Borna Hastalığı Yeni Bir Zoonoz mu?

Türk Mikrobiyol Cem Derg (2004) 34:273-276

273 G‹R‹fi

Borna hastal›¤› ilk kez 1800’ lerin bafl›nda enfeksi-yöz özellikte bir sinirsel hastal›k olarak tan›mlanm›fl-t›r (1,2,3). ‹lk kez Güney Almanya’ da koyun ve at-larda nörolojik bozukluklara yol açan etken, ad›n› Saksonya’daki Borna kasabas›ndan al›r. Buna sebep bölgedeki epidemik salg›nda çok fazla say›da at›n hastal›ktan ölmesidir. Önceleri at ve koyunlar›n has-tal›¤› olarak kabul edilen Borna hashas-tal›¤› daha sonra tavflan, kedi, koyun, s›¤›r, geyik, lama, su ayg›r›, ta-vuskuflu da dahil olmak üzere çok say›da ve farkl› türde hayvanda ortaya ç›k›nca tüm s›cakkanl› hay-vanlar› etkileyebildi¤i anlafl›lm›flt›r (2,3,4,5,6,7, 8,). Hastal›¤›n co¤rafi yay›l›m alan› kesin de¤ildir.

An-cak do¤al enfeksiyon sadece Orta Avrupa, Kuzey Amerika ve Japonya ve ‹srail gibi Asya ‘n›n baz› bölgelerinde görülmüfltür (1).

Son y›llarda nöropsikiyatrik hastalar›n BDV spesifik antikorlar serebrospinal s›v›da BDV spesifik antikor tafl›yabildi¤i bildirilince borna hastal›¤› dünyan›n il-gisini çekmeyi baflard› (7). Bu derlemede borna has-tal›¤›n›n zoonotik yönünün olup olmad›¤›n›n ortaya konmas› amaçlanm›flt›r.

Etken, Yay›lma, Bulaflma ve Klinik Semptomlar Borna hastal›¤›n›n etkeni olan virusu (BDV) seg-mentsiz, zarfl› bir RNA virusudur. Genomik boyutu yaklafl›k olarak 9 kb.dir (3,4,5,9,10). Replikasyon ve transkripsiyon infekte hücrenin nukleusunda gerçek-leflir. Etken genomik yap›s› aç›s›ndan Mononegavi-rales‘e benzer. Zaten Bornaviridae ailesinden proto-tipik bir virüs olarak tan›mlan›r (4,5,7,9).

Borna Hastal›¤› Yeni Bir Zoonoz mu?

ÖZET

Borna Hastal›¤› ilk kez 1800’lerin bafl›nda infeksiyöz özellikte bir sinirsel hastal›k olarak tan›mlanm›flt›r. Öncelikle at ve ko-yunlar›n hastal›¤› olarak kabul edilen Borna hastal›¤› çeflitli hayvan türlerinde görülmektedir. Son zamanlarda bu hastal›¤›n insanlarda da nöropsikiyatrik hastal›klara sebep olabilece¤i araflt›r›lmaya bafllanm›flt›r. Bu derlemede, borna hastal›¤›n›n zo-onotik yönünün olup olmad›¤›n›n ortaya konmas› amaçlanm›flt›r. Hastal›¤›n zozo-onotik yönünü onaylayan ve reddeden birçok çal›flma bulunmaktad›r. Kesinlik kazanmam›fl olsa da hastal›¤›n zoonotik niteli¤inin her zaman göz önünde bulundurulmas› gerekti¤i kan›s›nday›z.

Anahtar Kelimeler: Borna, zoonoz SUMMARY

Is Borna Disease a New Zoonosis?

Borna disease was firstly defined at the begining of 1800 as a neurologic infectious disease. Borna disease admitted firstly as an infection of horses and sheeps was also seen in various species of animals. In recent years, it was started to research if it could be the reason of neuropsychiatric symptoms in human. In this report, it is aimed to put out the zoonosis characteris-tics of Borna disease. There are so many reseach that accept the Borna disease as a zoonosis and also there are the researc-hers that refuse it. Although there is no certainty, we must take into consideration of the zoonotic characteristic of Borna di-sease in all time.

Key words: Borna,zoonosis

(*) ‹stanbul Üniversitesi Veteriner Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹stanbul

‹letiflim :: Sinem Ülgen

Türk Mikrobiyol Cem Derg (2004) 34:273-276

274

Hastal›¤›n bulaflmas›nda olfaktoryel yolun rol oyna-d›¤› ileri sürülmektedir. Zira intranazal infeksiyon etkindir. Ayr›ca olfaktoryel alanlar›n do¤al yoldan infekte oldu¤u atlarda hastal›¤›n erken döneminde ödem ve yang› oluflur. Periferal kandaki mononükle-er hücrelmononükle-erde görülen nükleik asit ve proteinlmononükle-er de hastal›¤›n hematojen yoldan bulaflt›¤›n› düflündürür. Do¤al bir rezervuzar ve vektör özelli¤inde oldu¤u için rodentlerde oluflturulan deneysel infeksiyonlar virusun tükrük, idrar ve feceste bulundu¤unu ortaya ç›kartm›flt›r. Bu nedenle bu tip sekret ve ekstretler bu virusle beraber di¤er patojenik viruslerin de tafl›nma-s›nda önemlidir. Rodentler do¤al bir rezervuar ve vektör özelli¤indedirler (1,5).

Tüm hayvanlarda hastal›k nörolojik bozukluklara yol açar (1,3,4,5,9,10). Etken mononukleer hücrele-re infilthücrele-re olur. Dissemine nonprulent karakterde me-ningoensefalomiyelit gelifltirir (2,4,5,6,7). Serebral hemisfer ve beyin kökündeki gri maddede dejeneras-yona yol açar (4,5). Nöronlarda ve bazen de glia hüc-relerinde asidofilik intranukleer inkluzyon cisimleri meydana gelir. Bu cisimciklere Joest-Degen inkluz-yon cisimleri ad› verilir (4). Hastal›¤›n inkubasinkluz-yon süresi birkaç haftadan birkaç aya kadar surer (7). Do-¤al yoldan infeksiyonu alan atlarda ajite agresif dav-ran›fllar oluflur (1,4,9).Ancak do¤al infeksiyonlar bir-çok vakada da subkliniktir.Bu davran›fllar haftalarca sürer ve ilerleme göstererek paraliz ve ölüme kadar gidebilen locomotor ve duyu disfonksiyonuna neden olur (7). Postmortem bak›da ise limbik sistem nöron-lar›nda gen üretimine ve beyinde mononükleer hüc-relerde yang›ya rastlanm›flt›r. Akut safhada atak-si,depresyon, dairesel hareketler, durup kalma,kol-laps paraliz ortaya ç›kar. Bu durum nonprulent özel-likte meningoensefalitten kaynaklan›r. Klinik hasta-l›k genellikle 1-3 hafta kadar sürer ve ölümle sonla-n›r (1,4,9). Bazen yang› haftalarca sürer ve hayvan-lar sterotip motor davran›fl bozuklukhayvan-lar› sergilerler. Bu davran›fllar diskinezi, distoni ve merkezi sinir sis-teminde dopamin sissis-teminde oluflan de¤iflimlerdir. Bunlar ise azalan aktivite ve kafleksi olarak tan›mla-n›r (1). Hastal›k eriflkin farelerde asemptomatik orta-ya ç›kar ve patogenez çal›flmalar› için uygun de¤il-dir. Ancak infekte yeni do¤an farelerde fliddetli nö-rolojik hastal›klara yol açar. Atlardaki bulgular›n ak-sine ratlar ve yeni do¤anlarda infeksiyon büyüme

ge-rili¤i, hiperaktivite, agresif davran›fllar, ataksi, hasar-l› duyu oluflumlar› fleklinde özetlenir. Deneysel yol-dan infekte edilen primatlarda ilk 4-6 haftada davra-n›fl bozukluklar›n›n geliflti¤i bildirilmifltir. 3 hastada sosyal ve seksüel davran›fl de¤iflimleri geliflmifltir. Bunlar anormal dominant iliflkiler, hiperaktivite, apatetik ve hipokinetik özellik geliflimi fleklinde aç›-¤a ç›km›flt›r (1,5).

Son y›llarda insanlarda görülen baz› nörolojik hasta-l›klara ait bulgular etkenin insanlarda da infeksiyon oluflturabildi¤i ve zoonotik özelli¤e sahip oldu¤u gö-rüflünü güçlendirmifltir (1,6,7,8,11).

‹nsanlarda Borna Olas›l›¤›

Son y›llarda yap›lan araflt›rmalar (3,7,8,9,11,12, 13,14,15,16) insanlarda geliflen nöropsikolojik semptomlar›n Borna hastal›¤› ile ba¤lant›l› olabile-ce¤ini düflündürmektedir. Bu konu üzerine e¤ilmek için Almanya, Amerika ve Japonya’da kurulan mer-kezlerde psikiyatrik hastalar›n BDV ile iliflkisi arafl-t›r›lmaktad›r. BDV’nin zoonotik özelli¤ini onayla-yan veya kabul etmeyen birçok çal›flma vard›r (2,3). Ancak çapraz bulaflmaya dair elimizde bir kan›t ol-masa da BDV’nin zoonotik yönü dikkatle göz önün-de bulundurulmal›d›r (3).

Sa¤l›kl› kontrol grubu ve psikiyatrik hastalar aras›n-da karfl›laflt›rma yap›larak yürütülen bir çal›flmaaras›n-da (16) insan serumunda BDV fosfoproteinine rastlan-d›¤› aç›klanm›flt›r. Baflka bir çal›flmada BDV veya BDV benzeri ajanlarla gerçekten infekte gözüken psikiyatrik hastalarda reaktif antikorlar bulunmufltur. Ancak BDV’e spesifik insan antikorlar›ndaki düflük afinite aç›klanamam›flt›r (8). Borna hastal›¤›nda afl›-lama çok önerilen bir strateji de¤ildir, fakat özellikle amontadine sulfatla yap›lan antiviral tedavi insan davran›fl bozukluklar›nda etkinlik göstermifltir. HIV hastalar›ndaki nörolojik hastal›klar virus köken-li oldu¤u öne sürülerek HIV hastalar› üzerinde yap›-lan çal›flmada serebrospinal s›v›da belirgin BDV RNA’s›na rastlanmad›¤›ndan ötürü bu hipotez kan›t-lanamadan kalm›flt›r (15). Üç farkl› psikiyatri hasta-nesinden seçilen 62 flizofrenik hasta üzerinde yürütü-len baflka bir çal›flmada (11) perifer kandan al›nan mononükleer hücrelerdeki RNA izole edilerek ince-lenmifltir. Ancak analizler sonucunda BDV

infeksi-S. Ülgen ve ark., Borna Hastal›¤› Yeni Bir Zoonoz mu?

275 yonu ile etyolojik ortakl›k tan›mlanmam›flt›r.

Çal›fl-man›n planlanmas›na yol açan, psikiyatrik hastalarda viral nükleik asit, infeksiyöz partiküller ve BDV an-tijenini tan›yan antikorlar›n yüksek düzeyde bulun-mas› olmufltur. BDV infeksiyon-lar›n›n teflhisi için virusle enfekte olan hücrelerde ‹ndirekt immunflore-san yöntemi ile antiviral antikorlar aranm›flt›r (1,4,9,16). Çal›flma sonucunda insan serumunda BDV fosfoproteini bulunurken hayvan serumunda da viral nükleoprotein bulun-mufltur. Buna karfl›n deneysel veya do¤al yoldan hastal›¤› alan hayvanla-r›n serumunda üreye dayan›kl› IgG bulunurken in-san serumu bu tip özellik göstermemifltir. Tüm bu klinik semptomlar ve laboratuar analizleri her ne ka-dar insanlarda BDV infeksiyonunun veya BDV var-yant›n›n yol açt›¤› bir infeksiyonu düflündürse de du-yarl›l›¤› yüksek testler uygulamak flartt›r. ‹nsan BDV hastal›¤› için klinik hipotezler üretilebilir ancak ke-sin olarak kan›tlanm›fl bir ba¤lant› tan›mlanm›fl de-¤ildir (12).

Bu noktada BDV insanlarda psikiyatrik bozuklukla-r›n nedeni olarak düflünülmüfltür Yeni bir moduler tripl-enzim kaynakl› immunosorbent deney, spesifik olarak anti –BDV antikorlar›n› ve kanda temel yap›-sal protein N ve protein P ‘yi belirleyebilmektedir. Bu belirleme gerek plazmada serbest antijen bulun-mas› gerek antikor temelli immun kompleks yap›la-r›n tan›mlanmas› fleklinde gerçeklefltirilmektedir. Çal›flmalar baz› insana özgü mental bozukluklarda BDV enfeksiyonunun patojenik rolünü kan›tlar nite-likte bulgularla sonuçlanm›flt›r (13).

Sonuç olarak tüm s›cakkanl› hayvanlarda ciddi nöro-lojik bozukluklarla seyreden ölümcül bir infeksiyon oluflturan Borna virusun insanlarda da benzer nörop-sikiyatrik bulgulara neden olabilece¤i olas›l›¤› ol-dukça yayg›nl›k kazanmaya bafllam›flt›r. Ancak bunu kan›tlamak için referans laboratuvarlar›n, iflbirli¤i içerisinde daha ileri tekniklerle çal›flmas› gerekmek-tedir. Kesinlik kazanmam›fl olsa da hastal›¤›n zoono-tik niteli¤inin her zaman göz önünde bulundurulma-s› gerekti¤i kan›bulundurulma-s›nday›z.

KAYNAKLAR

1. Hatalski CG, Lewis AJ, LipkincWI:Borna Disease. Emerg Infect Dis 2:129 (1997)

2.Dodurka T, Herzos S, Or E, Tan H, Grabner A: Mar-mara bölgesindeki atlar›n serumlar›nda BDV (Borna) spe-sifik antikorlar› üzerinde araflt›rmalar. I. Ulusal Atç›l›k Sempozyumu Kitap盤›, s. 244 (1999)

3. Ludwig H, Bode L:Borna disease virus: new aspects on infection, disease, diagnosis and epidemiology. Rev Sci Tech 19:259 (2000)

4. Richt J A, Pfeuffer I, Christ M, Frese K, Bechter K, Herzog S: Borna disease virus infection in animals and humans. Emerg Infect Dis.3(1997)

5. Hallensleben W, Schwemmle M, Hausmann J, Stitz L, Volk B, Pagenstecher A, Staeheli P:Borna Disease Virus-Induced Neurological Disorder in Mice: Infection of Neonates Results in Immunopathology. J Virol 72:4379 (1998)

6. Berg AL, Johannisson A, Johansson M, Hein A, Berg M, Dorries R:Peripheral and intracerebral T cell immune response in cats naturally infected with Borna disease vi-rus. Vet Immunol Immunopathol 68:241 (1999)

7. Richt JA, Rott R: Borna disease virus. A mystery as an emerging zoonotic pathogen. Vet J 161:5 (2001)

8. Billich C, Sauder C, Frank R, Herzog S, Bechter K, Takahashi K, Peters H, Staeheli P, Schwemmle M: High-avidity human serum antibodies recognizing linear epitopes of Borna disease virus proteins. Biol Psychiatry 51:979 (2002)

9. Cubitt B, Ly C, de la Torre J C: Identification and characterization of a new intron in Borna disease virus J of Gen Virol 82:641 (2000)

10. Durrwald R, Ludwig H:Borna disease virus (BDV), a (zoonotic?) worldwide pathogen. A review of the history of the disease and the virus infection with comprehensive bibliography. Zenterabl Veterinar-med B 44:147 (1997)

11. Carbone K M: Borna disease virus and human disease. Clin Microbiol Rev 14:513 (2001)

12. Yong-Ku K, Sang Hyun K, Chang-Su H, Heon-Je-ong L, Hyung-Seob K, Sung-Chul Y, Dai-Jin K, Ki-Jo-on S, Michael M, Jin-WoKi-Jo-on S:Borna disease virus and deficit schizophrenia. Acta Neuropsychiat 15:262 (2003) 13. Bode L, Ludwig H:Borna disease virus infection, a human mental-health risk. Clin Microbiol Rev 16:534 (2003)

14. Kishi m, Arimura Y, Ikuta K, Shoya Y, La-i P K, KakLa-inuma M:Sequence variability of Borna disea-se virus open reading frame II found in human peripheral

Türk Mikrobiyol Cem Derg (2004) 34:273-276

276

blood mononuclear cells. J Virol 70:635 (1996)

15. Bachmann S, Caplazi P, Fischer M, Ehrensperger F, Cone RW:Lack of association between Borna disease virus infection and neurological disorders among HIV-in-fected individuals. J Neurovirol 5:190 (1999)

16. Allmang U, Hofer M, Herzog S, Bechter K, Staehe-li P: Low avidity of human serum antibodies for Borna di-sease virus antigens questions their diagnostic value. Mol Psychiatry 6:329 (2001)