0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 25 Yaşam süresi Su rv iv al p ro ba bi lit y (% ) Number at risk Group: =<39.182 218 122 50 12 1 0 Group: >39.182 209 65 24 1 0 0 Ege skoru =<39.182 >39.182
97 Karaciğer sirozu sık görülen kronik bir hastalıktır. Ayrıca dünya çapında malign olmayan hastalıklar arasında önde gelen ölüm nedenlerinden biridir. Hastalık gelişimi “kompanse edilmiş” siroz olarak adlandırılan asemptomatik bir fazı takip eder, ardından assit, spontan bakteriyel peritonit, hepatik ensefalopati, varis kanaması, , hepatoselüler karsinom, hepatorenal sendrom denilen; hipertansiyon ve/veya karaciğer fonksiyon bozukluğu ile karakterize “dekompanse siroz” olarak adlandırılan ilerleyici bir faz olarak devam eder (240).
Karaciğer sirozu prevalansının Amerika Birleşik Devletleri'nde nüfusun % 0.27’sine denk gelen kabaca 633.000 yetişkin olduğu tahmin edilmektedir (241; 242). 2013 yılında Ulusal Sağlık İstatistikleri Merkezi, kronik karaciğer hastalığı ve sirozun ABD'deki 12. ölüm nedeni olduğunu ve tüm ölümlerin % 1.4'ünü oluşturduğunu belirtmiştir (243; 244) . Siroz dünya çapında erken ölüm nedeni olarak 1990’da 14. sıradayken 2010’da 8. sıraya çıkmıştır (72). Ayrıca, siroz ölümleri 1990'dan 2013'e kadar dünya genelinde % 46 artmıştır (245). Sirozu olan hastalarda ölüm oranı, kompanse sirozdan dekompanse siroza geçişle birlikte önemli ölçüde artar. Bir çalışma, kompanse sirozlu hastaların kümülatif sağkalımının, 20 yılda % 78 olduğunu ve dekompansasyona geçiş median süresinin 10 yıl olduğunu, dekompanse olan hemen hemen tüm hastaların da 2 yıl median hayatta kalma süresiyle, karaciğer kaynaklı nedenlerle öldüğünü bildirmiştir. Bizim çalışmamızda ise median yaşam süresi 5.88 yıl olarak saptanmıştır ve çalışmaya dahil edilen 428 hastanın %61,4’ü olan 263 hasta ölmüştür.
Sirozda asit, sarılık, özefagus varis kanaması ve hepatik ensefalopati gibi dekompansasyon bulguları geliştikten sonra yaşam beklentisi azalmaktadir (246; 247). Karaciğer sirozu sıklıkla hepatik ensefalopati, asit, özofagus varis kanaması ve hepatorenal sendrom gibi komplikasyonlarından dolayı yüksek morbidite ve mortalite
98 ile birliktedir ve dekompansasyon geliştiğinde beklenen yaşam süresi azalır (248). Dekompanse siroz, genel popülasyona göre 9.7 kat daha yüksek ölüm riski ile ilişkilidir (249). Dekompanse sirozlu hastaların düşük sağkalım oranı, klinisyenleri daha etkin tedavi yöntemlerini araştırmaya ve hastaları tanımak ve yönetmek için daha doğru prognostik skorlama sistemleri bulmaya yöneltmiştir (250; 251; 252). Bir yandan, kesin prognostik skorlama sistemleri, klinisyenlerin daha iyi teşhis koymalarına ve daha kısa sürede etkili tedavileri seçmelerine yardımcı olarak hastaların prognozlarını iyileştirebilir. Ek olarak, matematiksel model, karaciğer transplantasyon topluluğu içinde ihtiyaç duyan alıcılara bağışlanan organları daha iyi tahsis etmek için bir araç olarak kullanılabilir (253; 254).
Şimdiye dek Child–Turcotte–Pugh (CTP), Model for Endstage Liver Disease score (MELD), MELD-Na, MELD to Serum Sodium ratio (MESO) dahil karaciğer dekompanse sirozunun mortalitesini tahmin etmek için çeşitli skorlama sistemleri kullanılmıştır. CTP (232), ilk kez 1964'te önerilen ve modifiye bir Child skorudur ve sirozlu hastaların prognozu için birkaç dekadtır yaygın olarak kullanılmaktadır (255). İstatistiki yönden eksikliği, böbrek ve pulmoner disfonksiyon gibi komplikasyonlardan kaynaklanan faktörler nedeniyle, CTP, dekompanse siroz hastalarının mortalitesini öngörmede sınırlıdır (246). Bu yüzden, 2001 yılında UNOS tarafından tahsis edilmek üzere MELD oluşturuldu. Bu skorlama sistemi, serum kreatinin, toplam serum bilirubini, INR ve öngörücü faktörler olarak siroz etiyolojisini içermektedir. CTP ile karşılaştırıldığında, MELD hastalığın şiddetini tanımlamak için daha objektif ve klinik olarak yararlıdır (256; 257); ancak hepatik ensefalopati özellikle şiddetli olduğunda mortaliteye etkisi belirgindir ve MELD skoru burada yetersiz kalmıştır (258). MELD prognoz ile ilgili çok değerli olmasına rağmen %15-20 olgunun yaşam süresini belirlemede yetersiz kalmıştır (257). İlerleyen yıllarda serum sodyumunun sirozlu
99 hastalarda mortalite belirleyicisi olduğunu ve MELD'nin doğruluğunu artırabileceğini iddia eden araştırmalar ortaya çıkmıştır (259; 260; 261). Biggins ve arkadaşları (262), “MELD-Na = MELD + 1.59 (135-Na)” formülü ile hesaplanan kanıta dayalı bir model olarak “MELD-Na” geliştirmişlerdir. Huo ve ark. da (263) , MELD'e dayanarak, kompanse ve dekompanse hastalarda MELD’in tahminlerinin kesinliğini artırmak için serum sodyum oranı endeksini (MESO) geliştirmişlerdir. “MESO endeksi = (MELD Skoru / SNa mEq / L) * 10” şeklinde hesaplanır. Tüm puanlama sistemlerinin performansları uygulamalarında çeşitlilik gösterir ve hangi puanlama sisteminin daha iyi olduğu bilinmemektedir. Özellikle MELD skorlama sistemi, son dönem karaciğer hastalığının tedavisinde en etkin yöntem olan karaciğer transplantasyonu planlanan hastalarda daha sık kullanılmaya başlanmış olsa da pek çok parametrenin birarada değerlendirilmesi gerektiği önerilmektedir ve tüm dünyada ideal bir yöntem bulma arayışı devam etmektedir (257; 258; 264; 265).
Dekompanse karaciğer sirozu prognozu ile ilişkili parametreleri araştıran çok sayıda çalışmalar vardır. Ülkemizde predispozan faktörlerin tam olarak ne olduğu ve dekompanse karaciğer sirozu prognozu ile ilişkili faktörler şimdiye kadar araştırılmamıştır. Çalışmamızda son 25 yılda Ege Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Hepatoloji Polikliniği’ne başvuran 744 dekompanse karaciğer şüphesi olan hasta retrospektif olarak değerlendirmeye alınmış ve 428 hasta çalışmaya uygun bulunarak dahil edilmiştir. Analize dahil edilen 428 hastanın, 286’sı erkek (%66.8), 142’si kadın (%33.2)’dır. Erkek sayısının fazla olmasının nedeni olarak; androjenlerin trofik etkisi, çevresel toksinlere maruziyet ve hepatit taşıyıcılığı durumuna bağlı olabiliceliği düşünülmüştür. Erkeklerin daha fazla HBV ile enfekte olma eğiliminde olmaları, daha fazla alkol, sigara kullanmaları ve daha fazla demir depolarına sahip olmaları bu durumun bir açıklaması olabilir. Erkeklerde riski artıran çevresel olmayan risk faktörleri
100 arasında daha yüksek vücut kitle indeksi ve daha yüksek androjenik hormon seviyeleri sayılabilir. Çalışmamızın yaş ortalaması: 63±11’di (median: 64, alt-üst sınır: 18 – 89) olarak saptanmıştır.
Karaciğer sirozu, çeşitli kronik karaciğer hastalıklarından kaynaklanan karaciğer hasarının son ortak patolojik yoludur (266; 73; 267). Sirozun etiyolojisi coğrafi olarak değişkenlik gösterir; alkolizm, kronik hepatit C virüs enfeksiyonu ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı(NAFLD) batı ülkelerinde en sık neden iken (268; 269; 270), Asya- Pasifik bölgesinde ise kronik hepatit B, karaciğer sirozunun başlıca nedenidir (271; 272; 273). Karaciğer sirozuna, hemokromatoz, Wilson hastalığı gibi kalıtsal hastalıklar (274; 275; 276; 277; 278) ve primer biliyer siroz, primer sklerozan kolanjit (279; 280; 281; 282) ve otoimmün hepatit (278; 283) gibi hastalıklar neden olur. Bazı olgular idiyopatik veya kriptojeniktir. Son yıllarda NAFLD, ABD gibi Batı ülkelerinde genel popülasyonda % 30'a varan bir prevalansla birlikte kronik karaciğer hastalığının önde gelen bir nedeni haline gelmiştir (284). Bu nedenle, NAFLD kronik karaciğer hastalıklarının önemli bir nedeni olarak yoğun ilgi görmüştür (285; 286; 287). Bizim çalışmamızda da dekompanse karaciğer sirozlu 428 hastanın %31,3ü olan 134 kişide NASH, %26,4’ünde HBV, % 11,4’ünde alkolik karaciğer hastalığı, %11,2’sinde HCV, %9,7’sinde kriptojenik, % 3,7’sinde primer biliyer siroz, %1,6’sında delta hepatit, % 1,4’ ünde otoimmun hepatit mevcutdu. Bu durum, ülkemizin coğrafi konum olarak Asya ve Avrupa arasında olmasından dolayı; karaciğer sirozu etyolojisine yansımış olmasından kaynaklanmakta olabileceği düşünülmektedir. Hatta bu durum Türkiye’nin kendi sınırları içerisinde bile farklılık göstermektedir. Türkiye, HBV enfeksiyonu (288; 289; 290) için endemik bir endemik alandır (% 2 -% 8); ancak, Türkiye'nin bazı bölgeleri yüksek endemik alandır. Doğu Anadolu'da HBsAg prevalansı% 9,8 olarak saptanmıştır (291). Celen ve arkadaşlarının (292) yapmış olduğu HBV çalışmasında da;
101 Türkiye’deki Hepatit B hastalarının büyük çoğunluğu nüfusun çoğunun kırsal bölgelerde yaşadığı Güneydoğu Anadolu'da (% 30) ve yine Güneydoğu Anadolu Bölgesi’nden yoğun göç almakta olan Ege bölgesi’nde(% 18.8) yaşamaktadır. Bayan ve ark’larının 2007 yılında Güneydoğu Bölgesi’nde yapmış olduğu 505 kişinin tarandığı çalışmada etiyolojik spektrum 368 HBV (% 72,9), 41 HCV (% 8,1), 12 alkolden (% 2,4) oluşmaktaydı.
2003 yılında Danimarka’da Sorensen ve arkadaşlarının yapmış olduğu, 1982– 1989 yılları arasında takip edilen 10154 karaciğer sirozu hastasından oluşan çalışmada sirozlu hastaların %38’i ilk 1 yıl içerisinde, % 69’u 12 yıl içerisinde ölmekte, özellikle alkolik sirozlularda prognoz çok daha kötü olmaktadır (293). Bayan ve ark’nın Güneydoğu Anadolu Bölgesi’nde 2007 yılında siroz olgularını taradıkları çalışmada hastaneye yatan ve yatmayan 505 siroz hastası retrospektif olarak incelenmiş ve 5 yıllık mortalite oranı %13.2 bulunmuştur (294). Çalışmamızda Hepatit B ve alkole bağlı siroz hastalarının diğer sık rastlanan etyolojilere göre yaşam sürelerinin daha az olduğu saptanmıştır. Hepatit B’li dekompanse karaciğer sirozlu hastaların 5 yıllık sağkalım oranı %42, 10 yıllık sağ kalım oranı% 20 olarak saptanmıştır. Alkolik dekompanse karaciğer sirozlu hastaların 5 yıllık sağkalım oranı %32, 10 yıllık sağkalım oranı %10 olarak saptanmıştır. Farklı etyolojilerin yaşam süreleri karşılaştırıldığında NASH’a bağlı dekompanse siroz hastalarının alkol ve HBV’ye bağlı olanlardan daha uzun yaşam süresine sahip oldukları görülmüştür. Diğer etyolojiler arasında yaşam süreleri bakımından istatistiksel bir farklılık görünmemiştir.
Çalışmamızda; hastaların başvuru anında %93,7’sinde özofagus varisi mevcutdu. Bunların da % 66’sında özofagus varis kanaması mevcut. % 89’unda da assit mevcutdu. SBP ve hepatik ensefalopati sıklığı aynıydı(%54,9). % 20 hastada HCC ve
102 %14 hastada da PVT mevcutdu. Takip süresinde 26 hastaya da karaciğer transplantasyon yapıldı (%6.1).
Wehler ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada Child Pugh skoru arttıkça mortalitenin de arttığı gösterilmiştir (295). 118 çalışmanın incelendiği bir metaanalizde ise Child Pugh skoru arttıkça mortalitenin de arttığı gösterilmiştir (250). Benedeto- Stojanov D ve arkadaşlarının 100 tane sirozlu hastada yaptığı bir çalışmada Child pugh ve MELD skoru arttıkça mortalitenin de arttığı gösterilmiştir (296). Zhang j ve arkadaşlarının 160 hasta ile yaptığı retrospektif bir çalışmada ise ölen 72 hasta ile yaşayan 88 hasta arasında Child Pugh ve MELD skorunun anlamlı olarak farklı olduğu saptanmıştır (297). Bizim çalışmamızda da hastaların Child-Pugh skorlarına göre yaşam süreleri değerlendirildi. Child-Pugh skoru 5 olan hastaların dekompansasyon kriteri özofagus varis kanaması olmuştur. Chil-Pugh skoru 6 olan hastalarda kontrol edilebilir assit veya varis kanaması mevcutdu. Beklendiği gibi çok belirgin olarak Child-Pugh C hastalarının yaşam süresi diğerlerine göre çok düşük saptandı. Child A ortalama yaşam süresi 14,3 yıl, Child B ortalama yaşam süresi 7,9, Child C yaşam süresi 4,3 yıl olarak saptandı.
Çalışmamızda bütün sürekli değişkenler yaşam süresiyle ilişki göstermiştir. Sadece trombosit sayısının yaşam süresiyle ilişki gösterebilecek bir sınır değeri saptanmamıştır. Cox regresyon analizi de trombosit sayılarıyla yaşam süresi arasında ilişki göstermemiştir. Sürekli değişkenlerin yaşam süresi ile en çok ilişkili olduğu sınır değerleri; AST(U/l): >42, ALT (U/l): >24, ALP (U/l): >148, GGT (U/l): >58, T. Prot (g/dl): ≤6.2, Albumin (g/dl): ≤3.4, T. Bilirubin (mg/dl): >2.15, D. Bilirubin (mg/dl): >1.09, Kreatinin (mg/dl): >0.99, Na (mEq/l): ≤134, INR: >1.37, Nötrofil (/mm3
): >6310, Lenfosit (/mm3): ≤800, Hemoglobin (g/dl): ≤11.3 olarak saptanmıştır.
103 Kategorik değişkenlerin yaşam süresiyle ilişkisi Kaplan-Meier analizi ve log- rank testi ile araştırılmıştır. Cinsiyet, portal ven trombozunun varlığı ve trombosit sayısı ile yaşam süresi arasında ilişki bulunmamıştır. Erkeklerin ve kadınların, portal ven trombozu olanların ve olmayanların yaşam süreleri birbirine benzer bulunmuştur.
Yaş, ALT düzeyi, lenfosit sayısı ve trombosit sayısının yaşam süresi ile ilişkisi gösterilememiştir. Diğer bütün değişkenlerin yaşam süresiyle ilişkisi vardır.
Hem kategorik, hem de sürekli değişkenlerden yaşam süresi ile ilişkisi olanlar çoklu regresyon analizine konmuştur. Bunlar içinde yaşam süresi ile bağımsız olarak ilişki gösteren parametreler olarak; hepatik ensefalopati varlığı, özofagus varisi varlığı, AST>42 U/l olması, Kr>0.99 mg/dl olması, Na>134 mEq olması saptanmıştır.
Kategorik olan bu verilerde her hasta için eğer o özellik varsa Cox regresyon analizinde elde edilen ki kare değerleri toplanarak bir skor elde edildi. Ege Skoru= 24.427(HE varsa) + 4.855(ÖV varsa) + 25.085(AST>42 ise) + 14.755(Kr>0,99 ise) + 6.873 (Na<134 ise) olarak formulize edildi. Elde etmiş olduğumuz bu beş parametreden oluşturduğumuz ve “ Ege Skoru” adını vermiş olduğumuz skorun yaşam süresini ön görmede MELD ve MELDNa skorlarından daha üstün olduğu görülmektedir. Ama bu skor bizim sonuçlarımıza göredir. Başka bir kohortta bunun valide edilmesi gerekir.
104