin yanı sıra bozulmuş diyafragma performansının olası bir göstergesi olabilen, frenik sinir nöropatisinin varlığını araştırmayı amaçladık. Hastaların frenik sinir iletisini, frenik sinir ileti çalışmasındaki esaslarla değerlendirdik. Ayrıca, aynı hastalarda elektronöromiyografi (ENMG) ile diğer periferik sinirlerin tutulumunun varlığını da araştırdık.

GENEL BİLGİLER

Diyabetes mellitus, insülin hormon salgısının ve/veya insülin etkisinin mutlak ya da göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında anormalliklerle giden kronik seyirli metabolik bir hastalıktır (4).

Diyabet klinik özellikleri ile birlikte, antik çağlardan beri bilinen bir hastalıktır. İlk olarak milattan önce 1550 yılına ait Ebers Papirüsünde poliürik bir durum olarak tanımlanmaktadır. Poliürik bu duruma, ilk olarak diyabet tanımlaması ikinci yüzyılda Kapadokyalı Arataeus tarafından yapılmıştır (3,17).

Thomas Willis 1674 yılında diyabetik hastaların idrarlarının tatlı olduğunu söylemiş ve 1776 yılında Matthew Dobsoy’da idrara bu tatlılığı veren maddenin şeker olduğunu söylemiştir. Diyabete ilk kez mellitus takısını ekleyen ise John Rollo’dur. Daha sonraları 19. yüzyılda Fransız fizyolog Cleude Bernard idrarda görülen şekerin karaciğerde glikojen şeklinde depolandığını söyleyen hekim olmuştur (3,17).

Paul Langerhans 19. yüzyılda pankreasta küçük hücre kümeleri olduğunu ifade etmiş ve 1893 yılında Fransız Edouard Laguesse bu kümelerden glukozu düşürücü bir hormon salındığını ifade etmiştir. Tüm bunlardan sonra 1921 yılında Frederick G. Banting ve çalışma arkadaşları tarafından ilk defa insülin tanımlanması yapılmıştır (3,17).

Tüm bu keşiflerden sonra, diyabette tedavi edici hekimlik adımları atılmaya başlanmış ve ilk defa Amerikalı hekim Eliot P. Joslin tarafından diyabetli hastalarda insülin tedavisi uygulanmaya başlanmıştır. Tedavi adımlarından sonra 1950 yıllarına gelindiğinde ise

diyabetin insülinle tedavisine rağmen, neden olduğu komplikasyonların devam ettiği bilinir hale gelmiştir (3,17).

EPİDEMİYOLOJİ VE PREVALANS

Tip 1 DM çoğunlukla otoimmun nedenlere (%90) bağlı olarak pankreas β hücrelerinde harabiyet sonucu gelişir ve genellikle çocuk ve genç yaşlarda ortaya çıkar. Kuzey Amerika’da tüm diyabetiklerin %9’u, İskandinav ülkelerinde %20’sini oluşurur. Tüm diyabet vakalarının ise yaklaşık %10’unu oluşturur (3,18).

Tanı konulduğunda hastaların %90’ı 30 yaş altındadır. Tip 1 DM’nin görülme sıklığı ve prevalansı coğrafik ve etnik özellikler gösterir, kuzey ülkelerinde insidans ve prevalans daha yüksektir. Güney ülkelerinde ise daha düşüktür (3,18).

Tip 2 DM, genellikle 40 yaş üzerinde ortaya çıkar, kısmi insülin eksikliği ve periferik dokularda insülin direnci ile seyreder (3,18).

Tip 2 DM’de prevalans açısından etnik gruplar arasında büyük farklılıklar bulunmaktadır. ABD’de beyazlarda açlık kan glukozu değeri tanı kriteri olarak kullanıldığında, prevalans %3,1 bulunurken, siyah ırkta ve İspanyol kökenli Amerikalı’larda daha yüksek değerler dikkati çekmektedir. Arizona’da yaşayan Pima yerlileri arasında şişmanlık ile birlikte çok yüksek Tip 2 DM prevalansı gözlenmektedir (3,18).

Ülkemizde yapılan TURDEP (Results of the Turkish Diyabetes Epidemiology Study) çalışmasında Tip 2 diyabet prevalansının 20-60 yaş arasındaki bireylerde %7,2 olduğu, 60 yaş üzerindeki bireylerde ise bu oranın %20 olduğu ve 2000 yılı nüfus sayımına göre 4,9 milyon diyabetli hasta bulunduğu tespit edilmiştir. Her 3 diyabetliden birinin diyabetinin farkında olmadığı saptanmıştır (19).

TANI VE SINIFLAMA

Diyabetes mellitus, insülin hormon salgısının ve/veya insülin etkisinin mutlak ya da göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında anormalliklerle giden kronik seyirli metabolik bir hastalıktır. Diyabette tüm vücut enerji metabolizması etkilense de tanısı spesifik olarak plazma glukoz anormallikleri ile konulur.

Diyabetes mellitusun sınıflaması beş klinik sınıfı içerir (Tablo 1): Tip 1 DM, Tip 2 DM, diğer spesifik diyabet tipleri, gestasyonel DM ve pre-diyabet (5).

Tablo 1. Diyabetin etyolojik sınıflaması (5)

*Kr: Kromozom

** Hepatik Nükleer Faktör

1. TİP 1 DİYABET

A.İmmün aracılı B.İdiopatik

2. TİP 2 DİYABET

3. GESTASYONEL DİYABET 4. PRE-DİYABET

5. DİĞER SPESİFİK TİPLER A. Beta hücre fonksiyonundaki

genetik defektler 1. Kr*. 12 HNF**- 1 (MODY3***) 2. Kr. 7, glukokinaz (MODY2) 3. Kr. 20, HNF-4 α (MODY1) 4. Kr. 13, insülin promotör faktör-1 (IPF-1; MODY 4) 5. Kr.17,HNF-1 ß (MODY 5) 6. Kr. 2, neuro D1 (MODY6) 7. Mitokondriyol DNA 8. Diğerleri B. İnsülin etkisinde genetik defektler 1.Tip A insülin rezistansı 2. Leprechaunism 3. Rapson-Mendenhall Sendromu 4. Lipoatrofik diyabet 5. Diğerleri C. Ekzokrin pankreas hastalıkları 1. Pankreatit 2. Travma/Pankreatektomi 3. Neoplazi 4. Kistik fibroz 5. Hemokromatozis 6. Fibrokalküloz pankreatopati 7. Diğerleri D. Endokrinopatiler 1. Akromegali 2. Cushing sendromu 3. Glukagonoma 4. Feokromositoma 5. Hipertiroidizm 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Diğerleri E. Kimyasal uyarılar ve ilaçlar 1. Nitrofenilüri (fare zehiri) 2. Pentamidin 3. Nikotinik asit 4. Glukokortikoidler 5. Tiroid hormonu 6. Diazoksit 7. β-adrenerjik agonistler 8. Tiazidler 9. Dilantin 10. Alfa interferon 11. Diğerleri

F. Diyabetle ilişkili olabilen diğer genetik sendromlar 1. Down sendromu 2. Klinefelter sendromu 3. Turner sendromu 4. Wolfram sendromu 5. Friedreich ataksisi 6. Huntington koreası 7. Laurence- Moon- Biedle sendromu

8. Myotonik distrofi 9. Porfiria

10. Prader- Willi Sendromu G. İnfeksiyonlar 1. Konjenital rubella 2. Sitomegalovirüs 3. Diğerleri H. İmmün aracılı diyabetin az rastlanılan formları 1. ”Stiff-man” sendromu 2. Anti-insülin reseptör antikorları 3. Diğerleri

***Maturity-onset diyabetes of the young

Tip 1 Diyabetes Mellitus

Tip 1 DM daha önceleri insüline bağımlı DM veya juvenil başlangıçlı DM olarak adlandırılmaktaydı. Dolaşımda insülin hemen hemen hiç bulunmaz ve bilinen tüm insülinojenik uyarılara β hücre cevabı yoktur. Diyabetiklerin %5-10’unu oluşturur (5).

Tip 1 DM’nin iki alt grubu vardır. Tip 1a, immun aracılı alt grup olarak adlandırılır ve olguların %90’dan fazlasını oluşturmaktadır. Tip1b idiyopatiktir ve çok nadir görülür. Bu nedenle genel anlamda Tip 1 DM, immun aracılı diyabet olarak kabul edilir. Tip1 DM genetik yatkınlığı olan kişilerde çevresel etkenler (virüsler, diyet ve çeşitli toksinler vs.) T hücre aracılıklı otoimmuniteyi tetikleyerek ß hücre yıkımını başlatır. Hastalığın başlangıcında “balayı dönemi” olabilmekle birlikte, yaşamın devamı için insüline ihtiyaç vardır. Hastalık zannedildiğinden daha yavaş seyirlidir ancak kliniğin ortaya çıkışı 30 yaşından önce birden başlayan poliüri ve polidipsi veya ketoz şeklinde olabilir (4,5).

Tip 1 DM’de ailesel kümelenmelerin oluşu, etyolojisindekikarmaşık genetik faktörler için bir kanıt oluşturmaktadır. Hastalığın özellikle erken dönemlerinde adacık hücre antikoru (ICA), insüline karşı antikorlar (IAA) ve glutamik asit dekarboksilaz antikorları (anti-GAD) saptanabilir. ß hücre yıkımı farklı hızlarda olabilmektedir. Genellikle genç hastalarda birden ortaya çıkarken, erişkinde ise yanlışlıkla klinik olarak Tip 2 DM tanısı konulacak kadar yavaş olabililir. Yavaş seyirli ve otoimmun nedenli hiperglisemileri olan yetişkinin latent otoimmun diyabeti (LADA) tanılı hastalar yıllarca insülin kullanmadan yaşayabilirler. Erişkinlerde anti-GAD en sık pozitif olan immun belirteçtir ve hastaların üçte ikisinde pozitiftir. Bu nedenle LADA tanısında yararlıdır (4,5).

Tip 2 Diyabetes Mellitus

Tip 2 DM en sık görülen diyabet tipi olup bütün diyabetik olguların %85-90’ını oluşturur. Tip 2 diyabet, değişen oranlarda insülin direnci ve ilerleyici ß hücre disfonksiyonu sonucunda rölatif ve bazen mutlak insülin eksikliği ile karakterizedir. Etyolojisi kesin olarak bilinmemekle birlikte, hastalık bir takım risk faktörleri ile yakından ilişkilidir. Değiştirilebilir risk faktörleri arasında obezite, santral obezite, fiziksel aktivite yetersizliği, sigara, alkol kullanımı, düşük lifli gıdalarla ve aşırı doymuş yağlarla beslenme sayılabilir. Değiştirilemez risk faktörleri ise, etnik köken, yaş, cinsiyet, genetik faktörler, aile öyküsü, gestasyonel diyabet, hipertansiyon, dislipidemi öyküsü, düşük doğum ağırlığıdır (4,20,21).

Farklı ülkelerde Tip 2 DM prevalansı geniş bir değişkenlik gösterir. En yüksek oranlar özellikle Amerika’da Pima yerlilerinde (%50) ve güney pasifikteki Naura adasında (%40) görülmektedir. Olgu sayısının en fazla olduğu ülkelerin başında Hindistan, Çin, ABD, Pakistan gelmektedir. Ülkemizde yapılan TURDEP çalışmasında prevalans %7,2 olarak bulunmuştur (3,19).

Tip 2 DM’de genetik eğilimin varlığı kesin olarak gösterilmesine karşın ilişkili genler net olarak bilinmemektedir. Örneğin tek yumurta ikizlerinde %75 oranında hastalık ortaya çıkar. Ama adacık hücre antikoru bulunmaz ve HLA bölgesindeki genlerle ilişki kurulamamaktadır.

Artmış kalori alımı ve obezite Tip 2 DM patogenezinde önemli rol almaktadır. Özellikle viseral obezitenin vücut kitle indeksinden (VKİ) bağımsız olarak insülin direnci ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir. VKİ’nin >35 kg/m2 olduğu hastalarda VKİ’nin <22 kg/m2 olanlara göre 10 yıllık bir sürede Tip 2 DM gelişme riski 80 kat daha fazladır. Sedanter yaşam, doymuş yağ asitlerinden zengin beslenme, sigara ve alkol de Tip 2 DM gelişiminde risk faktörleridir (20-23).

Diğer Spesifik Diyabet Tipleri

Bu kategori en az hasta sayısını içermektedir ve diyabetli hastaların %3’ünden azını temsil etmektedir. Tanı ve tedavileri diğer üç diyabet sınıfından önemli farklılıklar gösterdiğinden doğru tanınmaları önemlidir.

Gencin erişkin başlangıçlı diyabeti (MODY), insülin etkisindeki genetik defektler, ekzokrin pankreas hastalıkları, endokrinopatiler, kimyasal uyarılar, ilaçlar, infeksiyonlar ve diyabetle ilişkili olabilen diğer genetik sendromların yol açtığı diyabetik olgular diğer spesifik diyabet tipleri grubunda yer almaktadır (3-5).

Gestasyonel Diyabet

Gestasyonel diyabetes mellitus (GDM) ilk kez hamilelikte tespit edilen glukoz tolerans bozukluğudur. GDM gebeliklerin yaklaşık %4-7’sinde görülmektedir. Tanı genellikle insüline karşıt çalışan hormonların arttığı ikinci üç aylık periyodda konulmaktadır. GDM olan kadınların %50’sinde daha sonra Tip 2 DM ortaya çıkmaktadır.

Obezite, yaşın 25’ten büyük olması, ailede birinci derece akrabalarında diyabet öyküsü bulunması, önceki gebeliklerde glukoz intoleransı olması, obstetrik kötü hikayesi anamnezi bulunması (Ağırlığı > 4000 g olan bebek doğurma öyküsü, açıklanamayan intrauterin fetal

ölüm öyküsü, konjenital anomalili doğum öyküsü, polihidramniyos veya fetal makrosomi öyküsü), DM riski fazla olan etnik gruptan olması, GDM için risk faktörleridir (5).

Gestasyonel diyabetes mellitus tanı kriterleri: Gebeliğin 24-28. haftasında tarama

testi olarak, günün herhangi bir saatinde (hastanın aç olması gerekmemektedir) 50 g oral glukoz verilmesini takiben 1. saatteki kan şekerinin >140 mg/dl olması durumunda 100 g glukoz ile OGTT yapılır. 100 g oral glukoz verilmesinden sonra eğer iki plazma glukoz aşağıdaki değerlere eşit veya aşıyorsa GDM tanısı konulabilir (5).

0. saat: 5 mg/dl 1. saat: 180 mg/dl 2. saat: 155 mg/dl 3. saat: 140 mg/dl

Tip 1 ve Tip 2 Diyabetes Mellitusun Tanı Kriterleri

Diyabet tanısı, rastgele bakılmış plazma glukoz ölçümü ile beraber diyabet semptom ve bulguları varlığında, açlık kan şekeri ölçümü ile veya oral glukoz tolerans testi ile konulabilir. Son 25 yılda Tip 2 diyabetin tanısı önemli ölçüde değişmiştir. 1979 yılında Ulusal Diyabet Veri Grubunun ilk olarak ortaya attığı tanısal kriterler günümüze kadar birçok kez değişmiştir. Son olarak Amerikan Diyabet Cemiyeti 2004 yılında tanısal kriterleri gözden geçirmiştir. Diyabet tanımlaması için 2004 Amerikan Diyabet Birliği Tablo 2’deki tanı kriterlerini kabul etmektedir (3-5).

Tablo 2. Diyabetes mellitus için tanı kriterleri

►Diyabet semptomları ile beraber rastgele (günün en son alınan yemeği göz önüne alınmadan, günün herhangi bir zamanı) bakılmış plazma glukoz düzeyinin ≥200 mg/dl olması. Diyabetin klasik semptomlarından poliüri, polidipsi, açıklanamayan kilo kaybı anlaşılmalıdır.

►Açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl (Açlık en az 8 saat süren gıda alımının olmadığı süreyi belirtmektedir).

►OGTT sırasında ikinci saatteki plazma glukozunun ≥200 mg/dl olması. (Test Dünya Sağlık Örgütü’nün belirttiği gibi 3 günlük yeterli karbonhidrat (150 g/gün) alımından sonra açlık durumunda 300 ml su içinde eritilmiş 75 g glukoz kullanılarak yapılmalıdır. Test sırasında dolaşılmamalı, sigara içilmemeli tam bir inaktivite sağlanmalıdır.)

Pre-diyabet

Diyabeti önleme ve erken tanısını hedefleyen çalışmaların yapılması neticesinde bazı hastaların AKŞ ve OGTT sonuçlarının yukarıda verilen diyabet kriterlerini doldurmadığı,

fakat test sonuçlarının normal populasyonla aynı olmadığı gözlendi. Pre-diyabet olarak adlandırılan BAG ve BGT sınıfına giren hastalarda Tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar için artmış risk olduğundan bunların takip ve tedavisinin yapılması gerektiği yapılan çalışmalar sonucunda ortaya konmuştur.

Bozulmuş glukoz toleransında da klinik olarak diyabet henüz ortaya çıkmamıştır. Ancak BGT olan hastalarda kardiyovasküler hastalık komplikasyonları görülme riskinin %26, 10 yıl içinde diyabet gelişme riskinin ise %30 civarında olduğu gösterilmiştir. Bu dönemin aşikar Tip 2 diyabet gelişmesinden yaklaşık 2-12 yıl öncesinde ortaya çıktığı iddia edilmektedir (3-5,22,23).

1- Bozulmuş Glukoz Toleransı: Bozulmuş glukoz toleransı (BGT) tanısı açlık

plazma glukozu 126 mg/dl’nin altında tespit edilen hastalarda OGTT ile konulmaktadır. OGTT ile 2. saat plazma glukoz değerinin ≥140 mg/dl, fakat 200 mg/dl’den düşük olması ile tanı koyulur. BGT tanısı koyulan hastalarda 10 yıl içinde %30 oranında Tip 2 DM gelişme riski mevcuttur (5).

2- Bozulmuş Açlık Glukozu: Bozulmuş açlık glukozu (BAG) tanısı açlık plazma

glukozunun 126 mg/dl’den düşük fakat ≥100 mg/dl olması ile konulur. İnsülin salınımının ilk fazı bozulmuştur ve diyabetin makro ve mikro komplikasyonlarının gelişme riski yüksektir (5).

TİP 2 DİYABETES MELLİTUSUN FİZYOPATOLOJİSİ

Tip 2 diyabet karaciğer, kas, ve yağ dokularının insüline duyarlılığının azalması ve bunların üzerine eklenmiş ß hücresi sekretuvar fonksiyonlarınde bozulma ile karakterize kronik bir hastalıktır. Her ne kadar anormal karbonhidrat metabolizması esas bozukluk olsa da yağ ve protein metabolizması da açıkça bozulur (24).

Genetik ve Çevresel Faktörler

Her ne kadar Tip 2 DM’nin yaş, obezite gibi faktörlerle ilgili olduğu bilinmekteyse de, genetik nedenlerin patofizyolojide önemli rol oynadığı görülmektedir. Hastalığın oluşumundan birden fazla anormal gen polimorfizimi sorumlu tutulmaktadır. Ancak bugüne kadar hastalığa orta ya da ileri düzeyde etkisi olan herhangi bir gen tanımlanmamıştır. Diyabetik ailelerdeki geniş genom taramalarında Tip 2 diyabet lokusu değişik toplumlarda değişik noktalarda bulunmuştur.

Çoğunlukla genetik risk birçok genin birbiri ile etkileşimiyle olur ve her bir gen bireyin artmış yemek alımı ve azalmış fiziksel aktivitesinin sonuçlarına karşı korur veya duyarlılaştırır. Genetik yatkınlığı olan kişilerde kilo alımı ile sonuçlanan sedanter yaşam tarzı ve artmış kalori alımı ve obezitenin gelişimi hep birlikte insülin direnci ve sonunda Tip 2 DM gelişiminde esas faktördür (3,5,24).

İnsülin Sekresyonunda Defektler

Tip 2 DM tanısı konulduğunda beta hücre fonksiyonunun yaklaşık %50’si kaybolmuştur. İnsülin direnci ve insülin sekreyonunda azalma Tip 2 DM’lilerin çoğunda görülen ikili bir defekttir ve hem genetik hem de çevresel faktörler nedeniyle oluşur. Tip 2 DM’li hastaların çoğunda insülin salınım paterni anormaldir. İnsülin salınımının ilk fazı belirsiz veya yokken, ikinci fazı hiperinsülinemiyle sonuçlanacak şekilde artmış ve uzamıştır. Beta hücrelerinin pulsatil tarzda sekresyon yeteneği bozulmuş, proinsülin ile insülin arasındaki oran bozularak proinsülin lehine kaymıştır.

Adacık hücrelerinde insülinin normal sekresyonunda serbest yağ asitlerinin önemli rolü olmasına rağmen, artmış serbest yağ asidi düzeyi insülin salınımında azalmaya neden olur. Ayrıca artmış uzun zincirli açil CoA moleküllerinin birikimi intrasellüler sinyalin bozulmasına, oksidatif strese, seramidlerin oluşmasına ve amiloid protein birikimine neden olarak beta hücre disfonksiyonunun oluşmasına katkıda bulunur (5,21).

İnsülin Direnci

İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması durumudur. İnsülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki etkilerine karşı direnç neticesinde hepatik glukoz üretiminin supresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılığı ile olan glukoz alımı azalır. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve normal biyolojik yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylece hipergliseminin önlenmesi için beta hücreleri, sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya yönelik çalışırlar. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de normale göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşur. İnsülin direnci Tip 2 diyabet ve obezitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT’si olan sağlıklı bireylerin ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların %25’inde saptanmıştır. Yapılan prospektif çalışmalar insülin direnci olan bireylerde daha sonra glukoz intoleransı veya Tip 2 DM’nin geliştiğini

göstermektedir. Bu nedenle prediyabetik dönemde insülin direncinin tayini ve tedavisi diyabetin makro ve mikrovasküler komplikasyonlarını geciktirebilir (26,27).

İnsülinin biyolojik etkisini gösterebilmesi için, pankreas ß hücrelerinden sekrete edilmesi, karaciğer yoluyla sistemik dolaşıma katılması, dolaşımdan interstisyuma geçmesi ve hedef dokulara ulaşarak bu doku hücrelerinin membranlarında bulunan spesifik reseptörlerle ilişkiye girmesi gerekmektedir. İnsülin reseptörü ile birleşen insülin internalize edilecek ve sonuçta hormonun etkisini gerçekleştirecek bir seri postreseptör olayı tetikleyecektir. Bu basamakların herhangi birinde veya birkaçında gerçekleşebilecek bir aksama, sonuçta organizmanın insüline yetersiz yanıt vermesi ile sonuçlanacaktır.

İnsülin direnci bir seri fizyolojik durumda (puberte, gebelik, yaşlılık, fiziksel inaktivite), metabolik hastalıklarda (obezite, Tip 2 DM’de, hipertansiyonda, dislipidemide, aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklarda, ovaryan disfonksiyonlarda) ve ilaç alımlarında (kortikosteroidler, oral kontraseptifler, diüretikler) görülebilen bir durumdur (25-28).

İnsülin reseptörü birbirine disülfit bağları ile bağlı 2α ve 2ß altbiriminin oluşturduğu bir komplekstir. Alfa altbirimi hücre dışında bulunan ve insülinle direkt temasa giren kısımdır. Beta altbirimi ise hücre dışı-transmembran-hücre içi bölümleri olan daha büyük altbirimdir. Alfa altbiriminin insülinle temasından sonra, bu ileti beta altbirimine iletilir ve beta altbiriminin intrasellüler bölümünde yer alan tirozin rezidülerinin fosforilasyonu sonucu, insülin reseptör substrat (İRS) proteinleri aktive olur. İRS protein grubunda 4 ana protein vardır: İRS-1,2,3 ve 4. İRS-1 ve 2 intrasellüler sinyal ileti sisteminde en önemli proteinlerdir. İRS-1 öncelikle kas ve yağ dokusunda glukoz transportu ve hücre büyümesinde etkin iken, İRS-2 daha ön planda karaciğer dokusunda glukoz trasportundan sorumludur. Henüz etkileri tam anlaşılamamış diğer İRS molekülleri olan İRS-3 yağ dokusu, beta hücresi ve muhtemelen karaciğerde, İRS-4 ise timus, beyin ve böbreklerde eksprese edilmiştir. İRS proteinleri intrasellüler bir enzim olan fosfoinositol-3-kinazla (PI3-K) temasa geçerler. PI3-K insülinin hedef dokulardaki metabolik etkilerinde merkezi rol oynar (4,27,28).

Bir sonraki basamak PI3-K proteininin devreye girmesi ve hücre içi glukoz taşıyıcılarını (GLUT=Glukoz transporter) hücre yüzeyine doğru transloke etmesidir. Şu anda bilinen 13 GLUT vardır. İnsülin yokluğunda, GLUT-4’lerin %90’ı veziküller şeklinde hücrenin iç taraflarında yer alır. İnsülinin etkisiyle beraber hücre yüzeyine hareketlenen veziküller hücre membranında yarık oluşturarak membrandaki GLUT moleküllerinin sayısını arttırır ve dolayısı ile hücre içine glukoz girişi hızlanır. İnsülin stimülasyonunun ortadan

kalkması ile GLUT, ‘’clathrin’’ kaplı veziküller oluşturarak daha sonra tekrar kullanılmak üzere hücre içine geri döner (26,27).

İnsülin direnci, bu basamakların bir veya birkaçında gerçekleşen defektler sonucu ortaya çıkan ve klinikte kendini metabolik sendrom olarak gösteren bir sorundur. Metabolik sendromda görülen insülin direnci genellikle postreseptör düzeydedir. İnsülin direnci kas dokusu, karaciğer, yağ dokusu, beta hücresi ve beyinde olabilmektedir. İRS-1 yetersizliği olan sıçanlarda glukoz intoleransı ile birlikte insülin direnci, hipertrigliseridemi, düşük HDL kolesterol düzeyi ve kan basıncı yüksekliği görülür. İRS-2 yetersizliği olan sıçanlarda kaslarda ve karaciğerde ağır insülin direnci olduğundan bunlarda daha erken diyabet geliştiği görülmüştür. Bu nedenle İRS-2 genindeki mutasyonların daha fazla diyabet gelişiminde rol aldığı düşünülmüştür. Ancak bugüne kadar insanlarda İRS-2 geninde mutasyon olduğu gösterilememiştir (26-28).

İnsülin direncinin oluşmasında yağ dokusu adeta bir endokrin organ gibi davranarak leptin, adiponektin, TNF-α (tümör nekrozis faktör), komplement komponentleri, PAI-1(plazminojen aktivatör inhibitörü), Renin anjiotensin sistem proteinleri ve rezistin gibi maddelerin salınımına neden olur.

TNF-α’nın moleküler biyolojik etkileri, İRS-1’in serin fosforilasyonunu arttırmak, tirozin kinaz aktivitesini inhibe etmek, İRS-1 ve PI3-kinaz arasındaki ilişkiyi bozmak, İRS-1 GLUT-4 ekspresyonunu azaltmak, GLUT-1 ekspresyonunu ve serum esterifiye olmamış yağ asitleri (non-esterified fatty acid=NEFA) düzeyini arttırmak şeklinde özetlenebilir (21,25-28).

1- İnsülin direncinin hücresel sınıflaması: Prereseptör, reseptör ve postreseptör

bölgede olmak üzere üç yerde görülür.

A- Prereseptör düzeyde insülin direnci: 1- Anormal beta hücre salgı ürünleri,

2- Dolaşan insülin antagonistleri, 3- İskelet kası kan akımında ve kapiller endotel hücrelerinde bozukluklar.

B- Reseptör düzeyinde insülin direnci: Reseptör düzeyindeki insülin direnci, insülinin bağlanma defekti olup, reseptör sayısında azalma ya da reseptör mutasyonları ile ilişkilidir. Tip 2 diyabetiklerde reseptör afinitesinde değişiklik olmadan insülin reseptör sayısında azalma vardır. İnsülin reseptör internalizasyonu ve işlenmesinde defektler tanımlanmıştır.

C- Postreseptör düzeyinde insülin direnci: Son yıllarda insülin direncinin oluşmasında en önemli katkıyı postreseptör düzeydeki defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir. Bunlar; 1) İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesinin azalması,

3) Glukoz transportunda ve fosforilasyonunda azalma, 4) Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma,

5) Glikolizis/glukoz oksidasyonunda defektler.

2- İnsülin direncinin anatomo-patolojik sınıflaması: İnsülin direnci; iskelet kası,

yağ dokusu ve karaciğer olmak üzere başlıca 3 dokuda oluşur. İnsülin kas ve yağ dokusunda glukozun alımını, depolanmasını ve kullanılmasını uyarır. Karaciğerde ise glikojen oluşumunu ve depolanmasını sağlayarak ve de glikoneojenez ve glikojenolizi inhibe ederek, glukoz üretiminin azalmasına yol açar.

A- İskelet kasında insülin direnci: Kas gibi periferik dokular insülin direncinin primer yeridir. Yapılan çalışmalarda Tip 2 DM’li hastalarda insülin ile uyarılmış glukoz kullanımında defektin en fazla olduğu yerin iskelet kası olduğu gösterilmiştir. İskelet kasında insülin direnci postreseptör düzeydedir.

B-Yağ dokusunda insülin direnci: Yağ dokusundaki hormon sensitif lipaz, trigliseritleri esterleşmemiş yağ asidi (NEFA) ve gliserole parçalar. Bu işlem normalde insülin tarafından inhibe edilir. Tip 2 DM ve obezitede ise insülinin antilipolitik etkisine karşı direnç gelişmektedir. İnsülin direnci veya insülin eksikliğinde hormon sensitif lipazın aktivitesi ve NEFA salınması artar, bu da Tip 2 DM gelişimi için bir risk faktörüdür. Artan NEFA düzeyleri diyabetiklerde hipergliseminin daha da artmasına yol açar. Bu duruma lipotoksisite denir. Yani; artmış NEFA düzeyleri insülinle uyarılmış glukoz alımını azaltır, hepatik NEFA oksidasyonunu ve hepatik glukoz üretimini uyarır. Ayrıca kronik olarak yükselmiş NEFA düzeyleri beta hücresinin insülin salgılamasını olumsuz etkiler. Yağ dokusundaki insülin direnci de postreseptör düzeydedir.

C- Karaciğerde insülin direnci: Genel olarak, Tip 2 DM’de karaciğerin de insülin etkisine dirençli olduğu kabul edilmektedir. Bu hastalarda açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Karaciğerden glukoz yapımı glikojenoliz veya glikoneojenez yoluyladır. Hepatik glikoneojenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle birlikte hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol gibi glikoneojenik prekürsörlerin artışı söz konusudur. Yapılan çalışmalarda, hepatik glukoz çıkışının diyabetik olmayanlara göre 2-3 kat daha yüksek olduğu ve açlık plazma glukoz konsantrasyonunu doğrudan arttırdığı ileri sürülmüştür. Karaciğer seviyesinde insülin direnci, postreseptör birçok mekanizmayı ilgilendirmektedir (26-28).

TİP 2 DİYABETES MELLİTUSUN KLİNİK DÖNEMLERİ

Glukoz homeostazisi göz önüne alındığında, klinik açıdan aşikar Tip 2 DM, tipik olarak aşağıdaki sıra ile gelişen patofizyolojik mekanizmalar ile karakterizedir (29).

1. Genetik olarak 1. faz insülin sekresyon kusuru, 2. Hiperinsülinemi,

3. İnsülin duyarlılığında azalma veya insülin direnci,

4. Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte pankreas β hücrelerinin fonksiyonlarında bozulma.

Aşikar Tip 2 DM’de ise açlık hiperglisemisi ve postprandial hiperglisemide artış karakteristiktir. Bu duruma hepatik glukoz yapımının baskılanamaması ve periferik glukoz kullanımının azalması neden olmaktadır. Bu dönem tanı koyulduktan sonraki 2 yılı kapsamakta ve faz-1 adı verilmektedir. Bu dönemde yaşam tarzını düzenleyici önlemler (kilo kaybı, egzersiz, diyet) ve bazı oral ilaçlar uygulanarak glisemik kontrol sağlanmaya çalışılır. Daha sonraki faz-2 döneminde insülin sekresyonu azalmakta, glisemik kontrol ancak oral ilaçların kombinasyonu ile sağlanabilmektedir. Bu dönem diyabet tanısından sonraki 2-8 yılı kapsar. Son dönemde ise β hücrelerinin ilerleyici kaybı ile insülin tedavilerinin uygulanması gerekmektedir (Şekil 1). Bu dönem Tip 2 diyabetlilerde sekonder direnç dönemi olarak adlandırılmaktadır (30,31).

Şekil 1. Tip 2 DM’nin doğal seyri (30,31)

DİYABETES MELLİTUSUN KOMPLİKASYONLARI

Diyabet kronik bir hastalık olduğu için akut ya da kronik dönemde gelişebilecek komplikasyonlar hastalığın seyri, tedavisi ve prognozu açısından önem taşımaktadır.

Diyabetes mellitusun komplikasyonları (31): 1- Akut komplikasyonlar;

a. Diyabetik ketoasidoz,

b. Hiperosmolar nonketotik koma, c. Hipoglisemi,

d. Laktik asidoz. 2- Kronik komplikasyonlar; a- Makrovasküler komplikasyonlar:

1. Koroner kalp hastalığı, 2. Serebrovasküler hastalık, 3. Periferik damar hastalığı. b- Mikrovasküler komplikasyonlar:

1. Diyabetik nöropati, 2. Diyabetik retinopati, 3. Diyabetik nefropati. c- Diğer komplikasyonlar:

1- Hipertansiyon, 2- Dislipidemi, 3- Diyabetik ayak.

Yapılan çalışmalara göre diyabet tanısını izleyen ilk yıllarda komplikasyonlar gözlenmeye başlanmakta veya tanı konulduğunda hastalar komplikasyonlardan etkilenmiş olmaktadırlar. Diyabetin kronik komplikasyonlarının gelişmesinde hiperglisemi, obezite, dislipidemi, endotel ve intima değişiklikleri, hiperinsülinemi ve insülin direnci gibi faktörler rol oynamaktadır. Ayrıca kronik komplikasyonların gelişiminde genetik faktörlerin de rol oynadığı ileri sürülmektedir.

Son dönemdeki kan şekeri düzeyini değerlendirmede kullanılan HbA1c’deki %1 oranındaki düşüşün, diyabetle ilişkili tüm komplikasyonlarda %21, diyabetle ilişkili tüm ölümlerde %27, miyokard infarktüsünde %14 ve mikrovasküler komplikasyonlarda %37 ornında azalma sağladığı gösterilmiştir (32).

Diyabetik Makrovasküler Komplikasyonlar

1- Diyabetik kalp hastalığı: Koroner arter hastalığı, diyabetik kardiyomiyopati ve

diyabetik kardiyovasküler otonom nöropati şeklinde olabilir. Koroner arter hastalığı, diyabetik hastalarda morbidite ve mortaliteyi asıl etkileyen kardiyovasküler hastalıktır. Diyabetiklerde yapılan prospektif çalışmalara göre hipergliseminin derecesi ile mikro ve makrovasküler

komplikasyonlar ve tüm ölüm nedenleri arasında doğrusal bir ilişki vardır. Diyabetik hastalar sağlıklı bireylere göre kardiyovasküler hastalık açısından 2-4 kat artmış riske sahiptirler (32).

2- Periferik arter hastalığı: Diyabetiklerde bacak ve ayak amputasyonları normal

populasyona göre 5 kat daha fazladır. Bunun nedeni, diyabetiklerde gelişen nöropati, iskemi, immün sistem bozuklukların yanısıra yetersiz hijyen, görmede azalma ve yaşlanmadır (3).

3- Serebrovasküler hastalık: DM’de trombotik inme riski 2-6 kat artmıştır.

Diyabetiklerde inmeler daha ölümcül olmakta ve daha fazla sekel bırakmaktadır. Kanama tipi inmeler, diyabetik hastalarda %8 oranındadır (3).

Diğer Komplikasyonlar

Diyabet ve hipertansiyon: Hipertansiyon sıklığı diyabette genel popülasyona göre 2

kat daha fazladır. Tip 1 DM’li hastaların %10-30’unda görülürken Tip 2 DM’li hastaların %30-50’sinde gözlenmektedir. Ancak hipertansiyon prevalansı ırka göre farklılıklar gösterebilir. Genel popülasyonda sık görülen esansiyel hipertansiyon, yaklaşık olarak %10 oranında diyabet ile beraber bulunabilir (3). DM’li hipertansiflerde tedavi hedefi 130/80 mm Hg’nin altıdır. 1 g/gün proteinürisi olanlarda ise, hedef tansiyon değeri 120/75 mm Hg’nin altıdır (33).

Diyabet ve dislipidemi: Tip 2 diyabette insülin direnci dislipidemi oluşumunun temel

sorumlusudur. Diyabetik hastalarda adipoz dokuya giremeyen serbest yağ asitleri, adipoz dokulardan nonadipoz dokulara doğru (karaciğer) gider. Karaciğer ise serbest yağ asidi düzeylerindeki artışa, VLDL ve kolesterol ester sentezini arttırarak yanıt verir. VLDL artışı çeşitli mekanizmalarla HDL seviyesinde azalmaya ve küçük yoğun LDL artışına neden olur. Diyabetlilerdeki LDL, oksidasyona daha duyarlı ve daha aterojenik olan küçük ve yoğun LDL’dir (3,27,34).

Diyabetik ayak: Patogenezinde nöropati, vasküler faktörler ve infeksiyonların neden

olduğu hafif ülserden amputasyonlara neden olabilecek gangrenlere gidebilen, önemli bir morbidite nedenidir. Wagner sınıflaması ile değerlendirilirler; 0- Yüksek riskli hasta, ayakta ülser yok. 1- Yüzeyel ülser gelişmesi. 2- Tendon ya da kemiğe penetre ülser. 3- Derin abse ve osteomiyelit. 4- Lokalize gangren. 5- Büyük amputasyon gerektiren geniş gangren (26).

Diyabetik Mikrovasküler Komplikasyonlar

Diyabet süresi uzadıkça büyük, küçük bütün kan damarları etkilenir. Kapiller ve arteriolleri oluşturan vasküler hücreler ile onların bazal membranları etkilenir. Klinik olarak

bütün mikrovasküler yapılar etkilenmekle birlikte, en fazla retina, renal glomerul ve kısmen de büyük sinirlerde önemli patolojik değişiklikler oluşur. Tüm bu tutulumları tek bir hipotezle açıklamak mümkün değildir (3).

Diyabetik retinopati: Tüm görme kaybı nedenleri arasında ilk sırayı almaktadır.

İnsülin kullanan 15 yıllık diyabet hastalarında görülme sıklığı %98, insülin kullanan 30 yaş üzerindeki diyabetiklerde %82, insüline bağımlı olmayan diyabette %58 civarındadır. Diyabetik retinopati klinik olarak nonproliferatif ve proliferatif olarak sınıflandırılır (3).

Diyabetik nefropati: Terminal dönem böbrek hastalarının yaklaşık yarısını diyabetik

nefropatili hastalar oluşturur. Diyabetik nefropatinin klinik evreleri 5 döneme ayrılır (3). Evre-1: Hipertrofi ve hiperfiltrasyon dönemi, Evre-2: Sessiz dönem, Evre-3: Mikroalbuminüri başlangıç dönemi, Evre-4: Aşikar nefropati dönemi, Evre-5: Son dönem böbrek yetersizliği.

DİYABETİK NÖROPATİ

Diyabetik nöropatiler diyabetin en sık görülen komplikasyonları arasındadır. Tanı klinik ve laboratuvara bağlı olduğundan, görülme sıklığı kullanılan metoda göre çok değişmektedir.

Diyabetin sinir sistemi ile ilişkisi 19. yüzyıldan beri bilinmektedir. 1864’te Marchal De Calvi periferik nöropatinin diyabet sonucu olabileceğini belirtmiştir. 1885’te Pavy, spontan ve geceleri ortaya çıkan ağrıdan bahsetmiş; ağrı ve hiperestezi bulgularının patellar tendon refleksi kaybı ile birlikte olabileceğini ileri sürmüştür. 1890’da Buzzard diyabetik nöropatide elektrofizyolojik tekniklerin kullanımını tanımlamış ve bilateral düşük ayağı olan diyabetik hastada motor cevapların bozulmuş olduğunu bulmuştur. Tüm bu gelişmelere rağmen 1950’lere kadar diyabetlilerde sinir iletiminin güvenilir ve tekrarlanabilir ölçümleri ve ayaklardaki duyu değerlendirme metodları geliştirilememiştir (6).

Diyabetik Nöropatinin Epidemiyolojisi

Diyabetes mellitus, batı dünyasında nöropatinin en önde gelen nedenidir. Diyabetik nöropati diyabetik hastalardaki en sık görülen komplikasyonlardan olup önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Diyabetik nöropati prevalansı çalışmalarda kullanılan yöntemlere göre değişmektedir. Sadece klinik bulguları ön planda tutan çalışmalar olduğu gibi, ileri teknoloji ile ENMG cihazları ile ayrıntılı inceleme yapan çalışmalarda bulunmaktadır. Prevalansı, %5’ten az bulan çalışmalar olduğu gibi %60’lara yakın oranda ve hatta nöropati bulgu ve semptomları olmaksızın, sinir ileti anormallikleri katıldığında %100’e varan oranda

görülebildiği bildirilmiştir. Yıllık insidansı, United Kingdom Prospective Diyabetes Study (UKPDS) ve Diyabetes Control and Comlications Trial (DCCT) çalışmasında yaklaşık olarak %2 olarak saptanmıştır. Tanı kriterlerinin değişmesi, epidemiyolojik çalışmaların, tedavi alan hastalarda sınırlı kalması ve diyabet hastalarının büyük bir popülasyonunun teşhis edilememesi nedeniyle, kesin ve doğru bir prevalans saptamak mümkün değildir (6,7,35-37).

Pirart, 1947-1973 yılları arasında 4400 hastada geniş bir prospektif çalışma sonuçlarını sunmuştur. Diyabet saptandığı zamanki nöropati prevalansı %7,5 iken, 25 yıl sonraki prevalans yaklaşık %50 oranında görülmektedir. Nöropati genç diyabetiklerde daha az görülür, 40 yaş üzerinde sıklığı artar (6).

En sık görülen nöropati formu distal duysal ve otonom polinöropatidir. Distal duysal ve otonomik polinöropati, ilk 5 yıl içinde %4 oranında görülmekte olup 20 yıl sonra bu oran %15’lere yükselmektedir. Mononöropatilerin içinde en sık görülen ise karpal tünel sendromudur (6).

Diyabetik Nöropatide Risk Faktörleri

Diyabetik nöropati gelişiminde diyabet süresi ve hipergliseminin ağırlığı en önemli iki risk faktörüdür. Diğer risk faktörleri arasında diyabet yaşı, ileri yaş, erkek cinsiyet, uzun boy, sigara kullanımı, mikroalbüminüri varlığı, retinopati varlığı, dislipidemi mevcuttur. Diyabetik nöropatide primer risk faktörünün hiperglisemi olduğu, yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. UKPDS çalışmasında yıllık diyabetik nöropati insidansı konvansiyonel olarak tedavi edilen hastalarda %2 olmakla beraber, yoğun tedavi verilen hastalarda bu oran %0,56’ya düşmüştür (6,37).

DİYABETİK NÖROPATİ PATOGENEZİ

Araştırmacıların yaptığı çalışmalar sonucunda, diyabetin kronik komplikasyonlarının çoğunun patogenezine ilişkin mekanizmalar belirlenmiş ve tedavilerinde önemli ilerlemeler kaydedilmiş olmasına rağmen, periferik nöropatilerin patogenezi açık olarak belirlenememiştir. Hiperglisemi veya insülin eksikliğinin doğrudan ve dolaylı sonuçları arasındaki etkileşimlerin, iyi belirlenmemiş genetik ve çevresel faktörlere eklenmesi ile diyabetik nöropatiler ortaya çıkmaktadır. Hiperglisemi ve diğer metabolik bozukluklar, nöronlarda ve sinir parankiminde hasara neden olmaktadır. Buna ek olarak nörovasküler kan akımı anormallikleri, iskemik nöronal hasara neden olabilmektedir. Tüm bu değişiklikler şu

üç ana başlık altında toplanabilir (38-42): A- Metabolik değişiklikler, B- Vasküler değişiklikler, C- İmmunolojik değişiklikler.

Metabolik Değişiklikler

1- Oksidatif stres: Diyabetiklerde hiperglisemi reaktif oksijen ve oksidadif stres

ürünlerinin oluşumunu arttırır. Bu mekanizmalar, mitokondrial respiratuvar yolun aktivitesinin artışı, hücresel redoks durumlarındaki değişiklikler, endotelyal nitrik oksit (NO) aktivitesinin azalması, antioksidan defans mekanizmalarının inhibe olmasıdır. Mitokondriumdaki aktivite artışı sonucunda redükte protonlar ve süperoksit ürünler birikir. Hücre içinde artmış olan glukoz, protein ve lipidlerle reaksiyona girerek glikooksidasyon ve lipooksidasyon bileşiklerinin oluşmasına neden olur. Glukoz ve metabolitleri ayrıca proteinlerin karbonil grupları ile birleşerek AGE (Advenced glycosylation end products=ileri glikolizasyon son ürünleri) oluşumuna yol açacak oksidatif strese katkıda bulunur. Diğer bir deyişle oksidatif stres, AGE için substrat olan glikooksidasyon ve lipooksidasyon ürünlerinin oluşumuna yol açar. Serbest oksijen radikalleri toksik etkileri ile NO yapımını azaltarak sinir kan akımında azalmaya neden olur. Ayrıca serbest oksijen radikallerinin DNA hasarı, NFkB (nükleer faktör kappa beta) aktivasyonu, vasküler anjiyotensin II ve protein kinaz C (PKC) aktivitesinde artış gbi daha pek çok olumsuz etkisi mevcuttur (7,8,43-46).

2- Polyol yolu: Diyabetiklerde artmış intrasellüler glukoz düzeyi polyol yolunun

aktivasyonuna neden olur. Bu fazla miktarda bulunan glukoz ile aktive olan alternatif katabolik bir yoldur. Glukoz ilk basamakta aldoz redüktaz enzimi tarafından katalize edilen ve kofaktör olarak indirgenmiş nikotin amid adenin dinükleotid fosfatın (NADP) kullanıldığı reaksiyonla sorbitole dönüştürülür. Sorbitol daha sonra, sorbitol dehidrogenaz enzimi ile fruktoza okside olur. Bu esnada NAD’ın NADH’a redüksiyonu gerçekleşir.

Hiperglisemi durumunda, sorbitol yapımı ve NADP tüketimi artar, hücre içi miyoinositol azalır. Buna bağlı olarak Na+-K+-ATPaz aktivitesi azalır ve hücre içi Na+ atılamadığından, osmolalite artar ve hücre içine su çekilerek ödem gelişir (Şekil 2). NADP, hem serbest radikallerin uzaklaştırılmasında görev alan glutatyon oluşumu, hem de NO sentezi için gereklidir. NADH/NAD oranının bozulması ile yüksek oranda AGE’ler, diaçilgliserol (DAG) oluşumu ve PKC aktivasyonu gerçekleşir. Polyol yolu özellikle göz, sinir ve böbrek gibi glukozun hücre içine insülinden bağımsız olarak girebildiği dokularda önem kazanır. Yapılan hayvan çalışmalarında, aldoz redüktaz enzimi inhibe edildiğinde diyabetik nöropatinin gelişiminin engellenebildiği görülmüştür. Aldoz redüktaz inhibitörleri

insan çalışmalarında istenmeyen sonuçlar ve doz kısıtlayıcı toksisitelere neden olmuştur (7,8,43,45).

Şekil 2. Hücre içi aşırı glukoz artışının sonuçları (6,40)

3- Miyoinositol: Miyoinositol yetersizliğinin diyabetik nöropati gelişiminde önemli

bir rolü olduğu bilinmesine rağmen, bu görüşü destekleyecek bulgu azdır. Streptozosin ile diyabet oluşturulmuş ratlara, aldoz redüktaz inhibitörü sorbinil verilerek, miyoinositol miktarındaki düşmenin engellendiği görülmüştür. Bu veriler, artmış polyol yolu aktivitesinin sinirdeki miyoinositol miktarındaki azalmadan sorumlu faktör olduğunu düşündürmektedir. Hayvan deneylerindeki bu bulgular insan diyabetik nöropati patogenezinde henüz gösterilememiştir. İnsanlarda periferik sinirde sorbitol birikmesine rağmen miyoinositol azalması tam olarak gösterilememiştir (6,8).

4- Protein kinaz C aktivasyonu: PKC, 12 izoenzimi içeren ve vücutta yaygın olarak

bulunan bir enzim ailesidir. PKC, özellikle hücresel cevapların büyüme faktörlerine, nörotransmitterlere, prostaglandinlere ve bazı ilaçlara iletilmesi gibi birçok hücre fonksiyonları ile ilişkilidir. Büyüme hızı, DNA sentezi, hormon ve büyüme faktör reseptörlerinin yapım-yıkım hızı gibi birçok fonksiyonu modüle eder. Diyabetik hayvanlarda retina, glomerül, aort ve kalpte arttığı gözlenmiştir. Radyoaktif glukoz ile yapılan incelemelerde, glikolitik yolun ara ürünlerinin DAG’ın yapısına katıldığı gösterilmiştir. DAG ise PKC’nin en önemli endojen aktivatörüdür. Böylece hiperglisemiyle oluşan bu ara

ürünlerdeki artış, DAG oluşumuna ve PKC aktivasyonuna neden olmaktadır. Ayrıca VEGF gibi vazoaktif maddeler, büyüme faktörleri, dislipidemi, oksidatif stress ve AGE oluşumuda PKC’nin aktivasyonuna neden olmaktadır. PKC kan akımının düzenlenmesi, hücresel farklılaşma, sitokin oluşumu gibi birçok vasküler fonksiyonlarda rol oynar. Bu nedenle PKC aktivasyonunun diyabetik nöropati patogenezinde kritik bir etken olma olasılığı yüksektir (Şekil 3). Artmış PKC aktivitesi sonucunda vasküler alanda permeabilite artışı, iskemi ve bazal membran artışı olur (7,8,47,48).

Şekil 3. Diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarının gelişiminde protein kinaz C’nin rolü (45)

5- İleri glikasyon ürünleri (AGE): Proteinlerin aminoterminal gruplarının yüksek

glukoz konsantrasyonlarına maruz kalması durumunda, glukoz proteine (lizin aminoasidi) nonenzimatik olarak bağlanarak ‘’schiffbase’’ ürünlerinin oluşmasına yol açar. Saatler içerisinde bu ürünler kan glukoz konsantrasyonuna uygun olarak belirgin bir seviyeye ulaşır. Başlangıçta oluşan bileşimler, yeniden düzenlenerek “Amadori cisimleri” adı verilen, daha kararlı yapıdaki, ketoamin formuna dönüştürülür. İşlemin devamlılığı ve daha ileri işlemlerin devreye girmesi, hipergliseminin düzeyine bağlıdır. Bu nedenle Amadori cisimlerinin kan düzeyi, son 2-3 aydaki glisemik kontrol hakkında fikir verir. HbA1c de bu amaçla kullanılan bir Amadori cismidir. Bu ürünlerin oluşumundan sonraki aşama bir dizi yoğunlaştırma

işlemidir ve sonunda AGE oluşumu aynı anda her yerde gerçekleşen bir süreçtir. Normal yaşlanma sürecinde de AGE’ler fizyolojik olarak meydana gelir ve yaşa bağlı damarsal değişikliklerin oluşumunu etkilemektedir. Ancak diyabette AGE oluşumu ileri derecede artmaktadır ve mikrovasküler komplikasyonların oluşmasında önemli rol oynamaktadır. Artmış AGE oluşumunun diyabetik komplikasyonlara yol açan patolojik mekanizmaları şunlardır:

• Hücre dışı matriks bağlantılarını etkileyerek sinyal iletilerini bozarlar,

• Kollajen gibi yapısal proteinlere, geri dönüşümsüz şekilde bağlanarak bazal membran ve matriks bileşenlerini bozarlar,

• Adezyon yapan matriks proteinlerini etkileyerek kapiller geçirgenliği artırır, makrofaj ve mezengiyal hücrelere de bağlanarak bölgeye monositlerin göçüne, matriks artışına ve NO yapımının engellenmesine neden olurlar,

• Kendine özgü reseptörlere (RAGE - receptors for AGE) bağlanır ve NF-kB’yi aktive ederler. Böylelikle çok sayıda sitokin, kimokin ve vazoaktif hormon üretimini uyarırlar,

• Ayrıca glukoz, fruktoz ve ara ürünler doğrudan hedef dokudaki protein fonksiyonlarını etkileyebilir (43,46-49).

Diyabette vasküler komplikasyonların gelişiminde genetik yatkınlığın rolü vardır. İnflamasyon ve hiperglisemi, olaylar zincirini başlatır ve progressif patolojik değişiklikler ortaya çıkar. AGE’lerin oluşturduğu bu kalıcı değişiklikler normoglisemi sağlanmasına rağmen geriye döndürülemez (hiperglisemik hafıza). AGE, doğrudan proteinlere bağlanarak ya da kendine özgü reseptörler aracılığı ile etki etmektedir. RAGE dışındaki reseptörlerin daha çok AGE temizlenmesinde rol oynadıkları düşünülmektedir (Şekil 4).

Deneysel çalışmalarda AGE artışı aminoguanidin ile inhibe edildiğinde, AGE oluşumunun azaldığı ve diyabetin vasküler komplikasyonlarında azalma olduğu izlenmiştir. Aminoguanidin, AGE’nin oluşumunu önlemekte ve onun diğer etkilerini de inhibe etmektedir. Örneğin AGE tarafından yapımı azaltılan nitrik oksit sentazın oluşumunu artırır NO vazodilatasyonda önemli rol oynar (6,43-49).

Proteinlere AGE’nin bağlanmasını engelleyen phenacylthiazoliumbromide (PTB) ile yapılan çalışmalarda ise, diyabetin diğer mikrovasküler komplikasyonlarından olan renal hasarın gerilediği, damar esnekliğinin yeniden sağlandığı görülmüştür (45).

Şekil 4. AGE Oluşumu (AGE: Advanced Glycation End-Products, PTB: Phenacylthiazoliumbromide) (6,49)

6- Büyüme faktörlerinin etki ve yapımındaki değişiklikler: Diyabetiklerdeki

metabolik bozukluklar, vasküler biyolojiyi ve doku fibrozisini düzenleyen bazı büyüme faktörlerinin etkisini ve ekspresyonunu değiştirerek diyabetin mikrovasküler koplikasyonlarının oluşmasına katkıda bulunur (45).

Periferik sinir sisteminde nöron büyüme faktör, insülin growth faktör (İGF) ve sitokin benzeri büyüme faktör olmak üzere üç ana büyüme faktörü vardır. Diyabetiklerde nörotrofik büyüme faktörlerin sentez, sekresyon ve aktiviteleri azalmıştır. Nöronun devamlılığı ve hasarın onarımı için gerekli olan büyüme faktörlerinin azalması, diyabetik nöropatiye neden olabilir (43).

Vasküler Hipotezler

Periferik sinirlerin fonksiyonlarını yerine getirebilmesi için, kanlanmasının normal olması gerekmektedir. Sinirlerdeki metabolik değişiklikler ve yapısal anormallikler sadece hiperglisemi sonucunda olmayıp, aynı zamanda periferik sinir sistemindeki mikrovasküler değişiklikler sonucunda da oluşur. Streptozosin ile diyabet oluşturulmuş sıçanlarda, siyatik sinirde doku oksijenizasyonunun azaldığı ve vasküler direncin arttığı gösterilmiştir. Daha sonra benzer sonuçlar insanlarda da gösterilmiştir (6,39,40,50).

Hastalık ilerledikçe nöronal fonksiyon bozukluğu ile uyumlu olarak vasküler anormalliklerde de artış olur. Vazodilatatör prostanoidlerin, NO sentezi azalıp, endotelin miktarının artması sonucu kan akımı azalır ve endonöral iskemi meydana gelir. Kapiller bazal membranda kalınlaşma, endonöral kapillerde oklüzyon, hücre duvarı kalınlaşması, endotel hiperplazisi, endotel şişmesi, eritrosit ve platelet birikintileri ile kapiller lümen çapında darlık ve sonuçta multifokal aksonal kayıp meydana gelir (Şekil 5). İnsan otopsilerinde iskemik bulguların varlığı, vasküler patolojiyi desteklemektedir. Diyabetik hayvan modellerinde verilen vazodilatatör ajanlar (ACE inhibitörleri, α antagonistleri) ve denenen diğer ilaçların (aldoz redüktaz inhibitörü, protein kinaz C inhibitörü), nöronal kan akımında ve dolayısı ile nöropatide olumlu etkileri vasküler teoriyi desteklemektedir (7).

Vasküler patolojiyi destekleyen bulguları özetleyecek olursak; bazal membran kalınlaşması, endotel hücre proliferasyonu, tıkayıcı trombosit agregatları, multifokal iskemik sinir lezyonları, epinöral damar aterosklerozu ve sinir hipoksisidir (6).

Şekil 5. Diyabetik nöropatinin patogenezi (35) İmmunolojik Mekanizmalar

Otopsi çalışmalarında otonomik ganglionlarda inflamatuvar infiltratların gösterilmesi, diyabetik otonomik nöropatide immunolojik bozukluk olasılığına ilgiyi attırmıştır. Tip 1 DM’li hastalarda antisempatik ganglion antikorlarının varlığı gösterilmiştir. Ağır otonomik

nöropatili hastaların bir bölümünde iritis varlığı, immunolojik bozukluk olasılığını desteklemiştir.

Younger ve ark. (6) 20 hastanın sural sinir biyopsi materyallerinde endonöral ya da epinöral lenfositik infiltrasyonu araştırmışlardır. Diyabetik sinirlerdeki T hücre infiltrasyonunun başlıca CD8 hücre tipi olduğu saptanmıştır.

TANIMLAMALAR VE SINIFLANDIRMA

Periferik sinir sistemi motor, duysal ve otonomik fonksiyonlara hizmet eden multipl hücre tiplerinden oluşmuştur. Anatomik olarak periferik sinir çok sayıda sinir lifi demetlerinden oluşur. Bu demetleri fasikül denen daha küçük demetler oluşturur. Sinir demetinin en dışında epinörium, fasikülllerin çevresinde perinörium ve liflerin çevresinde endonörium denen destek dokuları bulunur. Periferik sinirler komşu arterlerden ‘’vasa nervorum’’ denen küçük dallar alırlar. Endonöral kan damarlarının endotel hücreleri ile sinir arasında, serebral damarlardakine benzer şekilde kan-sinir bariyeri bulunmaktadır. Aksonların yüzeyi aksolemma tarafından, aksolemmanın çevresi de sinirin büyük bir kısmını oluşturan miyelin kılıf tarafından örtülmüştür. Periferik sinirlerde miyelin kılıf Schwann hücre stoplazmasında yapılır ve aksonları çevreler. Bu kılıf devamlı olmayıp, ‘’Ranvier boğumları’’ denen aralıklarla kesilir. Miyelinli sinirlerde impuls iletimi miyelinsiz liflere göre daha hızlıdır. Küçük çaplı aksonların miyelini daha azdır. Miyelini olmayan aksonlar da vardır. Miyelinli liflerdeki ileti “Saltatory ileti” denen boğumlardan atlayan akımlar şeklindedir (51). Periferik sinirler;

• Tip A: 2-20 µ çaplı, miyelinli

Motor ve duysal (vibrasyon, propriosepsiyon), İleti hızı 10-70 m/s

• Tip B: 3 µ çaplı, ince miyelinli

Preganglionik otonomik, bazı ağrı ve ısı duyuları İleti hızı 5-7 m/s

• Tip C: < 1 µ çaplı, miyelinsiz Ağrı ve ısı duyusu

Periferik sinir lezyonlarında görülen hasarlanma paternleri: Üç şekilde görülür;

Wallerian dejenerasyon: Lezyon distalinde aksonda harabiyet vardır. Aksondaki harabiyete miyelin kılıfındaki bozukluk da eşlik edebilir. Schwann hücreleri yaşadığı için sinir rejenerasyonu mümkündür. Sinir hasarı ağır ise kaçınılmaz olarak, aksonun distal kısmında tam anterograd dejenerasyon görülür. Kesi proksimalinde epinöral ve perinöral dokular sinirin her iki ucunu tutabiliyorsa rejenerasyon süreci başlar. Rejenerasyon yavaştır ve genellikle tam değildir. Wallerian dejenerasyon, ağır travmalar ve sistemik vaskülite bağlı sinir gövdesinin iskemisi sonucu ortaya çıkar (40).

Segmental dejenerasyon: Aksonlar relatif olarak korunmuştur. Miyelin kılıfta aralıklı harabiyet vardır. Primer lezyon Schwann hücrelerini etkiler. Demiyelinizasyonu takiben sıklıkla remiyelinizasyon görülür. Periferik sinirlerin kronik bası durumlarında (Karpal Tunel Sendromu) görülebilir (40).

Distal aksonal dejenerasyon: Aksonlardaki metabolik bir bozukluk sonucu, sinir gövdesinde hasar olur ve akson “geriye doğru ölüm” şeklinde canlılığını kaybeder. Buna sekonder olarak miyelin kılıf bozulur. Aksonal dejenerasyonda sinir lifleri eksitabilitelerini sürdürdükleri sürece sinir liflerinde iletim normaldir. Klinik olarak aksonal dejenerasyon ile giden polinöropatilerde düzelme olmaz veya azdır. Segmental demiyelinizasyonda prognoz genelde iyidir (40).

Periferik nöropatilerde klinik: Periferik nöropatilerde tek veya kombine olarak

motor, duysal ve otonomik semptomlar görülebilir.

1- Duysal bozukluklar: Negatif ve pozitif fenomen olmak üzere iki şekilde görülür. a- Negatif fenomen: Duyu kaybı, negatif bir fenomendir. Geniş miyelinli liflerin hastalığı, dokunma ve eklem-pozisyon duyusunun kaybolmasına neden olur. Yüzeyel duyu kayıpları, eldiven ve çorap şeklindedir. Hastalar, el ve ayaklarını pamuk gibi hissederler. Özellikle karanlıkta görmenin, eklem-pozisyon duyusunu kompanse etmesi kaybolur ve yürüyüş kararsız hal alır. Küçük miyelinsiz liflerin hastalığı, ağrı ve ısı duyusunun kaybolmasına neden olur. Eklem hasarı sonucu Charcot eklemleri gelişebilir (52).

b- Pozitif fenomen: Geniş miyelinli liflerin hastalığı, iğnelenme ve karıncalanma şeklinde hislere (paraestezi) yol açar. Küçük miyelinsiz liflerin hastalığı ise ağrılı pozitif fenomene neden olur. Bunlar; ekstremitelerde yanma, disestezi, hiperaljezi ve hiperpatidir.

2-Motor bulgular: Kas kuvvetsizliği, atrofi, kramplar ve fasikülasyondan oluşur. 3-Derin tendon refleksleri azalmıştır veya alınamaz.

4-Otonomik tutulumda; miyozis, terleme bozuklukları, ortostatik postüral hipotansiyon, sfinkter kusurları, empotans ve vazomotor anormallikler görülür. Otonomik nöröpatinin en sık görülen nedenleri, diyabetes mellitus ve amiloidozistir (6,52).

Diyabetik nöropati temel olarak aksonal dejenerasyon ve demiyelinizasyon ile giden, kalın miyelinli lifleri tutmaya eğilimli, hastalığın erken ya da ilerleyen dönemlerinde ince miyelinli ve miyelinsiz lif tutulumunun eklendiği bir tablodur. En sık görülen erken dönem bulgusu, sinir ileti anormallikleri ve klinik otonomik bulgulardır. Tutulum ilerledikçe, çeşitli şekillerde duyu kusurları, derin tendon anormallikleri, el ve ayak kaslarında güçsüzlük gibi bulgular klinik tabloya eklenir. Diyabetik nöropatiler, sinir sisteminin değişik bölümlerini etkileyen ve çeşitli belirtilerle ortaya çıkan heterojen patolojilerdir. Fokal veya diffüz olabilirler. Nöropatiler arasında en sık görülenler, kronik sensorimotor distal simetrik polinöropati (DPN) ve otonom nöropatilerdir. Klinik uygulamada uluslararası kabul gören DPN’nin basit tanımı; diyabetik kişilerde, diğer tüm nedenler dışlandıktan sonra, periferal sinir disfonksiyonunun belirti ve/veya bulgularının bulunmasıdır (6,46).

Diyabetik bir hastada nöropatinin erken tanınması ve uygun tedavisi birkaç nedenden dolayı önemlidir. 1) DPN’lilerin %50 kadarı asemptomatiktir ve hastalar ayaklarına hissetmeden zarar verebilmektedirler. Amputasyonların %80’den fazlası ayakta ülser veya yara sonrasında oluşmaktadır. 2) Diyabetik hastalarda diyabete bağlı olmayan nöropatiler bulunabilir. 3) Semptomatik diyabetik nöropatiye yönelik tedavi seçenekleri bulunmaktadır. 4) Otonom nöropati vücuttaki tüm sistemleri tutabilmektedir. 5) Otonom nöropati, özellikle de kardiyovasküler otonom nöropati varsa, önemli ölçüde morbiditeye ve mortalite artışına neden olabilmektedir (46).

Diyabetik nöropatinin tanımından bu yana çeşitli klasifikasyonlar ve sendromlar öne sürülmesine rağmen günümüzde en çok kabul gören Thomas tarafından ileri sürülen sınıflamadır (Tablo 3), (46,53).

Hızlı düzelen hiperglisemik nöropati: Yeni tanı konulmuş ya da kötü kontrollü

diyabette, daha çok alt ekstremitelerde rahatsızlık verici duysal semptomlarla kendini gösterir. Bu semptomlar, parmaklarda parestezi, ağrı ve hiperestezidir. Glisemik kontrolün sağlanması ile semptomlar hızla geriler. Sinir iletim hızları azalmıştır. Mekanizması kesin olarak bilinmemektedir (3,51,52).

Tablo 3. Diyabetik nöropatinin sınıflandırılması (8,46,52)

►A- Akut, geriye dönüşümlü - Hiperglisemik nöropati ►B- Jeneralize simetrik polinöropatiler

- Akut duysal nöropati - Kronik sensorimotor - Otonom nöropatiler ►C- Fokal ve multifokal nöropatiler

- Kraniyal nöropatiler - Trunkal nöropatiler

- Fokal ekstremite nöropatileri

- Proksimal motor nöropatiler (amiyotrofi) ►D- Mikst formlar

►E- Hipoglisemik nöropatiler

Jeneralize nöropatiler: Üç başlık altında incelenebilir.

a-Sensorimotor polinöropati (Distal simetrik polinöropati- DSP): Diyabette en sık görülen nöropati tipidir. Pek çok olguda hiperglisemiden yıllar sonra başlar. Başlangıçta sinsidir, müdahale edilmezse progressif bir şekilde artarak kronikleşir. DSP ile ilişkilendirilen en önemli etyolojik faktörler, kötü glisemik kontrol, diyabetin süresi ve hipertansiyonun olası rolü, boy, yaş, sigara, hipoinsülinemi ve dislipidemidir. Alt ekstremitelere giden uzun aksonların, diyabetin indüklediği sinir lezyonlarına daha duyarlı olduğu görülmektedir. DSP varlığı ve boy arasındaki korelasyon bu fikri desteklemektedir. Dikey postür nedeniyle DSP birincil olarak alt ekstremitede gelişir. Çünkü mikrodamarlar, normalde ayakta dururken damarları sırt basıncından koruyan vazokonstriksiyonun, kontrol mekanizmasının bozulması nedeniyle özellikle daha duyarlıdır (38,54).

Distal simetrik polinöropati, tipik olarak ilk önce distal ekstremiteleri etkileyerek proksimale doğru ilerleyen bir nöropatidir. Daha sonra üst ekstremiteleri tutabilmekte ve hatta abdominal duvara, gövde yanlarına doğru yayılabilmektedir. Hastalar en çok geceleri ağırlaşan ve yürümekle artan dirençli ve epizodik ağrıdan yakınırlar. Ağrı, sıklıkla derinden gelen bir sızlama, yanma, elektriklenme, batma ve karıncalanma şeklinde tarif edilir.

Dokunsal aşırı duyarlılık (hiperestezi) sıklıkla vardır. Ayrıca allodini (normal bir dokunmada bile ağrı hissi olması) görülebilir (3,54).

Bu hastalarda en çok his kusuru olur. Büyük (kalın) sinir lifleri, propriosepsiyon, soğuk ve vibrasyon duyularını iletir. Küçük (ince) lifler nöroseptif uyarı, dokunma, sıcaklık hissinin iletilmesinden sorumludur. Miyelinsiz küçük lifler (C ), ince miyelinli lifler (Aδ) ve büyük miyelin lifli (Aα Aβ) nöronlar tutulur. Duysal defisitlerle karşılaştırıldığında motor tutulum daha az baskındır ve distal alt ekstremitelerde kısıtlıdır. Bu durum ayak parmaklarında ve ayaklarda kas atrofisi ve zayıflığı ile sonuçlanır. Ayak bileği refleksleri sıklıkla azalmıştır. Bu hastalarda periferal otonomik disfonksiyon da (terlemede azalma, ayak venlerinde genişleme) olması, nasır ve ayak ülserlerinde artışa neden olur. Hastaların en az yarısı asemptomatik olduğudan, tanı genellikle gecikmektedir. Bu diyabetik ayak ve komplikasyonlarını beraberinde getirmektedir (3,6,35,54).

b- Akut ağrılı sensoryal nöropati: Nadir görülen bu durumun tipik özelliği, giysi ve ayakkabıların temasından rahatsızlık duymaktır (alodini, hiperestezi). Ağrı, yakıcı, zonklayıcı veya batıcı olabilir. Hızlı ve fazla kilo kaybını, kötü metabolik kontrol dönemlerini (örn. ketoasidoz) ya da kan şekeri kontrolündeki ani değişiklikleri (örn. insülin nöritis) takiben ortaya çıkma eğilimindedir. Akut ağrılı sensoryal nöropatide motor fonksiyonlar korunmuştur. Duysal kayıp, vibrasyon duyarlılığından çok, ısı duyarlılığı şeklinde ve hafiftir. Depresyon ve impotans sık görülen bulgulardır. Sinir biyopsisinde bütün fibrilleri etkileyen akut aksonal bozulma mevcuttur. Yeterli, düzenli diyabetik kontrolle ve kilo alımı ile nöropatik semptomlar 12-24 ayda tamamen geçer (3,6,46).

İnsülin nöritis, insülin tedavisinden sonra birkaç hafta içinde gelişen akut ağrılı nöropati vakasını tanımlamak için kullanılmıştır. Güldiken ve ark. (55) yayınladıkları bir olguda 8 yıldır diyabet tanısı olan 58 yaşındaki, oral antidiyabetik ilaç kullanan hastada insülin tedavisine başlandıktan 15 gün sonra alt ekstremitelerde ağrı ve yanma yakınmaları olması üzerine insülin nöritis düşünmüşler. Venlafaksin başlanan olguda yakınmaların gerilediği görülmüş (54,55).

c- Otonom nöropatiler: Diyabetik otonom nöropati (DİON) diyabetik hastalarda belirgin morbidite hatta bazı hastalarda mortalite nedeni olabildiğinden önemlidir. Özellikle, bu belirtilerin bir çoğu potansiyel olarak tedavi edilebilir olduğundan, otonomik disfonksiyon belirtileri öykü alınırken dikkatle açığa çıkarılmalıdır. DİON’un majör klinik belirtileri arasında istirahat taşikardisi, efora dayanıksızlık, ortostatik hipotansiyon, konstipasyon,