T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
DEKOMPANSE KARACİĞER SİROZU HASTALARINDA YAŞAM SÜRESİ
İLE İLİŞKİLİ DEĞİŞKENLERİN BELİRLENMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Hüseyin Semiz
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. Ulus Salih AKARCA
İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR...VI ÖZET...VII TABLO LİSTESİ...X ŞEKIL LİSTESİ...XI KISALTMA LİSTESİ...XII 1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 2 2.1 Etyoloji ve Sınıflama ... 2 2.2 Klinik değerlendirmeler ... 4 2.2.1 Semptomlar ... 5 2.2.2 Fizik Muayene ... 8 2.2.2.1 Hipotansiyon ... 8 2.2.2.2 Deri bulguları ... 8 2.2.2.2.1 Spider anjioma ... 9
2.2.2.3 Baş ve boyun bulguları ... 10
2.2.2.4 Göğüs bulguları ... 10 2.2.2.5 Abdominal bulgular ... 10 2.2.2.5.1 Assit ... 11 2.2.2.5.2 Hepatomegali ... 11 2.2.2.5.3 Splenomegali ... 12 2.2.2.5.4 Kaput medusa ... 12 2.2.2.5.5 Cruveilhier-Baumgarten üfürüm ... 12 2.2.2.6 Genitoüriner bulgular ... 13
II
2.2.2.7 Ekstremite bulguları ... 13
2.2.2.8 Nörolojik bulgular ... 14
2.2.3 Labarotuar Bulguları ... 15
2.2.3.1 Karaciğer fonksiyon testleri ... 15
2.2.3.1.1 Aminotransferazlar ... 15 2.2.3.1.2 Alkalen fosfataz ... 16 2.2.3.1.3 Gama-glutamil transpeptidaz ... 16 2.2.3.1.4 Bilirubin ... 16 2.2.3.1.5. Albumin ... 16 2.2.3.1.6 Protrombin zamanı ... 17
2.2.3.1.7 Diğer karaciğer fonksiyon testleri ... 17
2.2.3.2 Serum biyokimyası ... 17 2.2.3.3. Diğer anormallikler ... 18 2.2.4 Radyolojik bulgular ... 19 2.3 Tanı ... 19 2.3.1 Laboratuvar testleri ... 21 2.3.2 Görüntüleme çalışmaları ... 21 2.3.2.1 Ultrasonografi ... 22 2.3.2.2 Bilgisayarlı tomografi ... 23
2.3.2.3 Manyetik rezonans görüntüleme ... 23
2.3.2.4 Elastografi ... 24
III
2.3.3 Karaciğer biyopsisi ... 25
2.4 Siroz Nedeninin Belirlenmesi ... 25
2.5 Major Komplikasyonlar ... 28
2.5.1 Portal hipertansiyonun komplikasyonları ... 30
2.5.1.1 Varis kanaması ... 30
2.5.1.2 Portal hipertansif gastropati ... 31
2.5.2 Assit ... 31
2.5.2.1 Assit patogenezi ... 32
2.5.2.2 Vazodilasyonun Mekanizmaları ... 32
2.5.2.3 Vazodilasyonun sonuçları ... 35
2.5.2.4 Endojen vazokonstriktör ajanların aktivasyonu ... 35
2.5.2.5 Sodyum retansiyonu ... 36
2.5.3.6 Su tutma ... 37
2.5.3.7 Renal vazokonstriksiyon ... 37
2.5.3 Spontan bakteriyel peritonit... 38
2.5.3.1 Spontan bakteriyel peritonitin patogenezi ... 39
2.5.3.1.1 Mikrobiyoloji ve assit sıvısına bakteri girişi ... 39
2.5.3.1.2 Konak savunucuları ... 41
2.5.3.1.3 Risk faktörleri ... 42
2.5.4 Hepatorenal sendrom ... 43
2.5.4.1 Hepatorenal sendrom prognozu ... 47
IV 2.5.6 Hepatopulmoner sendrom ... 48 2.5.7 Portopulmoner hipertansiyon ... 48 2.5.8 Sirotik kardiyomiyopati ... 49 2.5.9 Hepatik ensefalopati ... 49 2.5.10 Hepatoselüler karsinom ... 52
2.5.11 Portal ven trombozu ... 53
2.6 Genel Yönetim ... 53
2.6.1 Karaciğer hastalığının ilerlemesinin yavaşlatılması veya tersine çevrilmesi ... 53
2.6.2 Karaciğere süperimpoze hasarın önlenmesi ... 54
2.6.2.1 Aşılar ... 54
2.6.2.2 Hepatotoksinlerden Kaçınma ... 54
2.6.3 İlaç ayarlamaları ... 55
2.6.4 Semptomların yönetimi ve laboratuvar anormallikleri ... 55
2.6.4.1 Hiponatremi ... 55
2.6.4.2 Trombositopeni veya yüksek INR ... 55
2.6.5 Komplikasyonların önlenmesi ve tanımlanması ... 56
2.6.5.1 Varis kanaması ... 56
2.6.5.2 Hepatoselüler karsinom ... 57
2.6.5.3 Spontan bakteriyel peritonit... 57
2.6.5.4 Hepatik ensefalopati ... 57
2.6.5.5 Portal ven trombozu ... 57
V 2.6.5.7 Sekonder enfeksiyonlar ... 58 2.6.7 Karaciğer nakli ... 59 2.7 Prognoz ... 59 2.7.1 Kompanse siroz ... 59 2.7.2 Dekompanse siroz ... 60 2.7.3 Prediktif modeller ... 61 2.7.3 Child-Pugh sınıflaması ... 61 2.7.4 MELD skoru ... 63 3. MATERYAL VE METOD ... 64
3.1 Araştırmanın Etik Yönü ... 64
3.2 İstatistiksel Analiz ... 64
4. BULGULAR ... 66
5. TARTIŞMA ... 96
6. SONUÇ ... 104
VI TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim sürecinde bilgi ve deneyimleriyle bana yol gösteren, sabır ve anlayışla tecrübelerini aktaran, ilgi ve desteğini hiç esirgemeyen değerli hocam İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Fehmi AKÇİÇEK’e,
İç Hastalıkları Uzmanlığı eğitimim sırasında kendilerinden her konuda bilgi ve deneyimlerinden istifade ettiğim, uzmanlık eğitimimde büyük katkıları olan, asistanlığım boyunca gösterdikleri sabır ve desteğini esirgemeyen başta Sayın Prof Dr. Şenol Kobak olmak üzere tüm hocalarıma,
Bu çalışmamın gerçekleşmesi için gerekli koşulları sağlayan, tezin planlanmasından, tamamlanmasına ve yazılmasına dek her aşamada, her türlü yardım ve desteğini esirgemeyen değerli tez danışmanım Sayın Prof. Dr. Ulus Salih AKARCA’ya, asistanlık eğitim süresince birlikte olmaktan mutlu olduğum tüm araştırma görevlisi arkadaşlarıma,
Verdikleri destekten dolayı Gastroenterolojı Bilim Dalı sorumlu öğretim üyelerine ve çalışanlarına,
Çalışma hayatım boyunca birlikte çalıştığım hemşire arkadaşlarıma, yardımcı sağlık personeline ve tüm Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları ailesine,
Ve son olarak,
Eğitim hayatım boyunca her türlü fedakarlıkta bulunarak beni bugünlere getiren, her zaman yanımda olan ve destek olan değerli aileme ve eşim Ecz. Esra Tekin Semiz’e, zorlu asistanlık süreci boyunca desteğini hiçbir zaman eksiltmeyen arkadaşlarıma sonsuz teşekkür ederim.
İZMİR 2019 Dr Hüseyin Semiz
VII ÖZET
DEKOMPANSE KARACİĞER SİROZU HASTALARINDA YAŞAM SÜRESİ İLE İLİŞKİLİ DEĞİŞKENLERİN BELİRLENMESİ
Amaç: Karaciğer sirozu başta viral hepatit ve alkol olmak üzere çeşitli etmenlerin yol açtığı geri dönüşümsüz oldukça mortal diffuz bir kronik karaciğer hastalığıdır. Dekompansasyon geliştikçe mortalitede oldukça artmaktadır. Günümüzde, dekompanse karaciğer sirozu hastalarında prognozu öngördüğü varsayılan birçok değer vardır; ancak bunlar yeterli olmayabilmektedir. Bu nedenle bu çalışmamızda amacımız, dekompanse karaciğer sirozu hastalarında yaşam süresiyle ilişkili değişkenleri araştırmak ve prognozu öngördürücü bir skorlama sistemi oluşturmaktır.
Gereç- Yöntem: 1990 ocak–2018 kasım ayı arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalında dekompanse karaciğer sirozu tanısı konan hastalar değerlendirmeye alınmıştır. Hastaların demografik ve klinik özellikleri, laboratuvar sonuçları ve prognostik skorları analiz edilerek bir veri tabanına kaydedilmiş ve IBM SPSS Statistics Version 22.0 ile analiz edilmiştir. Bazı analizlerde MedCalc Statistical Software version 17.6 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium; http://www.medcalc.org; 2017) kullanılmıştır. Parametrelerle hastaların yaşam süreleri arasındaki ilişki araştırılmıştr.Bunun için kategorik verilerde Kaplan-Meyer analizi, parametrik verilerde Cox regresyon analizi kullanılmıştır.
Bulgular: Ege Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Hepatoloji Polikliniği veritabanında kayıtlı hastalar retrospektif olarak değerlendirmeye alınmıştır.Toplam 744 hasta gözden geçirilmiştir. Bu hastalardan 295 kadarı yeterli veri olmadığı için, 21 kadarı dekompanse olmadığı için değerlendirmeye dahil edilmemiştir. Analize dahil edilen 428 hastanın, 286’sı erkek (%66.8), 142’si kadın (%33.2)’dır. Yaş ortalaması:
VIII 63±11’dir (median: 64, alt-üst sınır: 18 – 89). Hastaların takip süresi: 5.75±4.49 yıldır. Transplantasyon free (transplantasyonsuz) yaşam süresi: 5.40±4.23 yıldır. Takip süresinde 26 hastaya transplantasyon yapılmış (%6.1), 263 hasta ölmüştür (%61.4). Hastaların hastalık etyolojileri ve bazal bütün parametreleri yaşam süresi ile karşılaştırılmıştır. Yaşam süresi ile ilişki gösteren bütün parametreler çoklu Cox regression analizine konarak bağımsız olarak yaşam süresiyle ilişki gösteren parametreler hesaplanmıştır. Hepatit B ve alkole bağlı siroz hastalarının diğer sık rastlanan etyolojilere göre yaşam sürelerinin daha az olduğu görülmüştür. Farklı etyolojilerin yaşam süreleri karşılaştırıldığında NASH’a bağlı dekompanse siroz hastalarının alkol ve HBV’ye bağlı olanlardan daha uzun yaşam süresine sahip oldukları görülmüştür. Diğer etyolojiler arasında yaşam süreleri bakımından istatistiksel bir farklılık bulunmamıştır. Sürekli değişkenlerde yaşam süresi ile en çok ilişki gösteren sınır değeri saptamak için ROC analizleri yapılmıştır. Bütün sürekli değişkenler yaşam süresiyle bu anlamda ilişki göstermiştir. Sadece trombosit sayısının yaşam süresiyle ilişki gösterebilecek bir sınır değeri saptanmamıştır. Cox regresyon analizi de trombosit sayılarıyla yaşam süresi arasında ilişki göstermemiştir. Kategorik değişkenlerin yaşam süresiyle ilişkisi Kaplan-Meier analizi ve log-rank testi ile araştırılmıştır. Cinsiyet, portal ven trombozunun varlığı ve trombosit sayısı ile yaşam süresi arasında ilişki bulunmamıştır. Erkeklerin ve kadınların, portal ven trombozu olanların ve olmayanların yaşam süreleri birbirine benzerdir. Sürekli değişkenlerin yaşam süresi ile ilişkisi araştırılmıştır. Yaş, ALT düzeyi, lenfosit sayısı ve trombosit sayısının yaşam süresi ile ilişkisi gösterilememiştir. Diğer bütün değişkenlerin yaşam süresiyle ilişkisi saptanmıştır. Hem kategorik, hem de sürekli değişkenlerden yaşam süresi ile ilişkisi olanlar çoklu regresyon analizine konmuştur. Bunlar içinde, hepatik ensefalopati
IX varlığı, özofagus varisi varlığı, AST>42 U/l olması, Kr>0.99 mg/dl olması, Na>134 mEq olması; yaşam süresi ile bağımsız olarak ilişki göstermiştir.
Multipl regresyon analizinde anlamlı olarak bulduğumuz 5 parametreden bir puanlama geliştirilmiştir. Bu skor “Ege Skoru” olarak adlandırılmıştır. Üç skor karşılaştırıldığında Ege Skor’unun yaşam süresini ön görmede diğer 2 skordan daha üstün olduğu görülmüştür.
Sonuç: Çalışmamızda incelenen dekompanse karaciğer sirozu hastaları için hepatik ensefalopati varlığı, özofagus varisi varlığı, AST>42 U/l olması, Kr>0.99 mg/dl olması, Na>134 mEq olması; sağkalımın bağımsız prognostik faktörleri olarak bulundu. Elde edilen veriler sonucunda, bu beş parametreden yola çıkarak “Ege Skoru” adını verdiğimiz bir skor oluşturduk(Ege Skoru= 24.427(HE varsa) + 4.855(ÖV varsa) + 25.085(AST>42 ise) + 14.755(Kr>0,99 ise) + 6.873 (Na<134 ise) ) ve bu skorun, dekompanse karaciğer sirozlu hastalarda yaşam süresini ön görmede MELD ve MELDNa skorlarına göre daha üstün olduğunu saptadık ; ancak bu skor bizim sonuçlarımıza göredir. Başka bir kohortta bunun valide edilmesi gerekmektedir.
Anahtar kelimeler: Dekompanse Karaciğer Sirozu, Mortalite, Prognoz, Child Pugh skoru, Meld skoru, MeldNa skoru, Ege Skoru
X
TABLO LİSTESİ
Tablo 1. Sirozun yaygın nedenleri ... 2
Tablo 2. Diğer siroz nedenleri ... 3
Tablo 3. Sirozun semptom ve bulguları ... 6
Tablo 4. Anormal karaciğer kan testlerinin sık görülen nedenleri ... 26
Tablo 5. Sirozun major komplikasyonları ... 28
Tablo 6. Child-Pugh skorlama sistemi ... 62
Tablo 7. Hastaların başvuru anındaki klinik bulguları ... 67
Tablo 8. Child-Pugh skorları ve kategorileri ... 67
Tablo 9. Başvuru anındaki laboratuvar değerleri ... 69
Tablo 10. Siroz etyolojileri ... 70
Tablo 11. Farklı yaş gruplarındaki yaşam süreleri dağılımı ... 72
Tablo 12. Karaciğer hastalığı etyolojilerine göre yaşam süreleri (Hastalıklar saptanma sıklığına göre sıralanmıştır.) ... 73
Tablo 13. İlk 6 sıklıktaki etyolojiye sahip hastaların yaşam sürelerinin istatistiksel karşılaştırması ... 74
Tablo 14. Child-Pugh kategorilerindeki yaşam süreleri ... 76
Tablo 15. Komplikasyonların etyolojiye göre dağılımı ... 78
Tablo 16. Sürekli değişkenlik gösteren parametrelerin yaşam süresiyle en çok ilişkili bulunan cut-off değerleri ... 80
Tablo 17. Kategorik değişkenlerin yaşam süreleri ile ilişkileri ... 83
Tablo 18. Sürekli değişkenlerin yaşam süresiyle ilişkisi ... 85
Tablo 19. Çoklu regresyon analizinde yaşam süresi ile bağımsız olarak ilişki gösteren parametreler ... 85
Tablo 20. MELD, MELDNa, Ege Skorlar’ının ROC eğrilerinin karşılaştırılması ... 94
XI ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1. Tüm hasta populasyonunun yaşam süresi grafiği ... 71
Şekil 2. NASH’a ve HBV’ye bağlı siroz hastalarının yaşam süreleri farkı ... 75
Şekil 3. NASH’a ve alkole bağlı siroz hastalarının yaşam süreleri farkı ... 75
Şekil 4. Child-Pugh kategorilerine göre yaşam süreleri ... 76
Şekil 5. AST ve ölüm/sağ kalım ROC eğrisi. AST>42 seçildiğinde sensitivite ve spesifisite değerleri ... 81
Şekil 6. AST≤42 veya >42 olanlarda yaşam süreleri ... 86
Şekil 7. Hepatik ensefalopati olan ve olmayanlarda yaşam süreleri ... 87
Şekil 8. Kreatinin düzeyi ≤0.99 olan ve >0.99 olanların yaşam süreleri ... 88
Şekil 9. Na>134 / Na≤134 olan hastalarda yaşam süreleri ... 89
Şekil 10. Özofagus varisi olanlar ve olmayanların yaşam süreleri... 90
Şekil 11. Ölüm ve sağ kalımla ilgili olarak MELD puanının ROC eğrisi ... 91
Şekil 12. Ölüm ve sağ kalımla ilgili olarak MELD-Na puanının ROC eğrisi ... 91
Şekil 13. Ölüm ve sağ kalımla ilgili olarak Ege skorunun ROC eğrisi ... 92
Şekil 14. Üç grafik yan yana gösterilmiştir. ... 93
Şekil 15. Ege skorunun ROC eğrisine göre hesaplanan cut-off değerine göre sağ kalım ve ölüm ayırımının Kaplan Meier eğrisi ... 96
XII KISALTMA LİSTESİ
- AAT: Alfa-1 Antitripsin - ADH: Antidiüretik Hormon - AFP: Alfafetoprotein - ALP: Alkalen Fosfataz
- ALT: Alanin Amino Transferaz
- ANCA: Antinötrofil Sitoplazmik Antikor
- Anti-LKM-1: Anti-Karaciğer-Böbrek Mikrozomal 1 Antikorları - AST: Aspartat Amino Transferaz
- BT: Bilgisayarlı Tomografi - CTP: Child-Turcotte-Pugh - DM: Diyabetes Mellitus
- ELISA: Enzime Bağlı İmmünosorbent Test - FSH: Serum Folikülü Uyarıcı Hormon - GABA: Gama-Aminobütirik Asit - GGT: Gama Glutamil Transferaz - HBeAg: Hepatit B e antijeni - HBsAG: Hepatit B yüzey antijeni - HBV: Hepatit B virüs
- HCV: Hepatit C virüs - HDV: Hepatit D virüs - HE: Hepatik Ensefalopati
- HH: Herediter hemokromatozdan - HOA: Hipertrofik Osteoartropati - HPS: Hepatopulmoner Sendrom - HSK: Hepatosellüler Karsinoma
- INR: Uluslararası Normalleştirilmiş Oran - İFN: İnterferon
- KFT: Karaciğer fonksiyon testleri - KHB: Kronik Hepatit B
- KKH: Kronik Karaciğer Hastalığı - LH: Luteinize Edici Hormon
XIII - MELD: Son dönem karaciğer hastalığı için model skoru (Model for End Stage Live Disease) - MESO: MELD to Serum Sodium Ratio
- MRA: Manyetik Rezonans Anjiyografi - MRI: Manyetik rezonans görüntüleme - NASH: Non Alkolik Steatohepatit
- NAYKH (NAFLD) : Non Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı- NO: Nitrik Oksit - OAB: Ortalama Arter Basıncı
- OİH: Otoimmun Hepatit - PBS: Primer Bilier Siroz
- PET: Pozitron Emisyon Tomografisi - PHT: Portal Hipertansiyon
- PMN: Polimorfonükleer Lökosit - PSE: Portosistemik Ensefalopati - PVT: Portal Ven Trombozu - SBP: Spontan Bakteriyel Peritonit - SVR: Sistemik Vasküler Rezistans - SVY: Sürekli Virolojik Yanıt
- TIPS: Transjugüler İntrahepatik Portosistemik Şant - TNF: Tümör Nekroz Faktörü
- UNOS: Ulusal Organ Paylaşım Kriterleri - USG: Ultrasonografi
1 1. GİRİŞ VE AMAÇ
Karaciğer sirozu başta viral hepatit ve alkol olmak üzere çeşitli etmenlerin yol açtığı parankim hasarı, fibroz ve nodül oluşumu ile birlikte, lobüler ve vasküler yapının bozulmasıyla karakterize, dönüşümsüz diffuz bir kronik karaciğer hastalığıdır. Etyoloji ne olursa olsun eninde sonunda ortaya çıkacak morfolojik tablo aynıdır (1). Dekompansasyon karaciğer sirozunda asit, varis kanaması, hepatik ensefalopati, ikter bulgularından biri veya birden fazlasının ortaya çıkmış olmasıdır. Bunlar içerisinde en çok karşılaşılan dekompansasyon bulgusu asittir (2). Karaciğer sirozunda hastalığın ağırlığını ifade etmek için CHILD skoru veya MELD skoru gibi indekslerden yaralanılır (3) (4). Child skoru asit, hepatik ensefalopati gibi klinik özellikler ile protormbin zamanı, serum bilirubin ve albumin düzeyi gibi laboratuar bulguları ile belirlenir ve Child A, B, C olarak ifade edilir. MELD skorunda ise bilirubin, kreatinin, INR değerleri kullanılmakta ve = 3.78*log (Bilirubin mg/dl) + 11.2 *log (INR) + 9.57* log (Kreatinin mg/dl) + 6.4 formülü ile hesaplanmaktadır (4). Bu indeksler hastanın prognozunu belirlemek bakımından tek başına yeterli olmayabilir. Assit, hepatorenal sendrom, varis kanaması, hepatik ensefalopati gibi major klinik problemlerin varlığına ve ağırlığına göre belirlenen yaşam beklentilerinden de yararlanılabilir (2). Bu araştırmada önemli bir karaciğer merkezi olan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesinde son 25 yılda izlenmiş olan dekompanse sirozu hastalarında yaşam süresi ile ilişkili faktörler araştırılacaktır.
AMAÇ
Dekompanse karaciğer sirozu hastalarının özelliklerinin yaşam süreleri ile ilişkisini araştırmak.
2
2. GENEL BİLGİLER
Karaciğer sirozu, karaciğer yapısında; diffuz olarak hepatosellüler nekroz, rejenerasyon, nodüler oluşum, bozulmuş intrahepatik dolaşım ve artmış fibrozisi ile karakterize, kronik, çeşitli sosyoekonomik problemler oluşturan, ciddi bir hastalıktır (5). Sirozun temel unsurları fibroz doku artışı ve rejenerasyon nodulleridir. Sadece bağ dokusu artışı (konjenital hepatik nekroz) ve rejenarasyon nodullerinin bulunması (nodüler rejeneratif hiperplazi) tanımlama için yeterli değildir. Klinikte hepatosellüler yetersizlik ve portal hipertansiyon bulgularıyla seyreden öldürücü bir hastalıktır (6).
2.1 Etyoloji ve Sınıflama
Kronik karaciğer hastalığı veya kolestaza neden olarak siroz ile sonuçlanabilecek çok sayıda karaciğer hastalığı nedeni vardır. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki sirozun en yaygın nedenleri, 2004 ve 2013 yılları arasında karaciğer nakli bekleme listesindeki hastaların yaklaşık yüzde 80'ini oluşturan hepatit C, alkolik karaciğer hastalığı ve non-alkolik karaciğer hastalığıdır (7).
Gelişmiş ülkelerde yaygın siroz nedenleri şunlardır (Tablo1) (8)
Tablo 1. Sirozun yaygın
nedenleri Kronik viral hepatit (hepatit B, C)
Alkolik karaciğer hastalığı Hemokromatozis
3
Daha az yaygın nedenler şunlardır (tablo 2): Tablo 2. Diğer siroz nedenleri
Otoimmün hepatit
Primer ve sekonder biliyer siroz Primer sklerozan kolanjit
İlaçlar (örneğin, metotreksat, isoniazid) Wilson hastalığı
Alfa-1 antitripsin eksikliği Çölyak hastalığı
İdiyopatik erişkin duktopenia Granülomatöz karaciğer hastalığı İdiyopatik portal fibrozu
Polikistik karaciğer hastalığı
Enfeksiyon (ör. Bruselloz, sifiliz,
ekinokokoz)
Sağ taraflı kalp yetmezliği Kalıtsal hemorajik telanjiektazi Veno-okluziv hastalık
Siroz tarih içerisinde morfolojik olarak mikronodüler, makronodüler veya karışık olarak sınıflandırılmıştır (9). Çapı 3 mm'den az olan nodüller ile karakterize olan mikronodüler siroza; alkol, hemokromatoz, sirozun kolestatik nedenleri ve hepatik venöz çıkış tıkanıklığının neden olduğu düşünülmektedir. 3 mm'den büyük çeşitli
4 nodüller ile karakterize edilen makronodüler sirozun ise kronik viral hepatite ikincil olduğuna inanılıyordu.
Her ne kadar tarihsel açıdan önemli olsa da, morfolojik sınıflandırma sistemi bir takım sınırlamalara sahiptir ve bu nedenle büyük ölçüde terk edilmiştir. Birincisi, etiyoloji açısından nispeten spesifik değildir. İkinci olarak, karaciğer hastalığı ilerledikçe karaciğerin morfolojik görünümü değişebilir; mikronodüler siroz genellikle makronodüler siroza ilerler (10). Üçüncüsü, bugün mevcut olan serolojik belirteçler, siroz etiyolojisinin belirlenmesinde karaciğerin morfolojik görünümünden daha spesifiktir. Örnek olarak, antimitokondriyal antikorlar primer biliyer kolanjit için yüzde 98 spesifikliğe sahiptir (11). Son olarak, karaciğer morfolojisinin doğru değerlendirilmesi ancak cerrahi, laparoskopi veya otopsi ile yapılabilir; ancak bugünkü klinik uygulamada etyolojik bir tanı koymak için daha az invaziv olan yollar mevcuttur.
2.2 Klinik değerlendirmeler
Sirozun klinik belirtileri non-spesifik semptomlar (örn; anoreksi, kilo kaybı, halsizlik, yorgunluk) veya hepatik dekompansasyon belirtileri (sarılık, kaşıntı, üst gastrointestinal kanama belirtileri, assite bağlı abdominal distansiyon, hepatik ensefalopati nedeniyle konfüzyon) belirtileri içerebilir. Fizik muayene bulguları sarılık, spider anjiom, jinekomasti, assit, splenomegali, palmar eritem, çomak parmak ve asteriksisi içerebilir. Laboratuvar anormallikleri, artmış serum bilirubini, anormal aminotransferazlar, artmış alkalen fosfataz / gama-glutamil transpeptidaz oranı , uzun süreli protrombin zamanı / yüksek uluslararası normalleştirilmiş oran (INR), hiponatremi, hipoalbüminemi ve trombositopeniyi içerebilir.
5 2.2.1 Semptomlar
Kompanse sirozu olan hastalar asemptomatik olabilir veya anoreksi, kilo kaybı, zayıflık ve halsizlik gibi spesifik olmayan semptomlar rapor edebilirler. Dekompanse sirozu olan hastalar sarılık, kaşıntı, üst gastrointestinal kanama belirtileri (hematez, melena, hematokezya), assite bağlı abdominal distansiyon veya hepatik ensefalopatiye bağlı konfüzyon olabilir. Sirozu olan hastalar şiddetli olabilen kas krampları yaşayabilirler (12; 13; 14; 15; 16). Etkili dolaşımdaki plazma hacmindeki bir azalma ile ilişkili olsa da, neden tam olarak anlaşılamamıştır.
Hastalara yorgunluk, kolay morarma, alt ekstremite ödemi, ateş, kilo kaybı, diyare, kaşıntı, karın çevresinin artması, konfüzyon ya da uyku bozuklukları (muhtemelen ensefalopati belirtisi) sorulmalıdır. Sirozlu hastalarda ishalin nedeni çok faktörlü olabilir (örneğin, ince bağırsak hareketliliğindeki değişiklikler, ince bağırsakta bakteriyel aşırı çoğalma, bağırsak geçirgenliğindeki değişiklikler ve safra asidi eksikliği) (17).
Kadınlarda amenore veya düzensiz adet kanaması şeklinde kendini gösteren kronik anovülasyon yaygındır (18). Bazı anormallikler, sirozlu hastalarda normal kontrollere kıyasla testosteron, östradiol, prolaktin ve luteinize edici hormon düzeylerindeki farklılıklar nedeniyle olabilir (19).
6 Tablo 3. Sirozun semptom ve bulguları
Semptomlar Fizik muayene Labarotuar bulguları Görüntüleme yöntemleri Anoreksia Hepatomegali Orta derecede yükselmiş
aminotransferazlar (genellikle AST: ALT oranı> 1)
Yüzey nodularitesi
Kilo kaybı Splenomegali Yükselmiş ALP düzeyi
(normal değerin 2-3 katı daha yüksek)
Ekojenite artışı (USG)
Güçsüzlük Spider anjiyoma/ spider telenjektazi
Yükselmiş GGT düzeyi Sağ lob atrofisi
Yorgunluk Palmar eritem Trombositopeni Kaudat veya sol
lob hipertrofisi Kas krampları Çomak parmak Lökopeni/nötropeni Küçük, nodüler
karaciğer* Kolay morarma Hipertrofik osteoartropati Anemi Assit* Amenore /
oligomenore / metroraji (kadınlar)
Dupuytren kontraktürü Düşük serum albumini* Hepatosellüler karsinom*
İmpotans (erkek) Muehrcke tırnakları Uzamış protrombin zamanı/ yüksek INR*
Portal/splenik/sup erior mesenterik ven trombozu* İnfertilite Tery tırnakları Hiperbilirubinemi* Portosistemik
kollateraller* Libido kaybı(erkek) Parotis bezi büyümesi
(muhtemelen alkol
7 kullanımı nedeniyle)
Sarılık* Jinekomasti(erkek) Yükselmiş serum kreatinin düzeyi Koyu veya kola
renginde idrar*
Göğüs veya aksiller bölge kıl kaybı (erkek)
Kaşıntı* Testiküler atrofi (erkek) Hematemez/melena/ hematokezya* Kaput medusa Abdominal distasyon* Cruveilhier-Baumgarten üfürümü (venöz hum epigastrium üzerindeki stetoskop ile en iyi şekilde duyulur) Alt ekstremite ödemi* Sarılık* Konfüzyon ve uyku bozukluğu* Assit (abdominal distansiyon, değişken matite, sansasyon de flu) * Asteriksis*
Fetor hepatikus
ALT: alanin aminotransferaz; AST: aspartat aminotransferaz; INR: uluslararası normalleştirilmiş oran; * İlerlemiş hastalık veya major komplikasyon gelişimini gösterir
Sirozu olan erkeklerde hipogonadizm gelişebilir. İmpotans, infertilite, cinsel dürtü kaybı ve testis atrofisi ile kendini gösterir. Alkolik siroz ve hemokromatoz hastalarında daha sık görülen bir özelliktir. Birden fazla mekanizmanın yer aldığı düşünülmektedir. Bazı durumlarda; artmış serum folikülü uyarıcı hormon (FSH) ve
8 luteinize edici hormon (LH) konsantrasyonlarına neden olan primer gonadal yaralanma olduğu gibi, bazen de yüksek olmayan serum LH konsantrasyonlarına neden olan hipotalamik veya hipofiz fonksiyonunun baskılanmasının primer rol oynadığı görülmektedir. Alkol veya demirin toksik etkileri de hipogonadizm gelişimine neden olabilir (20).
Sirozlu hastalar ayrıca karaciğerin birçok farklı bedensel fonksiyonun homeostazındaki rolünü yansıtan çeşitli belirti ve semptomlar gösterebilir. Ek olarak, hepatit C kaynaklı kriyoglobulinemi, hemokromatoz hastalarında görülen diabetes mellitus ve artropati veya otoimmun hepatitli hastalarda görülen ekstrahepatik otoimmün hastalıklar (hemolitik anemi veya tiroidit gibi) gibi altta yatan farklı siroz nedenleriyle ilişkili semptomlar görülebilir.
2.2.2 Fizik Muayene
Sirozlu hastalarda sarılık, spider anjiom, jinekomasti, assit, splenomegali, palmar eritem, çomak parmak ve asteriksis gibi bazı fiziksel bulgular tanımlanmıştır.
2.2.2.1 Hipotansiyon
Siroz ilerledikçe, hastalarda genellikle ortalama arter basıncında bir düşüş gözlenir (21). Daha önce hipertansif olan hastalar normotansif veya hipotansif olabilirler. Ortalama arter basıncındaki azalma, hepatorenal sendromun gelişmesine katkıda bulunur ve hayatta kalma için önemli bir belirleyicidir.
2.2.2.2 Deri bulguları
Sirozlu hastalar sıklıkla sarılık ve spider anjiom gelişir. Sarılık, derideki artmış serum bilirubinden kaynaklanan cilt ve mukoz membranların sarı renklenmesidir. Genellikle bilirubinin 2 ila 3 mg / dL'den fazla olana dek tespit edilemez.
9 Hiperbilirubinemi ayrıca idrarın koyu görünmesine veya "kola" renginde görünmesine neden olabilir.
Cildin sarı renge dönüşmesi aşırı karoten tüketiminden de (yüksek miktarlarda havuç tüketen hastalarda olduğu gibi) kaynaklanabilir. Karotenemide cildin sararması, eskiden sklerada sarı renk değişikliği olmaması ile sarılıktan ayırt edilebilir.
2.2.2.2.1 Spider anjioma
Kronik karaciğer hastalıklarında aslında tüm vücutta bulunan damarsal değişikliklerin ciltte gözlenen bir formudur. Ortalama basıldığında solan radyal uzanımlı damar genişlemeleridir. Karaciğer hastalarında sık görülen kırmızı nevüslerle karıştırılmamalıdır. Viral hepatitlerle beraber eritem ve ürtiker tarzında cilt lezyonları görülebilir. Gionnatti Crosti sendromu hepatit B virüsü ile ilişkili bir papüler akrodermatittir. Primer bilier sirozda liken planus sıktır (22).
Spider anjiomanın patogenezi tam olarak anlaşılmamıştır, ancak seks hormonu metabolizmasındaki değişikliklerden kaynaklandığına inanılmaktadır. Bir çalışmada, erkeklerde spider anjioma varlığının östradiol/serbest testosteron oranındaki artışla ilişkili olduğu öne sürülmüştür (23). Edinilmiş spider anjioma, siroz için spesifik değildir, çünkü bunlar hamilelik sırasında ve şiddetli yetersiz beslenmesi olan hastalarda da görülebilir. Ayrıca, genellikle üçten az küçük lezyon olarak; sağlıklı insanlarda da görülebilirler. Genel bir kural olarak, spider anjioma sayısı ve büyüklüğü karaciğer hastalığının ciddiyeti ile ilişkilidir (24; 25). Çok sayıda, büyük spider anjiomalı hastalar varis kanaması için yüksek risk altında olabilir.
10 2.2.2.3 Baş ve boyun bulguları
Sirozlu hastalarda baş ve boyun bulguları içinde parotis bezi büyümesi ve fetor hepatikus sayılabilir. Parotis bezi büyümesi tipik olarak alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda görülür ve muhtemelen sirozdan değil alkolden kaynaklanır. Genişleme genellikle hiperfonksiyone bir bezden ziyade yağ infiltrasyonu, fibroz ve ödeme ikincildir (26).
Fetor hepatikus, sirozu olan bir hastanın tatlı, keskin kokulu nefesi olması anlamına gelir. Bunun nedeni, ciddi portal-sistemik şantın varlığında oluştuğu öne süren dimetil sülfit konsantrasyonlarının artmasıdır (27).
2.2.2.4 Göğüs bulguları
Jinekomasti, sirozlu hastaların üçte ikisinde görülür. Muhtemelen adrenallerden androstenedionun üretiminin artması, androstenedionun östrona daha fazla aromatize edilmesi ve östronun östradiole daha fazla dönüşümesinden kaynaklanmaktadır (28). Erkekler ayrıca göğüs veya aksiller kıl dökülmesi ve normal erkek kasık kıl düzeninin tersine dönmesi gibi feminizasyonu yansıtan başka özellikler de geliştirebilir. Jinekomasti, siroz dışındaki çeşitli koşullarda da görülebilir.
Jinekomasti, histolojik olarak erkek memesinin glandüler dokusunun iyi huylu bir proliferasyonu olarak tanımlanır ve muayenede palpe edilebilir bir doku kitlesi (genellikle meme başının altında) olarak teşhis edilir.
2.2.2.5 Abdominal bulgular
Abdominal muayenede bulgular içinde hepatomegali, splenomegali, assit, kaput medusa ve Cruveilhier-Baumgarten üfürümü vardır.
11 2.2.2.5.1 Assit
Assit periton boşluğunda sıvı birikimidir. Asitli hastalarda fiziksel bulgular arasında abdominal distansiyon, sansasyon de flu (sıvı dalgası) ve perküsyonla flank bölgede matite duyulması tipiktir. Fiziksel bulguların doğruluğu, kısmen mevcut sıvı miktarına, hastayı incelemek için kullanılan tekniğe ve klinik ortama bağlı olarak değişkendir (örn; obez olan hastalarda tespit daha zor olabilir). Bir çalışmada, flank bölgede matite yokluğu, assit olmamasının en doğru belirleyicisi olarak belirlenmiştir; assit varlığı olasılığı bu hastalarda yüzde 10'dan azdır (29). Bununla birlikte, flank bölgede matitenin tespit edilmesi için yaklaşık 1500 mL sıvı bulunması gerekmektedir.
2.2.2.5.2 Hepatomegali
Sirozlu karaciğer büyüyebilir, normal büyüklükte veya küçük olabilir. Palpe edilebilen bir karaciğerin varlığı karaciğer hastalığını gösterebilse de, palpe edilemeyen bir karaciğer dışlamaz. Palpe edilebilir olduğunda sirozlu karaciğerin sert ve nodüler bir tutarlılığı vardır. Karaciğer insanlarda en büyük iç organdır ve tipik olarak yatay olarak 21 ila 23 cm ve dikey olarak 14 ila 17 cm arasındadır. Normal karaciğerin büyüklüğü cinsiyet, boy ve vücut alışkanlığına bağlı olarak değişir.
Karaciğerin fizik muayenesi şeklini, yapısını ve karaciğer kenarının hassasiyetinin olup olmadığını değerlendirmede yardımcı olabilir. Fiziksel muayene ile karaciğer boyutunun değerlendirilmesi, radyolojik değerlendirme ile zayıf korelasyon gösterdiği için, daha az faydalıdır (30). Bununla birlikte, karaciğer açıklığı perküsyon teknikleri kullanılarak tahmin edilebilir. Fizik muayene ile orta klaviküler çizgide normal karaciğer açıklığı 7-10 cm'dir.
Sağlıklı insanlarda, karaciğer kaburga kafesinin arka tarafında yer aldığı için genellikle palpe edilebilir değildir. Aksine, genişlemiş bir karaciğer sıklıkla kostal
12 marjın altında palpe edilebilir. Bununla birlikte, normal büyüklükte bir karaciğer, amfizem hastalarında, ince vücut yapılılarda, hipertrofik bir kaudat lob (Budd-Chiari sendromlu hastalarda görüldüğü gibi) veya Riedel lobu varlığında (sağ lobun aşağıya ve safra kesesine doğru lateral olarak uzandığı anatomik bir varyant) kostal sınırın altında palpe edilebileceği istisnai durumlar mevcuttur.
2.2.2.5.3 Splenomegali
Splenomegali, özellikle non-alkolik etiyolojili sirozlu hastalarda sıktır (31). Öncelikle kırmızı pulpanın tıkanması sonucu oluşan portal hipertansiyondan kaynaklandığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, splenik büyüklük portal basınçlarla iyi korelasyon göstermez, bu da diğer faktörlerin katkıda bulunabileceğini gösterir (32). Splenomegalinin ayırıcı tanısında başka birçok hastalık vardır.
2.2.2.5.4 Kaput medusa
Alt karın duvarının venleri normalde iliofemoral sistemin içine aşağıya doğru drene olurken, üst karın duvarının venleri torasik duvarın ve aksillanın damarlarına daha iyi akar. Sirozun bir sonucu olarak portal hipertansiyon ortaya çıktığında, normalde erken yaşamda oblitere olan umblikal ven açılabilir. Portal venöz sistemden alınan kan, periumbilikal venlerden umblikal vene ve nihayetinde abdominal duvar venlerine doğru şant oluşturarak belirginleşmelerini sağlar. Bu görünüm efsanedeki Gorgon Medusa'nın başını andırdığı söylenir.
2.2.2.5.5 Cruveilhier-Baumgarten üfürüm
Cruveilhier-Baumgarten üfürümü, portal hipertansiyonu olan hastalarda oskültasyonla duyulabilen venöz bir humdur. Portal sistem ile umblikal venin kalıntıları arasındaki kollateral bağlantılardan kaynaklanmaktadır. Stetoskop epigastriumun
13 üzerine yerleştirildiğinde en iyi şekilde duyulur. Üfürüm, valsalva manevrası gibi karın içi basıncını artıran manevralarla artırılır ve göbek üzerine baskı uygulanarak azalır (33).
2.2.2.6 Genitoüriner bulgular
Sirozlu erkeklerde hipogonadizm gelişimi nedeniyle testis atrofisi olabilir.
2.2.2.7 Ekstremite bulguları
Sirozlu bir hastanın ekstremite incelemesi bulguları arasında palmar eritem, tırnak değişiklikleri, çomak parmak, hipertrofik osteoartropati ve Dupuytren kontraktürü sayılabilir.
Palmar eritem, avuç içi lekelenmesinin aşırı şekilde artmasıdır ve değişmiş cinsiyet hormonu metabolizmasının yol açtığı düşünülmektedir (32). Avuç içi kısımlarını korurken en sık tenar ve hipotenar bölgelerde bulunur. Palmar eritem karaciğer hastalığı için spesifik değildir ve hamilelik, romatoid artrit, hipertiroidi ve hematolojik maligniteler ile birlikte görülebilir.
Tırnaklarda Muehrcke ve Terry değişiklikleri görülür. Muehrcke tırnakları normal renklerle ayrılmış yatay beyaz bantlar şeklindedir. Kesin patogenezi bilinmemektedir, ancak hipoalbüminemiden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bunlar siroz için spesifik değildir, çünkü nefrotik sendrom gibi düşük serum albümin ile bağlantılı başka durumlarda da görülebilirler. Terry tırnaklı hastalarda, tırnak plağının proksimal üçte ikisi beyaz görünürken, distal üçte biri kırmızıdır. Bu bulgunun aynı zamanda düşük serum albümine sekonder olduğuna inanılmaktadır (34).
Sirozlu hastalarda çomak parmak ve hipertrofik osteoartropati iki ek bulgudur. Tırnak plakası ile proksimal tırnak kıvrımı arasındaki açı 180 dereceden büyük
14 olduğunda çomak parmak denir. Şiddetli olduğunda, distal parmak bir "davul çubuğu" görünümüne sahiptir. Hipertrofik osteoartropati (HOA), uzun kemiklerde belirgin bir ağrıya neden olabilen kronik proliferatif bir periostitdir. Çomak parmak biliyer sirozlarda daha sık görülür (özellikle primer biliyer kolanjit), hipertrofik osteoartropati karaciğer hastalığının çeşitli nedenleriyle birlikte görülebilir (35; 36). Her iki özellik de karaciğer hastalığı için spesifik değildir. Çomak parmak ve hipertrofik osteoartropatinin patogenezi iyi anlaşılmamıştır. Hipertrofik osteoartropatinin en sık nedeni, akciğer kanseridir.
Dupuytren'in kontraktürü palmar fasyasının kalınlaşması ve kısalması sonucu parmaklarda fleksiyon deformasyonlarına neden olur. Patolojik olarak, fibroblastik proliferasyon ve fasiyal kalınlaşma ile birlikte düzensiz kollajen birikimi ile karakterizedir. Patogenezi bilinmemektedir, ancak hipoksantinin oksidatif metabolizması tarafından oluşturulan serbest radikal oluşumuyla ilişkili olabilir (37). Alkolik sirozlu hastaların üçte biri kadarında bulunmaktadır (38). Bununla birlikte, titreşime maruz kalan ve elini çok kullanarak çalışanlarda ve diabetes mellitusda, refleks sempatik distrofide, sigara içenlerde ve alkol tüketenlerde ve Peyronie hastalarında da dahil olmak üzere diğer birçok durumda da görülebilir.
2.2.2.8 Nörolojik bulgular
Hepatik ensefalopatili hastalarda asteriksis (gerilmiş, dorsifleksiyondaki ellerin iki taraflı fakat asenkron flepping hareketi) görülür. Asteriksis ayrıca üremi ve ciddi kalp yetmezliği olan hastalarda da görülebilir.
15 2.2.3 Labarotuar Bulguları
Sirozlu hastalarda çeşitli laboratuvar anormallikleri görülebilir. Ek olarak, belirli şikayetlerin taranması veya değerlendirilmesi için serum biyokimya panellerinin gönderilmesi yaygın olduğundan, laboratuvar anormallikleri bir hastanın sirozu olduğuna dair ilk gösterge olabilir. Yaygın anormallikler, artmış serum bilirubini, anormal aminotransferazlar, artmış alkalin fosfataz / gama-glutamil transpeptidaz, uzun süreli protrombin zamanı / yüksek uluslararası normalleştirilmiş oran (INR), hiponatremi ve trombositopenidir.
2.2.3.1 Karaciğer fonksiyon testleri
"Karaciğer fonksiyon testleri" (KFT'ler) terimi yaygın olarak kullanılmasına rağmen, karaciğer sağlığını yansıtan testlerin çoğu, fonksiyonunun doğrudan ölçümünü sağlamaz. KFT'ler olarak sınıflandırılan en yaygın laboratuvar ölçümleri, enzim testleri (temel olarak serum aminotransferazlar, alkalin fosfataz ve gama-glutamil transpeptidaz), serum bilirubini ve sentetik fonksiyon testleridir (temel olarak serum albümin konsantrasyonu ve protrombin zamanı).
2.2.3.1.1 Aminotransferazlar
Aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT), sirozlu hastalarda genellikle orta derecede yükselir. AST, ALT'dan daha çok yükselir. Ancak normal aminotransferazlar siroz teşhisini engellemez (39). Alkolik karaciğer hastalığı dışındaki çoğu kronik hepatit formunun AST / ALT oranı 1’ den düşüktür. Bununla birlikte, kronik hepatit siroza ilerledikçe, AST'nin ALT'ye oranı tersine dönebilir (40; 41).
16 2.2.3.1.2 Alkalen fosfataz
Alkalen fosfataz (ALP) genellikle sirozda yükselir, ancak üst normal sınırın iki ila üç katından daha azdır. Primer sklerozan kolanjit veya primer biliyer kolanjit gibi altta yatan kolestatik karaciğer hastalığı olan hastalarda daha yüksek seviyeler görülebilir.
2.2.3.1.3 Gama-glutamil transpeptidaz
Gama-glutamil transpeptidaz (GGT) seviyeleri karaciğer hastalığında alkalen fosfataz ile oldukça iyi ilişkilidir ancak spesifik değildir (42). GGT seviyeleri tipik olarak alkolden kaynaklanan kronik karaciğer hastalığında diğer nedenlerden çok daha yüksektir. Bu, alkolün indüklediği hepatik mikrozomal GGT (43) veya GGT'nin hepatositlerden (44) sızmasına neden olan alkolün sonucu olabilir.
2.2.3.1.4 Bilirubin
Bilirubin düzeyleri iyi kompanse edilmiş sirozda normal olabilir. Ancak, siroz ilerledikçe yükselirler. Primer biliyer kolanjiti olan hastalarda yükselen bir serum bilirubini kötü prognoz gösterir (45).
2.2.3.1.5. Albumin
Albumin sadece karaciğerde sentezlenir. Karaciğerin sentetik işlevi kötüleşen sirozla azaldıkça albümin seviyeleri düşer. Bu nedenle, sirozun ciddiyetini değerlendirmek için serum albümin seviyeleri kullanılabilir. Hipoalbüminemi karaciğer hastalığı için spesifik değildir, çünkü kalp yetmezliği, nefrotik sendrom, protein kaybettiren enteropati veya malnütrisyon gibi diğer birçok tıbbi durumda görülebilir.
17 2.2.3.1.6 Protrombin zamanı
Pıhtılaşma sürecine katılan proteinlerin çoğu karaciğerde üretilir. Bu nedenle, protrombin zamanı hepatik sentetik fonksiyon bozukluğunun derecesini yansıtır. Protrombin zamanı, siroz bir karaciğerin pıhtılaşma faktörlerini sentezleme kabiliyeti azaldıkça artar. Bu nedenle, kötüleşen koagülopati hepatik disfonksiyonun ciddiyeti ile ilişkilidir.
2.2.3.1.7 Diğer karaciğer fonksiyon testleri
Karaciğerin organik anyonları taşıma ve ilaçları metabolize etme yeteneği, karaciğer fonksiyonunu değerlendirmek için çok sayıda testin geliştirilmesine yol açmıştır. Hiçbiri klinik uygulamada rutin olarak kullanılmamaktadır.
2.2.3.2 Serum biyokimyası
Hiponatremi siroz ve assit hastalarında sık görülür ve serbest su atılamaması ile ilgilidir. Bu, öncelikle yüksek düzeylerde anti-diüretik hormon salgılanmasından kaynaklanır (46). Hiponatremi, sıklıkla siroz, son dönem karaciğer hastalığına ilerlerken şiddetli hale gelir (47).
Siroz ilerledikçe, hastalarda serum kreatininin artışı ile hepatorenal sendrom gelişebilir.
Hematolojik anormallikler - Sirozlu hastalarda genellikle farklı derecelerde sitopeni dahil olmak üzere birçok hematolojik anormallikler görülebilir. En sık görülen hematolojik anormallik olan trombositopeni, lökopeni ve anemi hastalık seyrinde daha sonra gelişir (48).
Trombositopeni, temel olarak konjestif splenomegali ile birlikte portal hipertansiyondan kaynaklanır. Büyümüş bir dalak, dolaşımdaki trombosit kütlesinin yüzde 90'ına kadar geçici sekestrasyonuna neden olabilir. Bununla birlikte, bu
18 alışılmadık bir şekilde trombosit sayısının 50.000 / mL'den az olmasına neden olur ve birlikte varolan koagülopati ile komplike olmadıkça nadiren klinik bir problem oluşturur (42). Azalan trombopoietin seviyeleri de trombositopeniye katkıda bulunabilir.
Anemi genellikle multifaktöriyel orijinlidir; akut ve kronik gastrointestinal kan kaybı, folat eksikliği, alkole bağlı doğrudan toksisite, hipersplenizm, kemik iliği baskılanması (hepatite bağlı aplastik anemide olduğu gibi), kronik hastalık anemisi (enflamasyon) ve hemoliz anemi nedenleri olabilir.
Lökopeni ve nötropeni, hipersplenizme bağlıdır.
2.2.3.3. Diğer anormallikler
Sirozlu hastalarda globülinler artma eğilimindedir. Bu, portal venöz kandaki bakteriyel antijenlerin karaciğerden lenfoid dokuya şantına sekonder olabilir, bu da immünoglobulin üretimini indükler (49). Belirgin IgG yükselmeleri, otoimmün hepatit varlığına dair bir ipucu olabilir. Primer biliyer sirozlu hastaların yüzde 90 ila 95'inde artmış IgM seviyeleri mevcuttur.
Pıhtılaştırıcı proteinlerin eksikliğine bağlı olarak, hastalarda kanamaya neden olabilecek çeşitli derecelerde dissemine intravasküler koagülasyon, fibrinoliz, K vitamini eksikliği ve disfibrinojenemi görülebilir.
Hastalarda sıklıkla diabetes mellitus ile ilgili laboratuvar bulguları vardır. Sirozlu hastaların yüzde 15 ila 30'unda diabetes mellitus görülür (50). Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı olan birçok hastada insülin direnci vardır. Diyabet, kronik hepatit C hastalarında da yaygın olabilir. Patogenez, insülin direnci ve pankreasın beta hücrelerinden yetersiz insülin sekresyonu ile ilişkilidir (51). Hemokromatoz hastalarında da diyabet görülebilir.
19 2.2.4 Radyolojik bulgular
Abdominal ultrason, bilgisayarlı tomografi taraması ve manyetik rezonans görüntüleme gibi radyolojik çalışmalar sirozun varlığına işaret edebilir. Bulgular, büzülmüş, düzensiz ve nodüler görünen bir karaciğer şeklindedir. Görüntüleme çalışmaları ayrıca portal hipertansiyonu olan hastalarda assit varlığını da gösterebilir.
2.3 Tanı
Sirozu olduğundan şüphelenilen hastalarda, karaciğer parankimini değerlendirmek ve sirozun ekstrahepatik bulgularını tespit etmek için abdominal görüntüleme (tipik olarak ultrason) yapılır. Tanıyı kesin olarak doğrulamak için karaciğer biyopsisi yapmak gerekir. Bununla birlikte, klinik, laboratuvar ve radyolojik verilerin siroz varlığını kuvvetle önerdiği ve sonuçların hastanın yönetimini değiştirmeyeceği durumlarda genel olarak biyopsi gerekli değildir. Siroz teşhisi için invaziv olmayan serolojik ve radyografik yöntemler de geliştirilmektedir.
Ne zaman sirozdan şüphelenmeliyiz (52);
● Fiziki muayenede keşfedilen kronik karaciğer hastalığının stigması
● Sirozun laboratuvar veya radyolojik testlerde veya cerrahi bir işlem sırasında doğrudan görerek kanıtlanması
● Varis kanaması, assit, spontan bakteriyel peritonit veya hepatik ensefalopati gibi dramatik ve hayatı tehdit edici komplikasyonların varlığı ile karakterize dekompanse sirozun kanıtı
20 Bir meta-analiz, bilinen veya şüpheli karaciğer hastalığı olan erişkinlerde sirozu öngörmede en iyi olan faktörler aşağıdakilerdir (53):
● Asit varlığı (likehood ratio [LR] 7.2) ● Trombosit sayısı <160,000 / mm3 (LR 6,3) ● Spider anjioma (LR 4.3)
● Bonacini sirozu diskriminant skoru 7'den büyük (LR 9.4)
Bonacini sirozu ayırt edici skoru, aşağıdaki parametrelere puan verilerek hesaplanır (54): ● Trombositler (x1000 / mm3): •> 340 - sıfır puan • 280 - 339 - bir puan • 220 - 279 – iki puan • 160 - 219 - üç puan • 100 - 159 - dört puan • 40 - 99 - beş puan • <40 - altı puan
● Alanin aminotransferaz / aspartat aminotransferaz (ALT / AST) oranı: •> 1,7 - sıfır puan • 1,2 - 1,7 - bir puan • 0,6 - 1,19 - iki puan • <0,6 - üç puan ● INR: • <1.1 - sıfır puan
21 • 1,1 - 1,4 - bir puan
•> 1.4 - iki puan
Düşük siroz olasılığı ile ilişkili faktörler: ● Lok endeksi <% 20 (LR 0,09)
● 160.000 / mm3 veya daha yüksek trombosit sayısı (LR 0.29) ● Hepatomegali yokluğu (LR 0.37)
Lok indeksi trombosit sayımı, AST, ALT ve INR kullanılarak hesaplanır (55). Bir validasyon çalışmasında, sirozu dışlamak için <% 20'lik bir kesim kullanıldığında, test yüzde 92 özgüllüğe sahiptir. Sirozu teşhis etmek için>% 50'lik bir kesim kullanıldığında, test % 85 hassasiyete sahiptir. Anekdot olarak; Lok endeksi sadece hepatit C virüsü olan hastalarda doğrulanmıştır.
2.3.1 Laboratuvar testleri
Siroz teşhisi için çeşitli noninvaziv testler önerilmiştir, ancak henüz bir standart ortaya çıkmamıştır. Örnekler arasında AST / trombosit oran endeksi ve FibroTest / FibroSure bulunur. Bunlar geleneksel laboratuvar testlerine yardımcı bilgiler sağlayabilirler.
2.3.2 Görüntüleme çalışmaları
Abdominal görüntüleme genellikle sirozdan şüphelenilen hastalarda uygulanır, ancak tek başına radyografik görüntüleme sirozu teşhis etmek için yeterince hassas veya spesifik değildir. Bulgular, fizik muayene veya laboratuvar test bulguları gibi diğer siroz belirtileri ışığında değerlendirilmelidir. Karaciğer değerlendirmesine ek olarak,
22 abdominal görüntüleme hepatosellüler karsinom veya assit, varis, splenomegali ve hepatik veya portal ven trombozu gibi sirozu gösteren ekstrahepatik bulguları ortaya çıkarabilir. Abdominal ultrason tipik olarak elde edilen ilk radyolojik çalışmadır, çünkü daha ulaşılabilirdir, portal dolaşım içindeki karaciğer ve kan akışının görünümü hakkında bilgi sağlar, diğer görüntüleme yöntemlerinden daha ucuzdur ve hastaları intravenöz kontrast veya radyasyona maruz bırakmaz.
Nadir durumlarda, radyografik bulgular siroz etiyolojisini göstermektedir. Bilgisayarlı tomografi (BT) taramasında keşfedilen hipertrofik bir kaudat lob, örneğin Budd-Chiari sendromunu belirleyebilir (56). Manyetik rezonans görüntülemede azalan sinyal yoğunluğu kalıtsal hemokromatozisten dolayı aşırı demir yüklenmesini gösterebilir (57).
2.3.2.1 Ultrasonografi
Siroz değerlendirmesinde ultrasonografi rutin olarak kullanılır. İnvaziv değildir, iyi tolere edilir, yaygın olarak bulunur ve değerli bilgiler sağlar. İleri sirozda karaciğer küçük ve nodüler görünebilir. Yüzey nodülerliği ve düzensiz görünen alanlarda artan ekojenite siroz ile uyumludur, ancak hepatik steatozda da görülebilir (58; 59). Tipik olarak sağ lobun atrofisi ve kaudat veya sol lobların hipertrofisi vardır. Araştırmacılar, siroz teşhisinde kaudat lobunun genişliğinin sağ lobun genişliğine oranını ultrasonografik kriter olarak kullanmaya çalışmışlardır. Bununla birlikte, duyarlılık zayıftır (60).
Karaciğer biyopsisi yapılan sirozdan şüphelenilen hastalarda yapılan yüksek çözünürlüklü ultrasonografi çalışmasında ultrasonografi, tanı koymada yüzde 91 duyarlılığa ve yüzde 94 özgüllüğe sahiptir (61).
23 Ultrasonografi, hepatoselüler karsinom ve portal hipertansiyon için bir tarama testi olarak da kullanılabilir. Ultrasonografide nodül bulunması, benign ve malign nodüllerde benzer ultrasonografik görünümlere sahip olabileceğinden daha ileri değerlendirme yapılmasına yol gösterir. Portal hipertansiyonun bulguları, portal venin artmış çapını, kollateral damarların varlığını ve Doppler görüntülemede portal dolaşımdaki azalmış akışı içerir (8; 62). Ultrasonografi ayrıca splenomegali, assit ve portal ven trombozununun saptanmasında da faydalıdır.
2.3.2.2 Bilgisayarlı tomografi
BT sirozun tanı ve değerlendirmesinde rutin olarak kullanılmaz. Ultrasonografiye benzer bilgiler sağlar, ancak radyasyon ve kontrast maruziyeti sözkonusudur. BT ile saptanabilen karaciğer nodülerliği, sağ lobun atrofisi ve kaudat veya sol lobların hipertrofisi, assit veya varis gibi bulgular siroz varlığına işaret eder, ancak tanısal değildir. Portal venin açıklığı, BT de portal faz görüntüleme ile gösterilebilir, ancak kan akış yönü belirlenemez.
2.3.2.3 Manyetik rezonans görüntüleme
Manyetik rezonans görüntülemenin (MRG) siroz tanısındaki rolü belirsizdir. MRG'nin sirozlu hastaların değerlendirmesindeki potansiyeli konusundaki ilgiye rağmen, kullanım maliyeti, bazı hastaların zayıf toleransı ve MRG tarafından sağlanan bilgileri diğer yollarla da elde edebilir olması nedeniyle kullanımı kısıtlıdır.
Bazı yazarlar MRG'nin sirozu tam olarak teşhis edebildiğini ve şiddeti ile korelasyon sağlayabildiğini bildirmektedir (63; 64; 65). Bir çalışmada Child-Pugh grade
24 A sirozunu diğer gradelerden ayırmada; MRG skorlama sisteminin duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla % 93 ve % 82 olarak bulunmuştur (65). MRG ayrıca aşırı demir yükünü ortaya çıkarabilir ve hepatik demir konsantrasyonunun tahminini sağlayabilir (57; 66; 67). Manyetik rezonans anjiyografi (MRA), portal ven trombozu gibi siroz komplikasyonlarının teşhisinde ultrasonografiden daha hassastır (68). BT portal faz görüntülemenin aksine, MRA portal ven içindeki kan akışının hacmini ve yönünü belirleyebilir.
2.3.2.4 Elastografi
Karaciğerin skarlaşması, dokunun “sertliğinin” artmasıyla ilişkilidir. Karaciğer sertliğini değerlendirmek için çeşitli yöntemler geliştirilmiştir.
2.3.2.4 Nükleer çalışmalar
Radyonüklid testi, siroz teşhisini koymada faydalı olabilir (69). 99mTc kükürt kolloid normalde retiküloendotelyal sistemin hücreleri tarafından alınır. Sirozlu hastalarda, karaciğer tarafından 99mTc kükürt koloid alımında heterojenite ve dalak ve kemik iliği tarafından artmış alım olabilir. Siroz teşhisinde bu bulguların kesin duyarlılığı ve özgüllüğü bilinmemektedir. Diğer görüntüleme yöntemlerinin yaygın kullanımı göz önüne alındığında, bu test nadiren klinik uygulamada gerçekleştirilir.
25 2.3.3 Karaciğer biyopsisi
Sirozu teşhis etmede altın standart; otopside veya karaciğer transplantasyonunun ardından eksplante olmuş bir karaciğerin incelenmesidir; çünkü tüm karaciğerin yapısı hakkında bilgi verebilir. Klinik pratikte siroz; perkütan, transjugüler, laparoskopik veya radyografik olarak yönlendirilen ince iğne yaklaşımıyla karaciğer örneğinin elde edildiği karaciğer biyopsisi ile teşhis edilir. Biyopsi elde etme yöntemi klinik ortama bağlı olarak değişir (70). Bir karaciğer biyopsisinin siroz için duyarlılığı, kullanılan yönteme ve elde edilen örneklerin boyutuna ve sayısına bağlı olarak yüzde 80 ila 100 arasındadır.
Bununla birlikte, klinik, laboratuvar ve radyolojik veriler siroz varlığını kuvvetle gösteriyorsa ve sonuçlar hastanın yönetimini değiştirmeyecekse, karaciğer biyopsisi gerekli değildir. Örnek vermek gerekirse; assit, şiddetli koagülopatisi ve ultrasonografide küçülmüş, nodüler görünen bir karaciğere sahip ağır alkol kullanımı öyküsü olan bir hasta olabilir.
Sirozun mevcut olduğunu göstermenin yanı sıra karaciğer biyopsisi; kalıtsal hemokromatoz, nonalkolik steatohepatit , Wilson hastalığı ve alfa-1 antitripsin eksikliği gibi sirozun metabolik nedenleri için sirozun nedenini ortaya koymada işe yaramaktadır.
2.4 Siroz Nedeninin Belirlenmesi
Kronik karaciğer hasarının birçok nedeni siroza yol açabilir (tablo 4) ve hastaların % 85-90'ında belirli bir etyoloji tespit edilebilir (71). Siroz etiyolojisinin belirlenmesi, tedavi kararlarını etkileyebileceği, aile üyelerinin danışmanlık almasının gerekliliğini ve hastanın prognozunu tahmin edilmesine yardımcı olabileceği için önemlidir. İlk değerlendirme öykü almayı, fiziki muayene yapmayı ve rutin kan testlerini (yani, karaciğer biyokimyasal ve işlev testlerini ve tam kan sayımını) elde
26 etmeyi içerir. İlk değerlendirmeden elde edilen bulgular daha sonraki ek testleri yönlendirmek için kullanılır.
Tablo 4. Anormal karaciğer kan testlerinin sık görülen nedenleri
Hastalık Testler ve bulgular
Alkolik karacaiğer hastalığı
Alkol kötüye kullanım öyküsü
AST / ALT> 2, eğer alkolik hepatit varsa, her ikisi de 500 uluslararası birim / mL'den az olmalı
Kronik hepatit C Anti-HCV için ELISA testi
Doğrulayıcı test gerekliyse HCV RNA için PCR Primer biliyer kolanjit İzole bir bulgu olarak antimitokondriyal antikorlar
IgM yüksekliği Primer sklerozan
kolanjit
İnflamatuar barsak hastalığı ile güçlü ilişki Tanı koymak için kolanjiyografi
Antinükleer ve antidüz kas antikorları ve ANCA tanısal değil Otoimmun hepatit Hipergamaglobulinemi
Tip 1'de antinükleer ve düz kas antikorları ve ANCA; tip 2’de anti-LKM1
Kronik hepatit B HbsAg, HbeAg, HBV DNA Herediter Ailede siroz öyküsü
27 hemokromatozis Transferrin doygunluğu ve plazma ferritini değerlendirilmeli;
ancak karaciğer hastalığının kendisi tarafından da yükselebilir. Genetik test veya karaciğer biyopsisi ve hepatik demir indeksinin hesaplanması ile tanı konulur.
Wilson hastalığı Genç hasta veya ailede genç yaşta siroz öyküsü
Serum seruloplazmin hastaların yüzde 95'inde azalmıştır Karaciğer biyopsisinde kolestatik karaciğer hastalıklarında da görülebilen, bakır içeriği artmıştır.
Alfa-1 antitripsin eksikliği
Genç hasta veya ailede genç yaşta siroz öyküsü
Serum AAT; düşükse veya sınırda değerlerde ise; fenotipleme Nonalkolik yağlı
karaciğer hastalığı
Diabetes mellitus veya metabolik sendrom öyküsü
Anormal karaciğer biyokimyasal testleri ve yağlı infiltrasyon gösteren hepatik görüntüleme durumunda şüphelenmeli ve karaciğer biyopsisi ile tanı doğrulanmalı
Konjestif hepatopapi Sağ kalp yetmezliği, konstriktif perikardit, mitral darlığı, triküspid yetersizliği, kor pulmonale, kardiyomiyopati öyküsü Portal ve hepatik venlerin, hepatik arterin Doppler çalışmaları ile sağ üst kadran ultrasonografisi, elektrokardiyogram ve kardiyak ultrason
AAT: alfa-1 antitripsin; ANCA: antinötrofil sitoplazmik antikor; anti-LKM-1: anti-karaciğer-böbrek mikrozomal 1 antikorları; ALT: alanin aminotransferaz; AST: aspartat aminotransferaz; DNA: deoksiribonükleik asit; ELISA: enzime bağlı immünosorbent test; HBeAg: Hepatit B e antijeni; HBsAg: Hepatit B yüzey antijeni; HBV: hepatit B virüsü; HCV: hepatit C virüsü; Ig: immünoglobulin; PCR: polimeraz zincir reaksiyonu; RNA: ribonükleik asit.
Sirozlu hastalar çeşitli komplikasyonlara karşı hassastır ve yaşam beklentisi belirgin şekilde azalmıştır. 2010 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde siroz yaklaşık
28 49.500 ölümden sorumluydu ve sekizinci önde gelen ölüm nedeni idi (72). Ek olarak, çoğu kez siroz sonucu ortaya çıkan karaciğer kanseri nedeniyle 19.500 kişi öldü. Benzer şekilde, Ulusal Ölüm Endeksi'nden Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinden ve Rochester Epidemiyoloji Projesinden gelen verileri kullanan bir çalışmada, karaciğer hastalığının 2008 yılında 66,007 ölümden sorumlu olduğu tahmin edildi, bunun 18,175'i hepatobiliyer kanserden kaynaklanmıştır (73).
2.5 Major Komplikasyonlar
Sirozun major komplikasyonları şunları içerir (Tablo 5): Tablo 5. Sirozun major komplikasyonları
Bu komplikasyonlar bir kez geliştiğinde, hastaların dekompanse sirozu olduğu kabul edilir. Sirozlu bir hastada birden fazla faktör dekompansasyona yol açabilir. Dekompansasyon için risk faktörleri arasında kanama, enfeksiyon, alkol alımı, ilaçlar, dehidrasyon ve kabızlık vardır (74; 75; 76). Ek olarak, şişman olan hastalarda
Varis kanaması Assit
Spontan bakteriyel peritonit Hepatik ensefalopati Hepatosellüler karsinom Hepatorenal sendrom Hepatopulmoner sendrom Hepatik hidrotoraks Portopulmoner hipertansiyon Sirotik kardiyomiyopati Portal ven trombozu
29 dekompansasyon riski artmıştır (77). Dekompansasyon gelişen hastalara karaciğer nakli düşünülmelidir.
Sirozun diğer önemli komplikasyonları portal ven trombozu ve kardiyomiyopatidir. Ancak, sadece bu komplikasyonları olanlarda dekompanse siroz olduğu kabul edilmez.
Portal hipertansiyonun (PHT) gelişimi, sirozun oluşumunda sıvı tutulmasına doğru ilk adımdır. Sirozlu fakat PHT'sız hastalarda assit veya ödem gelişmez (78). Sıvının tutulması için > 12 mmHg portal basıncının gereklidir (78; 79); öte yandan, portal basınç 12 mmHg altına düştüğünde, örneğin cerrahi veya radyolojik portosistemik bir şanttan sonra assit kaybolur (80). Sinüzoidal hipertansiyon, sıvı tutulumunun gerçekleşmesi için gerekli gibi görünmektedir; presinusoidal portal hipertansiyon, portal ven trombozunda olduğu gibi, başka bir predispozan faktör yoksa assit oluşumuna neden olmaz.
PHT, splanknik dolaşımında büyük değişikliklere neden olur. Daha önce PHT'nin yalnızca portal akışının mekanik bir tıkanmasına bağlı olduğu düşünülmekteyken, hayvan modellerinden elde edilen verilerin sonucuna göre splanknik arteriyel vazodilatasyonun bir sonucu olarak portal venöz akımın arttığı düşünülmektedir (81; 82).
Vazodilasyon ve hiperdinamik dolaşım - Sirozlu ve assitli olan hastalarda genellikle sistemik vasküler rezistansta (SVR) azalma ve ortalama arter basıncı (OAB) artı kardiyak debide artış görülür (83; 84). Bu anormallikler, assit gelişmeden önce hastalarda ve sirozlu deney hayvanlarında bulunabilen hiperdinamik dolaşım ile sonuçlanır (85; 86; 87).
30 2.5.1 Portal hipertansiyonun komplikasyonları
Siroz komplikasyonlarının çoğu portal hipertansiyonun sonucudur (portal venöz sistemde artan basınç). Bu, venöz kollaterallerin (varislerin) oluşmasına ve ayrıca assit ve diğer komplikasyonların patogenezine katkıda bulunan dolaşım, vasküler, fonksiyonel ve biyokimyasal anormalliklerin oluşmasına yol açabilir.
Portal hipertansiyonun komplikasyonları şunlardır: ● Assit
● Hepatik ensefalopati ● Varis kanaması
● Spontan bakteriyel peritonit ● Hepatorenal sendrom ● Portal hipertansif gastropati ● Hepatik hidrotoraks
● Hepatopulmoner sendrom ● Portopulmoner hipertansiyon ● Sirotik kardiyomiyopati
2.5.1.1 Varis kanaması
Varis kanaması olan hastalar, tipik olarak hematemez ve/veya melena ile kendini gösterir. Tipik olarak endoskopik varis band ligasyonu ile tedavi edilir. Diğer tedaviler endoskopik skleroterapi ve transjugüler intrahepatik portosistemik şantın (TIPS) yerleştirilmesidir.
Varis kanaması yüksek mortalite oranları ile ilişkilidir. Geçmişte, tek bir varis kanamasının mortalite oranı yüzde 30'du ve hastaların sadece üçte biri bir yıl boyunca hayatta kalıyordu (88; 89). Her ne kadar varis kanamasını kontrol etmek için modern
31 tekniklerle sağkalım artmış olsa da, ölüm oranları hala yüksek kalmaktadır (30 günlük ölüm oranı yüzde 15 ila 20) (90).
2.5.1.2 Portal hipertansif gastropati
Portal hipertansif gastropati (konjestif gastropati), portal hipertansiyonu olan hastalarda oldukça yaygın olmakla birlikte, bu hastalarda nadir olarak görülen önemli bir kanama nedenidir. Portal hipertansif gastropati, Gastrointestinal kanama ve anemiyi neden olan varisler gibi başka lezyonlar olmadan, diffüz mukozal sızmaya yol açarak, kanamanın tek nedeni olabilir. Mukoza yumuşar ve kanama muhtemelen ektatik damarlar patladığında meydana gelir. Gastropatinin ciddiyeti, portal basınç seviyesi, hepatik vasküler direnç düzeyi ve hepatik kan akışındaki azalma derecesi ile ilişkilidir.
2.5.2 Assit
Assit periton boşluğu içinde sıvı birikimidir. Sirozun en sık görülen komplikasyonudur. Siroz hastalarında sıvı tutulmasına ve sonuç olarak assite yol açan ilk adım portal hipertansiyonunun gelişmesidir. Portal hipertansiyonu olmayan hastalarda assit veya ödem gelişmez. Assitli olan hastalar, sıvı tutulumu patogenezine katkıda bulunan çeşitli dolaşımsal, vasküler, fonksiyonel ve biyokimyasal anormalliklere sahiptir.
Assit tipik olarak diüretik ve sodyum kısıtlaması kombinasyonu ile tedavi edilir, ancak bazı hastalarda tekrarlayan terapötik parasentezler veya TIPS yerleştirme gerekebilir. Refrakter assit veya spontan bakteriyel peritonitli hastalar arasında, nonselektif beta blokerlerin kullanımı, mortalite artışı ile ilişkili olabilir (21; 91). Bunun nedeni, yeterli bir ortalama arter kan basıncını sürdürmedeki başarısızlığın ileri sirozlu hastalarda sağkalım ile güçlü bir şekilde ilişkili olmasıdır.
32 2.5.2.1 Assit patogenezi
Assit periton boşluğunda patolojik olarak sıvı birikimi olarak tanımlanır (92). Amerika Birleşik Devletleri'ndeki en yaygın asit nedeni olan sirozun en sık görülen komplikasyonu olup, vakaların yaklaşık yüzde 85'ini oluşturur (92). Kompanse siroz teşhisi konulduktan sonraki 10 yıl içinde hastaların yaklaşık yüzde 50'sinde assit gelişmektedir (93).
Asit gelişimi, sirozlu hastalarda meydana gelen bir dizi anatomik, patofizyolojik ve biyokimyasal anormalliklerin nihai sonucudur. İki eski assit oluşumu teorisi, eksik dolum teorisi (94) ve taşma teorisi (95), doğal siroz tarihinin farklı aşamalarında önemli görünmektedir (96). Bununla birlikte, en yeni teori olan arteriyel vazodilatasyon hipotezi, gerçek hemodinamik verilerle en iyi şekilde uyuşmaktadır ve en yaygın kabul gören teori haline gelmiştir (97).
Asit oluşumu, diğer bölgelerdeki ödem oluşumu ile aynı prensiplerle (net kapiller geçirgenlik ve hidrolik ve onkotik basınç gradientleri) gelişmektedir.
2.5.2.2 Vazodilasyonun Mekanizmaları
Arteriyel vazodilatasyonun tam mekanizmasını / mekanizmalarını ve sirozun hiperdinamik dolaşımını açıklamak için büyük çaba harcanmıştır. Vazodilatasyonun varlığını açıklamak için anatomik ve fonksiyonel karaciğer ile ilişkili nedenler göz önüne alınmıştır.
Sirozda sık rastlanan bir bulgu olan portasistemik kollaterallerin açılması, vazodilatasyon varlığını açıklamaya yardımcı olur (98). Bu hastalarda portokaval şantların performansı SVR'yi daha da azaltır (99).
33 Her ne kadar portosistemik kollateraller katkıda bulunabilse de, sirozlu hastalarda vazodilatasyonu inceleyen çalışmaların çoğu dolaşımdaki vazodilatör düzeylerinde artışa odaklanmıştır. Vazodilatasyon patogenezindeki rolü tam olarak tanımlanmamış olsa da (100; 101) glukagon en çok çalışılanlardan biri olmuştur (102; 103). Vazoaktif intestinal peptid, P maddesi, trombosit aktive edici faktör veya prostaglandinler gibi diğer vazodilatörler de göz önünde bulundurulmuştur (104).
Sirozlu hastalarda assit gelişmeden önce bile sistemik prostasiklin sentezinde artış gözlenmiştir (105). Bu hastalarda renal prostasiklin sentezi artar (106) ve glomerüler filtrasyon hızının korunmasına katkıda bulunur (nonsteroidal bir antiinflamatuar ilacın uygulanmasından sonra glomerüler filtrasyon hızındaki ve böbrek plazma akışındaki azalmalar ile kanıtlandığı gibi) (107). Renal prostaglandin sentezi ileri karaciğer hastalığı ile azalır ve hepatorenal sendromlu hastalarda belirgin renal vazokonstriksiyona katkıda bulunabilir (106).
Sirozlu ancak portal hipertansiyonu olmayan hastalarda (örneğin, portasistemik şant sonrası hastalar) ayrıca sistemik prostasiklin düzeylerinde artış olduğu gösterilmiştir (108). Bu aktivasyonun endotokseminin varlığı ile ilgili olması olasıdır, çünkü emilemeyen antibiyotiklerle selektif intestinal dekontaminasyon sistemik prostasiklin sentezini önemli ölçüde azaltır (108).
Her ne kadar yukarıdaki faktörler katkıda bulunabilse de, son zamanlardaki literatürlerin çoğu nitrik oksidin (NO) olası rolüne odaklanmıştır (109; 110). Aşağıdaki gözlemler NO'nun sirozdaki vazodilatasyonun primer mediatörü olduğunu göstermektedir:
● Endotel NO sentaz aktivitesi (L-argininden NO sentezini teşvik eden), assitli sirotik sıçanların damarlarında artmaktadır (111).
