T.C.
TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ
TIP FAKÜLTESĠ
ÜROLOJĠ
ANABĠLĠM DALI
Tez Yöneticisi:Prof. Dr. Uğur KUYUMCUOĞLU
MESANE TÜMÖRLÜ HASTALARDA re-TUR ÖNCESĠ
TÜMÖR POZĠTĠFLĠĞĠNĠ ÖNGÖRMEDE ĠDRAR
FĠBRONEKTĠN DÜZEYĠNĠN YERĠ: ĠDRAR
SĠTOLOJĠSĠ ĠLE KARġILAġTIRMALI ÇALIġMA
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Özcan ARABACI
TEġEKKÜR
Tıp fakültesi ve üroloji uzmanlık eğitimimde büyük destek veren, ilgi ve yardımını esirgemeyen, bana cerrahi sanatını öğreten tüm hocalarıma, birlikte çalıĢtığımız tüm doktor, hemĢire, personel arkadaĢlarıma en içten saygı ve teĢekkürlerimi sunuyorum.
ĠÇĠNDEKĠLER
GĠRĠġ VE AMAÇ ... 1
GENEL BĠLGĠLER ... 4
EPĠDEMĠYOLOJĠ ... 4 ETYOLOJĠ VE RĠSK FAKTÖRLERĠ ... 5 PATOLOJĠ ... 9MESANE KANSERĠ TANISI VE TEDAVĠSĠ ... 12
GEREÇ VE YÖNTEMLER ... 20
BULGULAR ... 24
TARTIġMA ... 39
SONUÇLAR ... 43
ÖZET ... 45
SUMMARY ... 46
KAYNAKLAR ... 48
EKLER
SĠMGE VE KISALTMALAR
BTF : Mesane Tümörü Ġdrar fibronektin CIS : Karsinoma in Situ
ESM : Ekstrasellüler matriks
GSTM1 : Glutatyon-S transferaz alt tip 1 KĠOMK : Kasa invaze olmayan mesane kanseri
PUNLMP : DüĢük malignite potensiyeli olan papiller ürotelyal neoplazi re-TUR : Yinelenen TUR
ROC : Receiver operating characteric
TNM : Tümör-Nod-Metastaz evreleme sistemi TUR-T : Transüretral tümör rezeksiyonu
GĠRĠġ VE AMAÇ
Mesane kanseri, geliĢmiĢ ülke istatistiklerine göre en sık saptanan kanserler arasında 7. sırada ve ürogenital sistem tümörleri içinde prostat kanserinin ardından ikinci sırada yer al-maktadır (1, 2). Türkiye' de ise erkeklerde görülen 3. en sık kanserdir (3).
Mesanedeki „malign‟ tümörlerin çoğunluğu üroepitel kaynaklıdır ve histolojik olarak "ürotelyal karsinom” olarak tanımlanmıĢtır (3).
Ġlk tanıda mesane kanserlerinin yaklaĢık olarak %75'i kasa invaze olmayan mesane kanseri (KĠOMK) Ģeklinde iken, geriye kalan hastalar kasa invaze ya da metastatik kanserler Ģeklinde saptanmaktadır (4).
Histolojik olarak; mesane kanserlerinin %90‟ı transizyonel hücre, %5‟i skuamöz hücre kaynaklıdır. Mesane kanserlerinin %2 den az kısmını ise adenokarsinoma ve diğer varyantlar oluĢturmaktadır (5). Ürotelyal karsinoma üriner sistemin en yaygın malignitesidir ve genitoüriner tümör nedeni ile mortalitede 2. sırada yer almaktadır.
Daha önce hatalı olarak „yüzeyel mesane kanseri‟ diye adlandırılan KĠOMK; karsinoma in situ (CIS), düĢük malignite potensiyeli olan papiller ürotelyal neoplazi (PUNLMP), düĢük dereceli ve yüksek dereceli ürotelyal kanserleri kapsamaktadır.
Mesane kanseri tanısında altın standart yöntemin sistoskopi ve biyopsi olduğu bilinmektedir. Ancak sistoskopi pahalı ve invaziv bir yöntemdir. Bu özellikleri ile sistoskopi, kasa invaze olmayan mesane kanserli hastaların takibinde hem maliyeti artırmakta, hem de invazivliği ile hastaların bu iĢlem için çekingen davranmalarına neden olabilmektedir. ABD' de sağlık ekonomisi üzerine yapılan bir çalıĢmada, kanser tanısı konulduktan sonra hasta hayatını kaybedene kadar geçen süre içinde yapılan harcamalar dikkate alındığı zaman,
mesane kanserinin en pahalı tümör olduğu göze çarpmaktadır (6). Bu parasal yük içinde kontrol amacı ile yapılan endoskopiler önemli bir yer tutmaktadır.
Mesane kanserinin tanısında ve nükslerinin takibinde pahalı ve invaziv bir yöntem olan sistoskopinin yerini almak üzere pek çok yöntem üzerinde durulmuĢtur. Tümör belirteçleri üzerinde de çalıĢmalar devam etmektedir.
Ġdeal bir tümör belirtecinde bulunması gereken 3 temel özellik Ģu Ģekilde sıralanabilir (7,8):
1. Teknik olarak basit ve uygulanabilir olmalıdır .
2. Sonuçlardaki değiĢkenlik (varyasyon) kabul edilebilir olmalıdır. 3. Doğruluğu yüksek düzeyde olmalıdır.
Duyarlılık ve özgüllük konusunda yapılan çalıĢmalarda değiĢken sonuçlar elde edilmiĢtir. Günümüzde genel kabul görmüĢ bir tümör belirteci bulunmamaktadır. Ancak, idrarda sitolojik çalıĢmalar mesane tümör tanısında kullanılmaktadır. Özellikle mesanede CIS varlığında epiteldeki tümör hücreleri arasındaki bağlantıların kaybı sonucu, çok sayıda atipik hücre idrarda yüzer halde bulunur. Bu da; özellikle CIS ve yüksek dereceli mesane tümörlerinde, sitolojik çalıĢmaların mesane tümörü tanısında yüksek duyarlılık (>%90) göstermesini sağlar. Ancak düĢük dereceli tümör tanısında sitoloji bu denli güvenilir değildir ve bu hastalarda sitolojik inceleme sıklıkla negatif sonuç gösterir.
Sistoskopi ve sitolojik incelemelerin yukarıda belirtilen olumsuz yönleri nedeni ile, mesane kanserlerinin tanısında ve takibinde yüksek özgüllük ve duyarlılığa sahip bir tümör belirtecine gerek duyulması, araĢtırmacıların ve endüstrinin ilgisini çekerek yoğun araĢtırma konusu olmuĢtur.
Fibrinojen, mesane tümörlerinde son yıllarda araĢtırılan tümör belirteçlerinden bir tanesidir. Mesane tümörlerinde vasküler geçirgenliğin artmasına bağlı olarak plazma proteinlerinin damar dıĢına ekstravazasyonu artmaktadır. Ayrıca mesane tümörlerinde proteazların etkisi ile ekstrasellüler matriks (ESM) yıkılmakta ve ESM‟ de bulunan fibrinojen fragmanlara ayrılarak idrarda atılımı artmaktadır. Fibrinojen tayini ofis ve poliklinik koĢullarında yapılabilen kantitatif bir testtir.
Yüksek dereceli mesane tümörlerinde fibrinojenin yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğu görülmüĢtür (9,10).
Kas invaziv olma olasılığı yüksek mesane tümörlerinde yinelenen TUR (re-TUR), önceki TUR‟u takiben 2-6 hafta içinde yapılmaktadır.
Yinelenen TUR Ģu durumlarda yapılır: 1- TamamlanamamıĢ ilk TUR
2- Ġlk TUR patolojisinde kas dokusu yok ise (Ta düĢük dereceli tümörler ve primer karsinoma in situ dıĢında)
3- T1 tümörler
4- Yüksek dereceli tümörler
Yüksek dereceli ve kas invaziv kanserlerde mesane tümörü idrar fibronektin (BTF) düzeyinin sitolojik çalıĢmadaki gibi yüksek oranlarda duyarlı ve özgül olması nedeni ile re-TUR planlanan hasta grubunda kullanımı değerli olmaktadır.
Biz, bu çalıĢmada Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı‟nda re-TUR planlanan mesane tümörlü hastalarda giriĢim öncesinde bakılan BTF, düzeltilmiĢ BTF değerlerine göre sitoloji sonuçlarının re-TUR öncesi tümör pozitifliğini ve negatifliğini göstermedeki baĢarısını ve re-TUR sonuçları ile karĢılaĢtırmayı; bu sayede re-TUR sonucunun önceden öngörülerek bir invaziv endoskopik giriĢim olan re-TUR sayısını azaltmayı amaçladık.
GENEL BĠLGĠLER
EPĠDEMĠYOLOJĠMesane kanseri, geliĢmiĢ ülke istatistiklerine göre en sık saptanan kanserler arasında 7. sırada, ürogenital sistem tümörleri içinde prostat kanserinin ardından ikinci sırada yer al-maktadır (1,2). Türkiye'de erkeklerde görülen 3. en sık kanserdir. Mesanedeki „malign‟ tümörlerin çoğunluğu üroepitel kaynaklıdır ve histolojik olarak "ürotelyal karsinom” olarak tanımlanmıĢtır (3).
Ġnsidans, 100.000 nüfus için bir yıllık sürede yeni tanı konulan kanser hastalarının sayısıdır. Mesane kanseri insidansı dünyadaki coğrafi bölgeler arasında yaklaĢık 10 kat farklılık gösterir. Batı Avrupa ve Kuzey Amerika'da en yüksek, Asya ülkelerinde ise en düĢük insidansa sahiptir (11).
Mesane kanseri çevresel toksinlere uzun süre maruz kalınması sonucu, zaman içinde ürotelyal kanser geliĢmesi Ģeklinde kendini gösteren ve ileri yaĢlarda (özellikle 8. dekatta) pik yapan bir hastalıktır (12).
Amerika Kanser Derneği istatistiklerine göre 2007 yılında Amerika‟da 68.810 toplam hasta sayısı bildirilmiĢ, cinse göre dağılımı 51.230 erkek, 17.580 kadın olarak bulunmuĢtur (12). Mesane kanseri aynı zamanda letal bir kanserdir. Amerika‟da tüm kanser ölümlerinin %3 ünü mesane kanseri oluĢturmaktadır. 2007 yılında ABD‟deki mesane kanserine bağlı ölüm sayısı 14.100 (9950 erkek, 4150 kadın) dür. Dünya genelinde mesane kanseri nedeni ile ölüm sayısı 145.000 olup, kansere bağlı yaygın ölüm sebebleri sıralamasında 13. sırada yer almaktadır (12,13). 1990 – 2004 yılları arasında hastalığın insidansında artıĢ olmasına rağmen, mesane kanseri mortalitesinde %5 lik düĢme olduğu bildirilmiĢitir (12). Mesane kanseri çevresel etkenlere bağlı bir kanser olması nedeni ile Mısır‟da mortalite Avrupa‟dan 3 kat fazla, Kuzey Amerika‟dan 8 kat fazladır. Bunun nedeni olarak Mısır‟da endemik
infeksiyon olan Ģistozomiazis nedeni ile oluĢan skuamöz hücreli kanserin daha agresif seyretmesi düĢünülmüĢtür (14). Sistektomi planlanan bir hastada ameliyatın 12 haftadan fazla ertelenmesinin kanser spesifik sağkalımda azalmaya yol açtığı bulunmuĢtur (14). Bununla beraber intravezikal kemoterapi ve sistoskopi sayısının arttırılması ile daha yoğun tedavinin sağkalımı arttırmadığı ve invaziv tedavi ihtiyacında azalma olmadığı belirlenmiĢtir (14).
Mesane kanseri üriner sistemi en sık etkileyen kanserdir. Mesane kanseri ABD'de tüm kanserler içinde erkeklerde dördüncü, kadınlarda sekizinci sıklıktadır (15). Ġzmir ilinde Kanser Ġzleme ve Denetim Merkezinin (KĠDEM) elde ettiği, Türkiye'ye ait ilk nüfus tabanlı veriler, mesane kanserinin Türkiye'de erkeklerde en sık görülen ürolojik kanser olmakla kalmayıp tüm kanserler içinde en yaygın kanserlerden biri olduğunu da göstermektedir (16).
Ürotelyal karsinoma Kuzey Amerika ve Avrupa‟da %95-%97 oranda görülürken; Afrika‟da %60-%90 ürotelyal, %10-%40 skuamöz hücreli karsinoma görülmektedir. Ayrıca Mısır, endemik Ģistozoma infeksiyonları nedeniyle en yüksek skuamöz hücreli karsinoma oranına sahiptir (17). Ülkeler arasındaki farklılığın nedeni kısmen sigara, endüstriyel ve diğer çevresel risk faktörlerine farklı derecelerde maruz kalma ile açıklanabilir. Ġnsidansın yüksek olduğu bazı bölgelerde mesane kanseri bazı spesifik hastalık durumları nedeni ile veya toksinlere maruz kalma ile iliĢkilidir (18,19).
ABD kayıtlarına göre erkeklerin daha fazla sigara içmesi ve toksinlere uzun süre maruz kalınması nedeniyle mesane tümörlerinde erkek/kadın oranı 3/1 olarak bulunmuĢtur. Nitekim bu oran italya'da 7/1, Amerika'da 10/1'dir. Türkiye‟de de Ġtalya‟ya benzer olduğu bildirilmiĢtir. Ülkemizde güvenilir istatistiksel verilerin yetersizliğine karĢın dünya ortalamasının üzerinde mesane kanser insidansı olduğu düĢünülmektedir (20). Amerika‟lı bir beyaz erkeğin tüm yaĢamı boyunca %3.7 mesane kanseri geliĢmesi riski vardır. Bu risk oranı; Amerika‟lı bir beyaz kadının veya zenci erkeğin tüm yaĢamı boyunca mesane kanseri geliĢmesi riskinin 3 katı, zenci kadındaki mesane kanseri geliĢmesi riskinin en az 4.5 katı olarak bulunmuĢtur (12,21). Mesane kanserinin invaziv forma dönüĢümü yaĢ ilerledikçe artmaktadır (12). Adolesanlarda ve genç eriĢkinlerde invaziv kötü diferansiye mesane kanserinden ziyade, noninvaziv iyi diferansiye mesane kanseri geliĢmesi beklenilir.
ETYOLOJĠ VE RĠSK FAKTÖRLERĠ
Mesane kanseri oluĢumunda genetik anomaliler ve eksternal risk faktörleri (karsinojenler, beslenme alıĢkanlıkları, sıvı alımı, infeksiyon, kemoterapi, radyasyon, yapay tatlandırıcı kullanılması…) rol oynar.
Genetik
Beyazlarda mesane kanseri insidansının zenci erkeklere göre daha yüksek olmasının; muhtemelen genetik dıĢı nedenlere ve çevresel karsinojenlere farklı oranlarda maruz kalınmasına bağlı olduğu düĢünülmüĢtür (22). N-asetil transferaz (NAT) nitrozaminleri detoksifiye eden, mesane kanseri etyolojisinde yer alan bir enzimdir. Özellikle N-asetil transferazın NAT-2 alt tipi kafein bileĢenlerinin asetilasyonundan sorumludur ve NAT-2 enziminde polimorfizm sebebi ile yavaĢ asetilasyon yapılması hızlı asetilasyon yapılması ile karĢılaĢtırıldığında, 1.4 odds oranı ile mesane kanseri ile iliĢkili olduğu bulunmuĢtur (23). Glutatyon-S transferaz (GSTM1), arilaminler ve nitrozaminler dahil birçok reaktif kimyasalın konjuge edilmesinden sorumlu bir enzimdir. Etkisiz bir GSTM1 1,5 relatif oranı ile mesane kanseri geliĢme riski gösterir (24). Etkisiz GSTM1 ve yavaĢ NAT-2, 3-aminobifenil miktarının ve mesane kanser riskinin artmasına yol açar. Bu polimorfizmlerin beyazların %27‟sinde, zencilerin %15‟inde ve Asyalı erkeklerin %3‟ünde bulunması farklı etnik gruplar arasında mesane kanserinin farklı insidansa sahip olmasını kısmen açıklamaktadır. Anne veya babada mesane kanseri varsa, çocuklarda ürotelyal kanser geliĢim riski 2 kat artar (25,26). Ürotelyal karsinoma geliĢmesi için 2 adet genin (RB1 ve CDC91L1) yüksek penetransı olduğu gösterilmiĢtir (27,28).
ÇevreselRisk Faktörleri
Deri ve akciğerlere benzer Ģekilde mesleki karsinojenlerden etkilenen organların baĢında mesane gelir. Bu olayda esas olarak DNA‟ya bağlanan aromatik aminler sorumlu tutulmaktadır (29). Tüm mesane kanserlerinin %20-27‟si kimyasal endüstrinin yoğun olduğu bölgelerde bazı kimyasal maddelere maruz kalma sonucu geliĢmektedir (30,31). Boya ve kauçuk sanayisinde çalıĢan iĢçiler arasında mesane kanseri oluĢumunda ilk tanımlanan karsinojenler benzidin ve β-naftilamine‟ dir.
Mesane kanseri oluĢumu ile ilgili 11 spesifik aromatik amin tanımlanmıĢtır. Diğer endüstriyel karsinojenler; polisiklik aromatik hidrokarbonlar, dizel egzost dumanı ve boya maddeleridir (14). Genel olarak mesane kanseri oluĢumuna kadar endüstriyel ajanlara 10-20 yıl maruz kalınması bu alanda çalıĢma yapılmasını zorlaĢtırmaktadır (32). Mesane kanseri oluĢumunda birçok etken yer alsa da bunların hepsi aslında endüstriyel kökenlidir (30). Endüstride çalıĢan iĢçilerde genel olarak risk %30 artmıĢtır; plastik sanayisinde çalıĢan iĢçiler mesane kanseri geliĢmesi yönünden en fazla riske sahip iken, tarım iĢçileri en az riske sahiptirler.
Sigara
Sigara mesane kanseri oluĢumunda en iyi bilinen karsinojendir. Sigara içilmesi tüm ürotelyal kanserler için erkeklerde %60, kadınlarda %30 oranda etkendir (33,34). Ürotelyal kanser geliĢmesinde rölatif risk sigara içen erkek ve bayanlarda sırası ile 2.8 ve 2.73 bulunmuĢtur (35). Ürotelyal kanser geliĢimi sigara içilmesinin sıklığı ve süresi ile doğrusal bir orantı göstererek 2-6 kat artmaktadır (34). Günde 1-9 adet sigara içen bir kiĢi 21 sigara içen bir kiĢi ile karĢılaĢtırıldığında rölatif risk sırası ile 1.5 ve 5.4 bulunmuĢtur (36). Bir kiĢi 60 yıldan fazla sigara içerse, içmeyen kiĢi ile karĢılaĢtırıldığında riskin 6 kat arttığı görülmüĢtür (37). Pasif içici olanlar sigara içmeyenler ile karĢılaĢtırıldığında anlamlı fark saptanmamıĢtır (38). Sigaranın bırakılma süresi dikkate alındığında; bu sürenin, 1-3 yıl ile 15 yıldan daha fazla sigara içme karĢılaĢtırıldığı zaman rölatif risk sırası ile 2.6 ve 1.1 bulunmuĢtur (14). Sigara, erkeklerde mesane kanserine bağlı ölümlerin %30‟undan, geliĢmiĢ ülkelerdeki mesane kanserine bağlı ölümlerin %46‟sından ve geliĢmekte olan ülkelerde mesane kanserine bağlı ölümlerin %28‟inden sorumlu bulunmuĢtur (14).
Beslenme
Çoğu besin maddesinin ve diğer metabolitlerin idrarla atılımı ile bu maddelerin mesane epiteli baĢta olmak üzere ürotelyum ile uzun süreli temas etmesi ürotelyal kanser geliĢmesinde rol oynamaktadır (14).
Akdeniz diyetinin ürotelyal kanser geliĢmesinde en az etkili risk faktörü olduğu genel bir görüĢtür. Hasta kontrollü Akdeniz diyetinin Batı diyeti ile karĢılaĢtırıldığı bir çalıĢmada Akdeniz diyeti ile beslenen hastalarda daha az ürotelyal kanser geliĢtiği belirtilmiĢtir. Bu sonuç muhtemelen diyette bulunan meyve ve sebzelerin diyetlerdeki oran farklılıklarından dolayıdır (39). Hem meyve ve hem de sebzeler, özellikle narenciye, elma, çilek, domates, havuç ve turpgiller detoksifikasyonda rol oynayan birçok aktif komponenti içermektedirler. Bu aktif komponentler; polifenoller, antioksidanlar, DNA nın sarmal yapısını koruyan ve oksidatif hasarı engelleyen nitrozaminlerin detoksifikasyonunda rol alan enzimleri içermektedirler (40,41). Ürotelyal kanser geliĢimini önleyici etkisi olan besinler büyük oranda A,C,E vitaminleri, selenyum, çinko içeren antioksidanlardan oluĢmaktadırlar (42).
Balık, pirinç ve tahılın ürotelyal kanser geliĢmesinde koruyucu etkiye sahip olmadığı bulunmuĢtur (43,44).
Yumurta, sığır eti ve iĢlenmiĢ etlerin mesane kanseri geliĢimine etkisi olmadığı bulunmuĢtur (45).
Besinlerden tuzlanmıĢ ve barbeküde hazırlanmıĢ etlerin, salamura edilmiĢ sebzelerin, baharatların ürotelyal kanser geliĢmesinde etkilerinin olduğu bulunmuĢtur (45).
Ürotelyal kanser geliĢiminin, sık sık kahve ve çay içen kiĢilerde içmeyenler ile karĢılaĢtırıldığında orta derecede yüksek olduğu bulunmuĢtur. Bunun sebebi sık sık kahve ve çay içen kiĢilerde içeceğin yanında sigara ve benzer maddelerin de sıklıkla kullanılması olabilir (46). Kahve ve çay tüketiminin hayvanlarda yapılan çalıĢmalarda ürotelyal kanser geliĢmesi üzerine herhangi bir etkisi gösterilememiĢtir, bununla beraber bir çalıĢmada sigara içmeyen ancak fazla miktarlarda kahve içen kiĢilerde ürotelyal kanser geliĢmesinin kahve içmeyenlerden 2 kat fazla olduğu gösterilmiĢtir (47). Kahve ve çay içilmesinin mesane kanseri üzerine etkisinin araĢtırıldığı 10 adet çalıĢmanın sonuçlarının alındığı bir derlemede sigara içmeyenlerde kahve ve çay tüketilmesinin riski arttırmadığı belirtilmiĢtir (48).
Sıvı Tüketilmesi
Ürogenezis teorisinde; az sıvı alınmasının miksiyon sıklığında azalmaya yol açacağı, potansiyel karsinojenlerin idrardaki konsantrasyonlarının artacağı ve mesane kanseri riskinde artıĢa yol açacağı tanımlanmıĢtır (49). Bir metaanalizde, yapılan çalıĢmaların %50‟sinde az sıvı alınmasının mesane kanser geliĢim riskini etkilediği bulunmuĢ ve %50‟sinde de böyle bir etkinin olmadığı bulunmuĢtur (39).
Alkol
Kronik alkol alımı oral kavite, özofagus, karaciğer, larinks, göğüs baĢta olmak üzere tüm kanserlerin %3.6 sının geliĢiminde rol oynamaktadır (44,46).
Yapay Tatlandırıcılar
Epidemiyolojik çalıĢmalarda insanlarda yapay tatlandırıcı kullanılması ile mesane kanseri geliĢimi arasında iliĢki olmadığı bulunmuĢtur (50).
Analjezik Kötüye Kullanımı
Asetaminofen veya diğer nonsteroidal anti inflamatuvar ilaç kullanımı ile mesane kanseri geliĢmesi arasındaki iliĢkiyi inceleyen vaka kontrollü bir çalıĢmada mesane kanseri geliĢmesinde bu ilaçların risk faktörü olmadığı bulunmuĢtur (14).
Ġnflamasyon / Ġnfeksiyon
Kronik olarak Ģistozoma ile infekte olunmasının skuamöz hücreli mesane karsinoması geliĢmesinde etkili olduğu açık olarak gösterilmiĢtir (51). BaĢka bir metaanalizde de HPV infeksiyonu varlığında mesane kanseri geliĢmesi için rölatif risk 2.3 olarak bulunmuĢtur (52). Kronik katater kullanılması, üriner sistemde taĢ varlığı ve spontan geliĢen bakteriyel infeksiyonlarda da mesane kanseri geliĢimi riski artmaktadır (51). Literatür taramalarında kronik üriner sistem infeksiyonu geçirenlerde, bu infeksiyonu geçirmeyenlere göre mesane kanseri geliĢmesi için rölatif risk 14 olarak bulunmuĢtur (51). Uluslararası Kanser ÇalıĢma Grubu tarafından üç ve daha fazla üriner sistem infeksiyonu geçiren kiĢilerde hiç üriner sistem infeksiyonu geçirmeyen kiĢilere göre mesane kanseri geliĢimi açısından rölatif riskin 4.8 olduğu bildirilmiĢtir (53). Gonore infeksiyonu geçirmiĢ erkeklerde geçirmeyenlere göre mesane kanseri geliĢmesi için rölatif risk 1.9 olarak bulunmuĢtur (54).
Radyasyon
Ġlginçtir ki, radyoterapi / radyasyona maruziyet sonrası ürotelyal kanser geliĢmesi yaĢ faktöründen bağımsız olarak geliĢmekte ve latent periyot 15-30 yıl olmaktadır. Prostat kanseri ve serviks kanseri nedeniyle radyoterapi (RT) uygulanmıĢ hastalarda ürotelyal mesane kanseri geliĢme riski artmıĢtır (14). Üroloji teknisyenlerinde ve radyoterapi ünitesinde çalıĢanlarda ürotelyal kanser geliĢme riskinin artmadığı bulunmuĢtur (14).
Kemoterapi
Mesane kanseri geliĢmesinde etkili olan tek kemoterapotik ajanın siklofosfomid olduğu bulunmuĢtur (55).
PATOLOJĠ
Histolojik olarak; mesane kanserlerinin %90‟ı transizyonel hücre, %5‟i skuamöz hücre kaynaklıdır. Mesane kanserlerinin %2 den az kısmını ise adenokarsinoma ve diğer varyantlar oluĢturmaktadır (5). Ürotelyal karsinoma üriner sistemin en yaygın malignitesidir ve genitoüriner tümör nedeni ile olan mortalitede 2. sırada yer almaktadır. Ġlk baĢvuru anında hastalardaki ürotelyal tümörlerin %80‟i histolojik olarak KĠOMK yapısındadır. Ürotelyal karsinoma birden çok büyüme paterni gösterir. Karsinoma in situ, flat büyüme paterni gösterir. DüĢük dereceli ve yüksek dereceli papiller ürotelyal kanserler papiller üreme paterni, bazı sesil kanserler de solid büyüme paterni gösterirler.
Prekürsör Lezyonlar
Normal ürotelyum çok katlı hücrelerden oluĢur. Normal ürotelyal epitel hücreleri küçük yuvarlak nükleuslu, çevresinde stoplazması seçilebilen poligonal Ģekilli bazen multinükleer olabilen Ģemsiye hücreleri ve daha küçük boyutlu alt tabaka hücrelerinden oluĢur. Bu ürotelyal yapıdaki hücrelerin sıra sayısı 7 den azdır (56). Yüzeyde nükleer atipi ve asimetrik görünüm oluĢmasına yol açan geniĢ yapıda “Umbrella” hücreleri bulunmaktadır. Umbrella hücreleri ürotelyal hücreleri idrardaki toksinlerden koruyan bariyer yapısının bir parçasıdır. Önceleri ürotelyal hücrelere, skuamoz hücreye ve adenokolumnar hücreye dönüĢebildikleri için “Transizyonel hücreler” denilmekte idi.
Malign ürotelyal hücreler sitolojik olarak iri, hiperkromatik nükleuslu, nükleolu belirgin, nükleus/stoplazma oranı artmıĢ, düzensiz Ģekilli hücrelerdir. Prekürsör lezyonlardan kanser oluĢumuna giden süreç; hiperplazi, atipi, displazi ve en sonunda kanser geliĢmesi Ģeklinde olmaktadır.
Mukozanın farkedilir derecede kalınlaĢmasına hiperplazi denir. Hiperplazide, ürotelyum 7 hücre sırasından daha kalındır. Atipi eĢlik edebilir. Hiperplazi çoğunlukla düĢük dereceli ürotelyal karsinom geliĢmesinde prekürsör bir lezyon olarak tanımlanmıĢtır (14). Dokuzuncu kromozomun komponentlerinde eksiklik var ise hiperplazi geliĢir ve özellikle de yapı olarak kendisine çok yakın olan düĢük dereceli kanser geliĢimine yol açabileceği belirtilmiĢtir (14). BaĢka bir çalıĢmada ise, hiperplazinin ürotelyal kanser geliĢme riskini arttırmadığı, ama ürotelyal kanser öyküsü olan bir kiĢide ileride kanserin tekrarlayabileceği belirtilmektedir (5).
Reaktif atipi; nükleusunda belirgin büyüklük gösteren bir hücresel yapı ile karakterizedir. Reaktif atipi geliĢmesine inflamasyon, rejenerasyon veya zararlı uyaranlar neden olmaktadır (57).
Ürotelyal displazi; CIS‟teki kadar belirgin olmayan anormal nükleer ve sitolojik değiĢiklikler göstermektedir (58) ve orta derecede anormal nükleer değiĢiklikler gösteren birbirine yapıĢık hücrelerin görülmesi ile karakterizedir. Nükleer kabalaĢma, nükleusun belirginleĢmesi ve anormal mitotik figürler görülebilir. Umbrella hücreleri displazide görülebilir ise de karsinoma in situ da görülmez. Ġzole olarak ürotelyal displazi saptanan hastalarda karsinoma in situya ilerleme %19 oranında görülürken; daha önce ürotelyal kanser öyküsü olan hastalarda %60 oranında karsinoma in situya ilerleme olduğu bulunmuĢtur (59).
Histoloji
Kas invaziv olmayan mesane kanseri CIS, PUNLMP, düĢük dereceli ve yüksek dereceli ürotelyal kanserleri kapsamaktadır. Dünya Sağlık Örgütü‟ nün 2004 yılındaki “Gradelendirme” sistemine göre çeĢitli kategorideki KĠOMK‟ lerin klinik önemi Tablo 1‟ de gösterilmiĢtir.
Tablo 1‟ de görüldüğü gibi Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)‟ nün 2004 yılı gradelendirme sistemindeki KĠOMK grublarına ait veriler değerlendirildiğinde; rekürrens oranları PUNLMP‟ de %27-47, düĢük dereceli papiller karsinomada %48-71 ve yüksek dereceli papiller karsinoma ile CIS‟ da ise %55-58 olarak belirtilmiĢtir. Yine bu tabloda evre progresyonu PUNLMP için %7; düĢük dereceli papiller karsinoma için %2-12 ve yüksek dereceli papiller karsinoma için %27-61 olarak belirtilmiĢtir.
Tablo 1. Gruplara göre tümör özellikleri (56)
2004 DSÖ Gradeleme sisteminde KĠOMK grubundaki klinik önemli farklılıklar
Papillom PUNLMP DüĢük dereceli
ürotelyal kanserler
Yüksek dereceli ürotelyal kanserler (papiller veya CIS)
Rekürrens (%) 0-8 27-47 48-71 55-58
Grade Progresyonu (%) 2 11 7 -
Evre Progresyonu (%) 0 0-4 2-17 27-61
Sağkalım (%) 100 93-100 82-96 74-90
DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü, KĠOMK: Kas invaziv olmayan mesane kanseri, PUNLMP: DüĢük
malignite potensiyeli olan papiller ürotelyal neoplazi, CIS: Karsinoma in situ
Kas invaziv olmayan mesane kanseri grubundaki patolojik dağılım oranları PUNLMP %25, düĢük dereceli ürotelyal kanser %50, yüksek dereceli (CIS dahil) ürotelyal kanser %25 olarak belirtilmiĢtir (60). Karsinoma in situ, flat yapıdadır ve yüzey epitelyumunda yüksek dereceli kanser hücreleri vardır (58). Karsinoma in situ mikroskopisinde; ileri derecede nükleer atipi, hücresel polaritenin kaybolması ve birbiri ile iliĢkisini kaybetmiĢ hücresel yapılar görülmektedir. Karsinoma in situ, invaziv mesane kanseri için bir prekürsör lezyondur, pagetoid yolla (normal görünen ürotelyumun altından yayılarak) distal üreter ve prostatik üretraya yayılabilir (57).
DüĢük malignite potensiyeli olan papiller ürotelyal neoplazide minimal sitolojik atipi görülür ve %80‟inde kromozom 9 yokluğu bulunur (61). Hücre sırası 7‟ den fazladır, papiller büyüme gösterir ve genellikle soliter olarak trigona lokalize Ģekilde saptanmaktadır (62).
DüĢük dereceli ürotelyal karsinoma tipik olarak fibrovasküler saplı ve papiller yapıdadır. Papiller dallanmalar sayesinde büyür, nükleer atipi içerir (PUNLMP‟ den daha fazla) ve bir miktar mitotik yapılar içerebilir (63).
Yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinoma papiller yapıya ait saplarda birleĢme ve ürotelyal katmanda yüksek dereceli kanser bulunması ile karakterizedir. Yapısal olarak düzensiz büyüme paterni, sayısız mitotik yapılar gösterir ve abartılı/kaba nükleusa sahip pleomorfik hücreler görülür. Tedavi edilmezse yüksek dereceli ürotelyal kanserlerin %80‟i daha alt tabakaya invaze olur.
MESANE KANSERĠ TANISI VE TEDAVĠSĠ
Primer mesane tümörü tanısı konulan hastaların %85‟inde baĢlıca semptom ağrısız makroskopik hematüridir, ancak hastaların tümünde mikroskopik hematüri görülmektedir (64).
Makroskopik hematüri ile baĢvuran hastaların %50‟ sinde hematürinin sebebi gösterilebilir. Hastaların %20‟inde ürolojik kanser, %12‟sinde de mesane kanseri bulunur (65). Hematüri nedeni araĢtırılırken idrarda sitolojik inceleme, üst üriner sistemin görüntülenmesi (öncelikli olarak abdomen ve pelvis BT), PSA testi ve sistoskopik inceleme yapılır. Tekrarlayan hematüri Ģikayeti ile baĢvuran hastalarda %10 orandaki prostat kanseri olasılığı nedeni ile PSA testi bakılması önerilmiĢtir (66). Hematüri Ģikayeti ile baĢvuran ancak mikroskopik hematürinin olmadığı belirlenen hastalarda %84.5 oranında hematürinin bir daha tekrarlamadığı, 13 yıllık takip süresince hematüri Ģikayeti tekrar etse bile hematüriye ürolojik kanserin eĢlik etmediği bulunmuĢtur (67). Amerikan Üroloji Derneği (AUA) kılavuzlarında mikroskobik hematüri değerlendirilirken sistoskopi, üst üriner sistem görüntülenmesi ve idrar sitolojisi bakılması önerilmektedir (68).
Ġdrar Sitolojisi
Mesane tümörü tanı metodları arasında bulunan idrar sitolojisi, idrar ya da mesane yıkama sıvısında bulunan dökülmüĢ tümör hücrelerinin mikroskop altında tespitine dayanır. Özellikle mesanede CIS varlığında epiteldeki tümör hücreleri arasındaki bağlantıların kaybı sonucu, çok sayıda atipik hücre idrarda yüzer halde bulunur. Bu da sitolojinin, özellikle CIS bulunan hastalarda ve yüksek dereceli mesane tümörlerinde yüksek duyarlılık (>%90) göstermesini sağlar. Ancak düĢük dereceli tümör tanısında bu derecede baĢarılı değildir ve bu hastalarda sitoloji sıklıkla negatiftir. Sitoloji; ayrıca değerlendiren kiĢiye bağımlı bir yöntem olup, taze idrarda bakılmalıdır. Üriner infeksiyonlar, intravezikal ilaç uygulamaları ve taĢ
hastalığı sitoloji sonucunu etkiler. Ġdrar sitolojisinin avantajları ise; daha önceden hasta hazırlığı gerekmemesi, pahalı kitlere ihtiyaç duyulmaması ve kısa zamanda yapılabilmesidir (69,70). Sistoskopinin pahalı ve invaziv olması, sitolojinin özellikle düĢük dereceli tümörlerde sıklıkla negatif olması, mesane kanseri tarama ve tanısında kullanılmak üzere çok sayıda tümör belirtecinin geliĢtirilmesine yol açmıĢtır. Ancak, günümüzde bu belirteçlerden çok azı klinik kullanım alanı bulabilmiĢ ve maalesef hiç biri standart üroloji kılavuzlarında tanısal test olarak yer alamamıĢtır.
Tümör Belirteçleri
Mesane kanseri tanısında altın standart yöntem bilindiği üzere sistoskopi ve biyopsidir. Ancak sistoskopi pahalı ve invaziv bir yöntemdir. Bu özellikleri ile sistoskopi, kasa invaze olmayan mesane kanserli hastaların takibinde hem maliyeti artırmakta, hem de invazivliği ile hastaların kontrollere gelmek istememelerine neden olabilmektedir. Sağlık ekonomisi konusunda yapılan bir çalıĢmada, ABD' de kanser tanısı konulduktan hasta hayatını kay-bedene kadar geçen süreçte yapılan harcamalar karĢılaĢtırıldığında mesane kanseri en pahalı tümör olarak ilk sırada yer almıĢtır (6). Bu maliyette kontrol sistoskopileri önemli bir yer tut-maktadır.
Ġdeal bir tümör belirtecinin özellikleri: Ġdeal bir tümör belirtecinde bulunması
gereken 3 temel özellik Ģu Ģekilde sıralanabilir (7,8):
1. Teknik olarak basit ve uygulanabilir olmalıdır. Bu, bir belirtecin klinik kullanıma girebilmesindeki önemli faktörlerden biridir. Mesane tümörü tanısında altın standart olan sistoskopi invaziv bir giriĢim olduğu için, taramada kullanılacak olan belirtecin çok daha az invaziv ve kolay uygulanabilir bir yöntem olması gerekmektedir. Mesane kanserli hastaların idrar örneklerinde tümör hücreleri ve tümör belirteci olarak kullanılabilecek proteinler bulunduğu için, mesane kanseri tümör belirteci elde etme açısından diğer pek çok tümöre göre avantajlıdır.
2. Sonuçlardaki değiĢkenlik kabul edilebilir olmalıdır. Tarama veya tanısal amaçlı kullanılan bir testin güvenilirliği, test sonucunun değiĢkenlik derecesinden etkilenmektedir. DeğiĢkenlikler, alınan örnekte incelenecek olan maddenin stabilitesinden, saklama koĢullarından, testte reaksiyona girecek maddelerin raf ömürlerinden etkilenmektedir. Bu nedenle bir tümör belirteci rutin kullanıma girmeden önce, aynı merkezde yapılan uygulamaların tutarlılığı ve farklı merkezlerde elde edilen sonuçların korelasyonu test edilmelidir.
3. Doğruluğu yüksek dereceli olmalıdır.
Ġstatistiksel Parametreler
Doğruluk ve güvenilirlik ideal bir tümör belirtecinde bulunması gereken iki istatistiksel özelliktir. Bir tümör belirteci için yanlıĢ negatif ve yanlıĢ pozitif sonuç oranları düĢük olmalıdır. YanlıĢ negatif sonuçlar, tedavisi mümkün olan evrelerde hastalığın tespit edilememesine ve küratif tedavi seçeneklerinin uygulanamamasına neden olacaktır. YanlıĢ pozitif sonuçlar ise invaziv ve pahalı baĢka tanısal testlerin uygulanmasına neden olacaktır.
Bir tarama testinde istatistiksel sonuçlara ulaĢılabilmesi için öncelikle olasılık tablosu oluĢturulmalıdır. Bir olasılık tablosunda gerçek pozitif, yalancı pozitif, gerçek negatif ve yalancı negatif sonuçlar bulunmaktadır. Bu sonuçlardan yararlanılarak aĢağıdaki istatistiksel sonuçlara ulaĢılır (7,8,71):
Duyarlılık (sensitivite): Duyarlılık, gerçekten hasta olan popülasyonda testin pozitif
sonuç verdiği hasta yüzdesidir. Hesaplanması için gerçek pozitif / (gerçek pozitif +yalancı negatif) formülü kullanılır
Özgüllük (spesifisite): Özgüllük, gerçekten hasta olmayan populasyonda kullanılan
testin negatif sonuç verdiği bireylerin yüzdesidir. Hesaplanması için gerçek negatif/ (gerçek negatif+yalancı pozitif) formülü kullanılır
Doğruluk: Doğruluk terimi, (gerçek pozitif+gerçek negatif) / tüm populasyon X 100
formülü ile hesaplanır.
Pozitif öngörü (prediktif) değeri: Testin pozitif sonuç verdiği bireyler arasında,
gerçekten hasta olanların oranıdır. Gerçek pozitif / (gerçek pozitif+yalancı pozitif) X 100 formülü ile hesaplanır.
Negatif öngörü değeri (Negative Predictive Value): Testin negatif sonuç verdiği
bireyler arasında gerçekten hasta olmayanların oranıdır. Gerçek negatif/ (gerçek negatif+yalancı negatif) X 100 formülü ile hesaplanır.
Sonuç olarak; bir parametre tümör belirteci olarak kullanılacak ise doğru, güvenilir ve kolay uygulanabilir olmalıdır. YanlıĢ pozitiflikleri engellemek için, özgüllük ve pozitif öngörü değeri yüksek olmalı, yanlıĢ negatiflikleri engellemek için de duyarlılık ve negatif öngörü değeri yüksek olmalıdır.
Çok sayıda tümör belirteci tanımlanmıĢtır. Tablo 2‟de bu tümör belirteçleri için duyarlılık ve özgüllük değerleri gösterilmiĢtir.
Tablo 2. Ġdrar tümör belirteçlerinin duyarlılık ve özgüllük değerleri (4) Tümör Belirteci Medyan Duyarlılık (%) Aralık (%) Medyan Özgüllük (%) Aralık (%) BTA stat 70 24-89 75 52-93 BTA trak 69 57-79 65 48-95 NMP22 73 47-100 80 56-95 FDP 61 52-81 79 75-96 ImmunoCyt 83 50-100 80 69-90 Sitometri 60 45-83 80 36-87 Quanticyt 59 45-69 79 70-93 Hb-dipstick 52 41-95 82 68-93 Lewis X 83 80-89 85 80-86 FISH 84 73-92 95 92-100 Telomerase 75 7-100 86 24-93 Microsatellite 91 83-95 94 89-100 CYFRA21-1 94 74-99 86 67-100 UBC 78 66-87 91 80-97 Cytokeratin 20 91 82-96 84 67-97 BTA 50 28-80 86 66-95 TPS 72 64-88 78 55-95 Sitoloji 48 31-100 94 62-100
BTA: Mesane tümör antijeni, NMP: Nükleer matriks proteini, FDP: Fibrinojen bozulması ürünleri,
FISH: Floresans in situ hibridizasyon, CYFRA: Sitokeratin 19 fragmenti, UBC: Ġdrar mesane Kanseri antijeni, TPS: Doku polipeptid spesifik antijeni
Son yıllarda üzerinde çalıĢılan bir diğer belirteç ise fibronektindir. Fibronektin vücut sıvılarında çözünmüĢ formda, ekstrasellüler matrikste (ESM) ise çözünmemiĢ formda bulunan yaygın bir glikoproteindir. Fibronektin birbirine disülfid bağı ile bağlı iki glikoprotein zinciri içeren 440 kDa ağırlığında büyük bir proteindir (72). Kollajen, fibrin, proteoglikanlar ve hücre yüzey reseptörleri gibi birçok molekül ESM‟ de fibronektine bağlanabilirler (72). Adezyon moleküllerinden olan integrinler de, ekstrasellüler matrikste fibronektin ve laminine bağlanırlar. Bu sayede aynı iĢleve sahip hücreler veya farklı iĢleve sahip hücreler arasında etkileĢim sağlanır (72). ESM‟ de bulunan fibronektin embriyogenez, yara iyileĢmesi, hemostaz ve trombozis gibi bir çok fizyolojik süreçte önemli role sahiptir. Fibronektin; ateroskleroz, miyokard infarktusu ve kan pıhtılaĢmasını da içeren birçok kardiyovasküler olayda da önemli role sahiptir (73). Ekstrasellüler matriksin majör mezanĢimal glikoproteini olan fibronektinin hücre-hücre adezyonu, morfogenezis, diferansiyasyon ve en önemlisi onkojenik transformasyonda rolü olduğu bulunmuĢtur (74). ġekil 1‟ de büyüme faktörleri ile hücrenin uyarılması sonucunda hücre büyümesi, motilitede değiĢiklik, diferansiyasyon, protein sentezi gibi süreçlerde bir ESM proteini olan fibronektinin ve lamininin rolü gösterilmiĢtir. Ġntegrinler ESM komponentlerine (özellikle fibronektin) bağlanarak fokal
adezyon kompleksleri oluĢtururlar ve hücre iskeletini oluĢturan elemanlar ile etkileĢime girerler. Bu etkileĢim direkt olarak veya hücre içi sinyallerin oluĢması ile gerçekleĢir. Hücre yüzey reseptörleri ile büyüme hormonlarının etkileĢimi sonucunda da integrinlerin etkisini pekiĢtiren transdüksiyon sinyal yolağı aktifleĢir. Her iki mekanizmanın kollektif etkisiyle çok çeĢitli hücre yanıtları (hücre büyümesi, hareket ve diferansiyasyon gibi) oluĢur (72). ġekil 2‟ de fibronektinin ESM‟ de yerleĢimi ve transmigrasyon sonrasında nötrofilin fibronektin ile adezyon sağladığı görülmektedir. Ġnflamasyonda vasküler endotelyumdan nötrofil migrasyonu olur. Lökosit ilk olarak yuvarlanır, sonra aktive olur, endotelyuma yaklaĢır, endotelyuma adhezyon gerçekleĢir ve son olarak migrasyon gerçekleĢir. Ekstrasellüler matrikse geçen lökosit zedelenme sonucu oluĢan kemoatraktanlara doğru yönelir. Bu proçeste selektinler yuvarlanma aĢamasında, kemokinler nötrofillerin aktifleĢmesinde ve integrin aviditesinin artmasında, integrinler adezyon aĢamasında, CD31 (PECAM-1) ise transmigrasyon aĢamasında etkin rol oynamaktadır.
ICAM 1: Ġntegrin reseptör.
ġekil 1. Büyüme faktörleri ile hücrenin uyarılması sonucunda hücre büyümesi, motilitede değiĢiklik, diferansiyasyon, protein sentezi gibi süreçlerde bir ekstrasellüler matriks proteini olan fibronektinin ve lamininin rolü gösterilmiĢtir (72)
ġekil 2. Fibronektinlerin ekstrasellüler matriksteki rolü: vasküler endotelyumdan nötrofil migrasyonu gösterilmiĢtir (72)
Sistoskopi ve Biopsi
Mesane kanseri tanısında esas tanısal test; sistoskopi ve biyopsidir. Mesanede tümöral oluĢum saptanması halinde, tümöral kitle transüretral rezeksiyon ile (TUR-T) çıkartılır. Patoloji sonucuna göre hastalara kontrol endoskopiler yapılır. Bazı durumlarda (kas invaziv mesane kanseri bulunma olasılığı yüksek olasılıklı olan durumlarda) erken dönemde 2-6 hafta içinde yinelenen TUR ameliyatı yapılır. Beyaz ıĢık sistoskopi (WLC) mesane tanısı için altın standarttır. Poliklinik Ģartlarında yapılabilen fleksibl sistoskopi de rijid endoskopi kadar güvenilirdir (68). Beyaz ıĢık sistoskopi mesane tanısı için mükemmel duyarlılık ve özgüllük oranına sahip olsa da CIS söz konusu olduğunda yeterli olmamaktadır.
Yeni Teknikler
Tümörün gösterilmesinde ve tedavisinde yeni rezeksiyon teknikleri: Mesane
kanseri tedavisinde standart prosedür olan sistoskopi ve TUR iĢlemi beyaz ıĢık altında yapılmaktadır. Beyaz ıĢığın kullanılması; görünmez lezyonların (CIS) gözden kaçmasına yol açabilir. Bu nedenle yeni teknikler üzerinde çalıĢılmaktadır.
Fotodinamik Tanı (Floresans Sistoskopi): Floresans sistoskopi (PDD); mesaneye
5-aminolevulinik asit (ALA) veya heks5-aminolevulinik asit (HAL) instillasyonu sonrasında viole ıĢık kullanılarak sistoskopi yapılması esasına dayanır. Bu teknik ile biyopsi ve rezeksiyon yapılması beyaz ıĢık ile yapılan sistoskopiye göre malign tümörlerin tanısında, özellikle de
CIS tanısında daha duyarlıdır (75,76). Bir sistematik değerlendirme ve metaanalizde floresans sistoskopinin beyaz ıĢık endoskopiye göre daha yüksek duyarlılığa sahip olduğu (floresans sistoskopi %95; beyaz ıĢık endoskopi %71) bulunmuĢtur. Beyaz ıĢık sistoskopi ile yapılan biyopsiler ile kıyaslandığında da yine duyarlılığın yüksek olduğu (floresans sistoskopi %93; beyaz ıĢık sistoskopi %65) bulunmuĢtur (76). Floresans sistoskopinin özgüllüğü ise beyaz ıĢık sistoskopi ile kıyaslandığında daha düĢük (%63‟e %81) bulunmuĢtur (76). YanlıĢ pozitiflik oranı inflamasyon, bir önceki TUR sonrasında veya BCG instillasyonu sonrası 3 aylık sürede artmıĢ olarak bulunmuĢtur (77,78).
Dar bant görüntüleme: Dar bant görüntüleme (NBI); normal ürotelyum ve
hipervasküler yapıdaki kanser dokusu arasında, beyaz ıĢığın iki band (415 ve 540nm dalga boyu) olarak gönderilmesi sayesinde yaratılan kontrast artıĢı ile görüntünün iyileĢtirilmesi esasına dayanır. Bu teknikte hemoglobinin ıĢığı absorbe etmesi ile hemoglobin bakımından zengin yapılar koyu kahverengi veya yeĢil görünürken, mukoza beyaz veya pembe görünür. Yapılan çalıĢmalarda kanser belirleme oranlarının daha yüksek olduğu belirtilmiĢtir (79). Ancak bulguların çok merkezli çalıĢmalar ile desteklenmesi gereklidir.
Evreleme
Günümüzde mesane tümörlerinin evrelendirilmesinde American Joint Commission (AJCC) ve International Union Cancer Consortium (UICC) tarafından ortaklaĢa geliĢtirilmiĢ Tümör-Nod-Metastaz (TNM) evreleme sistemi kullanılmaktadır. 2009 da revize edilen sistem Tablo 3‟te gösterilmiĢtir (80). Birincil tümörün invazyonu (T), bölgesel lenf düğümlerinde metastaz varlığı ve bunun seviyesi (N), uzak organ ve doku metastaz varlığı ve bunun seviyesi (M) olarak değerlendirilir (TNM evreleme sistemi, Tablo 3). Ta ve CIS de bazal membran invazyonu yoktur ama düĢük dereceli tümörlerde lamina propriaya endofitik büyüme paterni olabilir ve kanser Von Brunn adalarında oluĢabilir (14). Kas invaziv hastalık T2a ve T2b olarak ikiye ayrılır. Detrusor adelesinin iç yarısı tutulmuĢsa T2a ve dıĢ yarısı tutulmuĢsa T2b olarak evrelendirilir. AJCC, T2a ile T2b arasında hastalıksız sağkalım süresi arasında fark olduğunu öne sürerken (80) Cheng ve ark.(81)‟ları hastalıksız sağkalım üzerinde sadece tümör boyutunun etkili olduğunu göstermiĢlerdir.
Tablo 3. 2009 TNM Evrelemesi T – PRĠMER TÜMÖR
TX: Birincil tümör değerlendirilemiyor T0: Birincil tümöre ait kanıt yok Ta: Ġnvaziv olmayan papiller karsinom CIS: Karsinoma in situ “flat tümör”
T1: Tümör subepitelyal bağ dokusunu (lamina propria) tutmuĢ T2: Tümör kas dokusunu (detrusor adele) tutmuĢ
T2a: Tümör yüzeyel kas (iç 1/2) dokusunu tutmuĢ T2b: Tümör derin kas (dıĢ 1/2) dokusunu tutmuĢ T3: Tümör perivezikal dokuyu tutmuĢ
T3a: Mikroskopik olarak
T3b: Makroskopik olarak (ekstravezikal kitle)
T4: Tümör; prostat, uterus, vajen, pelvik duvar, abdominal duvar gibi yapıları tutmuĢ T4a: Tümör prostat, uterus veya vajeni tutmuĢ
T4b: Tümör pelvik duvar veya abdominal duvarı tutmuĢ
N – LENF NODLARI
NX: Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N1: Kemik pelviste tek bir lenf nodu tutulumu (hipogastrik, obturator, eksternal iliak veya presakral)
N2: Kemik pelviste multipl lenf nodu tutulumu N3: Kommon iliak lenf nodunda tutulum
M – UZAK METASTAZLAR
MX: Uzak metastaz değerlendirilemiyor M0: Uzak metastaz yok
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulundan 21.03.2012 tarih, 09/08 kara numarası ve 2011/25 protokol kodu ile etik kurul onayı alındı (Ek 1). Bu çalıĢmaya, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı‟nda Haziran 2012 – Ağustos 2013 tarihleri arasında mesane tümörü nedeniyle takip ve tedavi edilen, gereğinde intravezikal tedavi uygulanan, re-TUR endikasyonu konulan 70 hasta alındı.
ÇalıĢmaya dahil edilen hastalar konu hakkında bilgilendirildikten sonra, onayları alındı.
Hastalardan idrar örnekleri re-TUR‟ dan bir gün önce miksiyon esnasında 3 ayrı steril idrar kabına alındı. Ġdrar örnekleri patolojiye (1 kap) ve biyokimyaya (2 kap) gönderildi. Patoloji laboratuvarına gönderilen idrar örnekleri bekletilmeden ayrıntılı makroskopik tanımlamaları yapılarak yayma iĢlemine baĢlandı. Örneklerin bir kısmı 2500 rpm devirde 3dk santrifüje edilerek çöküntüsünden 2 lama direkt yayma yapıldı. Bir kısmından Sitospin santrifüjü ile (1000rpm devirde 3dk) 2 adet hedefli lama yayma yapıldı. Her birine bir Papanicolaou (PAP), bir Giemsa boyaması uygulandı. PAP boyanacak lamlar iĢlem öncesi %96 lık alkol içinde en az 15dk tespit edildi. Giemsa için gelen lamlar havada kurutuldu. Yayma preperatların ilk mikroskobik değerlendirmesinde, değerlendirmeyi kısıtlayacak etkenler mevcut ise (boyanma-fiksasyon artefaktı, dejenerasyon, hatalı yayma gibi teknik nedenler, hiposellularite vb.) iĢlemler baĢtan tekrarlanarak yeni yayma preperatlar hazırlandı. Sitolojik değerlendirmeler ıĢık mikroskobu kullanılarak aynı patoloji öğretim üyesi tarafından re-TUR sonucundan habersiz olarak yapıldı. Sitoloji sonuçları benign, yoğun iltihap, atipi, malign olarak sınıflandırıldı.
Yinelenen TUR genel veya spinal anestezi eĢliğinde yapıldı. Yinelenen TUR‟a ek olarak Ģüpheli alanlardan random biopsiler alındı. Ġleri yaĢ veya endoskopik kontrolde tümör saptanmaması üzerine re-TUR iĢleminden vazgeçilen hastalar ve re-TUR‟ a ait patoloji sonucu yetersiz gelen hastalar çalıĢmadan çıkarıldı. Sonuç olarak 57 hastanın verileri değerlendirildi. Sekiz hastaya 2 kez, bir hastaya ise 3 kez re-TUR endikasyonu konuldu.
Biyokimya laboratuvarında idrar örneğinde kreatinin değeri ölçümü örneğin alındığı gün içinde çalıĢıldı. Ayrıca çalıĢma tamamlandığında BTF değerlerinin tüm idrar örneklerinde eĢzamanlı bakılması amacı ile idrar örnekleri biyokimya laboratuvarında buzdolabında -80oC‟ de saklanıldı.
Toplanan idrar örnekleri oda ısısında çözündükten sonra fibronektin kit ile konjuge edildi. Tüm örnekler 2 ayrı kit ile bakıldı. ELĠZA testi ile değerlendirildi. Ġdrar kreatinin ile düzeltilmiĢ BTF değerleri (ng/mg) hesaplandı. Ġdrar fibronektin düzeyleri Ġmmunoenzimatik Assay Kit kullanılarak ELĠZA yöntemiyle ölçüldü (Human Fibronectin Platinum ELISA, eBioscience, North America).
Ġdrar örneğinde fibronektin ölçümü için aĢağıda anlatılan protokol uygulandı. a- Standart Eğrisi Hazırlanması:
Kolorimetrik ölçüm için, 7 adet standart tüp hazırlandı ve öncelikle her bir tüpe 225 μl ölçüm solüsyonu eklendi, daha sonra 1 numaralı tüpe 225 μl standart solüsyon eklendi (konsantrasyon=40 ng/ml), 1 numaralı tüpten 225 μl alınarak 2 numaralı tüpe aktarıldı (konsantrasyon=40 ng/ml) böylece aynı Ģekilde 7 adet tüp hazırlanarak 1:2 seri dilüsyon yapıldı. Konsantrasyonları 20 ng/ml, 10 ng/ml, 5 ng/ml, 2.5 ng/ml, 1.25 ng/ml, 0.63 ng/ml ve 0.31 ng/ml olacak Ģekilde 7 adet standart elde edildi. ġekil 3‟de fibronektin standart grafiği gösterilmiĢtir.
b- Örnek Hazırlanması:
Ġdrar örneklerine pre-dilüsyon yapılmadı. Tüm örnek ve standartlar duplike olarak çift kit ile çalıĢıldı.
c- Test protokolünün gerçekleĢtirilmesi:
Kuyucukların tümü 400 μl yıkama solüsyonu ile iki kez yıkandı
Daha sonra kör kuyucuğuna 100 μl ölçüm solüsyonu, örnek kuyucuklara ise 50 μl ölçüm solüsyonu ve 50 μl idrar pipetlendi
Üzerlerine 50 μl biyotin-konjugat eklendi Oda sıcaklığında 2 saat inkübasyona bırakıldı
Ġnkübasyon sonrasında kuyucuklar 400 μl yıkama solüsyonu ile altı kez yıkanarak bağlı olmayan biotin-konjugatın ayrılması sağlandı
100 μl Streptavidin-HRP tüm kuyucuklara eklendi Oda sıcaklığında 1 saat inkübasyona bırakıldı
Ġnkübasyonun ardından tekrar kuyucukların tümü 400 μl yıkama solüsyonu ile altı kez yıkandı
100 μl TMB-Substrat-Solüsyon tüm kuyucuklara eklendi
IĢıktan koruyarak 5 dk inkübe edildi ve renk oluĢmasının ardından her bir kuyucuğa 100 μl stop-solüsyon eklenerek reaksiyon durduruldu
Mikrotitre plaka okuyucusunda 450 nm OD de kolorimetrik ölçüm yapıldı d- Değerlerin hesaplanması:
Tüm örnek okumalarından 0 fibronektin standart değeri çıkarılarak gerçek background elde edildi. Standart eğrisi çizdirildi (OD 450 nm). Örnek okumaları standart eğriye uygulandı. Daha sonra fibronektin konsantrasyonu hesaplandı.
ÇalıĢma tamamlandığında, BTF değerlerinin idrar hacminden etkilenmemesi amaçlı düzeltilmiĢ BTF değerleri (fibronektin değeri/kreatinin) çalıĢıldı.
Ġstatistiksel analiz yapılması amacı ile sonuçlar Ortalama±Std.Sapma veya sayı (yüzde) olarak ifade edildi. Niceliksel verilerin normal dağılıma uygunluğu, tek örneklem Kolmogorov Smirnov test ile incelendi.
Yinelenen TUR sonucuna (tümör var – tümör negatif) göre BTF ve düzeltilmiĢ BTF değerlerinin karĢılaĢtırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı.
Yinelenen TUR sonucuna (tümör var – tümör negatif) göre BTF ve düzeltilmiĢ BTF değerlerinin erkek hasta grubunda karĢılaĢtırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı.
Yinelenen TUR sonucuna (tümör var – tümör negatif) göre BTF ve düzeltilmiĢ BTF değerlerinin kadın hasta grubunda karĢılaĢtırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı.
Yinelenen TUR sonucuna (tümör yüksek dereceli – tümör düĢük dereceli) göre BTF ve düzeltilmiĢ BTF değerlerinin karĢılaĢtırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı.
Yinelenen TUR sonucuna (tek odakta tümör mevcut – multipl odakta tümör mevcut) göre BTF ve düzeltilmiĢ BTF değerlerinin karĢılaĢtırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı.
Yinelenen TUR sonucuna (3 cm‟den küçük tümör mevcut – 3 cm‟den büyük tümör mevcut) göre BTF ve düzeltilmiĢ BTF değerlerinin karĢılaĢtırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı.
Kategorik verilerin karĢılaĢtırılmasında ki-kare testi kullanıldı.
ġekil 3. Fibronektin standart grafiği
Ġdrar fibronektin değerinin re-TUR spesmenleri sonuçlarını ayırt etmedeki gücü Receiver Operating Characteric (ROC) analizi ile değerlendirildi. Optimal kesim noktası, duyarlılık ve özgüllük değerleri hesaplandı.
P<0.05 değeri istatistiksel anlamlılık sınırı olarak kabul edildi. Ġstatistiksel analizler T.Ü. Tıp Fakültesi Biyoistatistik ve Tıbbi BiliĢim Anabilim Dalında SPSS 20.0 (Lisans No: 10240642) paket programı kullanılarak yapıldı.
BULGULAR
ÇalıĢmaya toplam 49 erkek 8 kadın hasta dahil edildi. Sekiz hastaya 2 kez, bir hastaya da 3 kez re-TUR endikasyonu konulması nedeniyle toplamda 67 örnek ile çalıĢıldı. Hastaların yaĢ ortalaması 68 (en genç:30, en yaĢlı:86) olarak bulundu.
Tüm hastaların sonuçları değerlendirildiğinde re-TUR spesmenlerinin 42‟sinde tümör saptandı ve Grup A olarak sınıflandırıldı. Grup A sonuçlarında re-TUR öncesi alınan BTF değerleri ortalaması 24.39 ng/ml (en düĢük: 1.39 en yüksek: 50,29) olarak bulundu. DüzeltilmiĢ BTF değeri ortalaması 48.57 ng/mg (en düĢük: 1.02 en yüksek: 256.59) olarak bulundu.
Tüm hastaların sonuçları değerlendirildiğinde re-TUR spesmenlerinin 25‟inde tümör saptanmadı ve Grup B olarak sınıflandırıldı. Grup B sonuçlarında re-TUR öncesi alınan BTF değerleri ortalaması 27.06 ng/ml (en düĢük: 5.12 en yüksek: 57.17) olarak bulundu. DüzeltilmiĢ BTF değeri ortalaması 38.63 ng/mg (en düĢük: 5.77 en yüksek: 159.95) olarak bulundu.
ġekil 4‟ te tüm hastaların re-TUR spesmenleri, BTF ve düzeltilmiĢ BTF değerlerine göre karĢılaĢtırılmıĢtır. DüzeltilmiĢ BTF değerleri, re-TUR spesmeninde tümör saptanan hasta grubunda daha yüksek bulunmuĢtur. Yinelenen TUR sonuçlarını öngörmede (tümör var – tümör yok) BTF değeri optimal kesim noktası 38.9826 ng/ml değerinde duyarlılığı %92.86, özgüllüğü %24.00 olarak bulundu. Yinelenen TUR sonuçlarını öngörmede (tümör var – tümör yok) düzeltilmiĢ BTF optimal kesim noktası 69.4095 ng/mg değerinde duyarlılığı %23.81, özgüllüğü %96,00 olarak bulundu. Tablo 4‟ te BTF değerinin optimal kesim noktasındaki (BTF=38.9826 ng/ml) duyarlılık ve özgüllük değerleri gösterilmiĢtir. Tablo 5‟te
düzeltilmiĢ BTF değerlerinin optimal kesim noktasındaki (DüzeltilmiĢ BTF: 69.4095 ng/mg) duyarlılık ve özgüllük değerleri gösterilmiĢtir. Ġdrar fibronektini ve düzeltilmiĢ BTF değerlerinin ROC (recevier operation characteristic) eğrisi ġekil 5‟te gösterilmiĢtir. Yinelenen TUR patolojik değerlendirmesinde tümör saptanan hasta grubunda BTF değerinin tümör saptanmayan hasta grubuna kıyasla düĢük (p=0.604) ve düzeltilmiĢ BTF değerinin yüksek olarak bulunması (p=0.979) istatistiksel açıdan Mann whitney U testine göre anlamsız bulunmuĢtur.
ġekil 4. Tüm hastaların re-TUR spesmenlerinin BTF (ng/ml), düzeltilmiĢ BTF(ng/mg) değerleri ile karĢılaĢtırılması
24,39
48,57
27,06
38,63
Fibronektin (ng/ml) Düzeltilmiş Fibronektin (ng/mg)
HASTALAR
Grup A (re-TUR tm var) Grup B (re-TUR tm yok)
Tablo 4. Ġdrar fibronektin değerinin re-TUR sonucunu öngörmede optimal kesim noktasına göre duyarlılık ve özgüllük değerleri
Kesim noktası (ng/ml) Duyarlılık %95 CI Özgüllük %95 CI +LR -LR < 1.3885 0.00 0.0 - 8.4 100.00 86.3 - 100.0 1.00 <=2.4642 7.14 1.5 - 19.5 100.00 86.3 - 100.0 0.93 <=5.1236 7.14 1.5 - 19.5 96.00 79.6 - 99.9 1.79 0.97 <=10.2288 11.90 4.0 - 25.6 96.00 79.6 - 99.9 2.98 0.92 <=10.615 11.90 4.0 - 25.6 92.00 74.0 - 99.0 1.49 0.96 <=11.1119 14.29 5.4 - 28.5 92.00 74.0 - 99.0 1.79 0.93 <=11.6064 14.29 5.4 - 28.5 88.00 68.8 - 97.5 1.19 0.97 <=13.7832 21.43 10.3 - 36.8 88.00 68.8 - 97.5 1.79 0.89 <=14.9637 21.43 10.3 - 36.8 84.00 63.9 - 95.5 1.34 0.94 <=15.1129 23.81 12.1 - 39.5 84.00 63.9 - 95.5 1.49 0.91 <=15.7536 23.81 12.1 - 39.5 76.00 54.9 - 90.6 0.99 1.00 <=17.8854 28.57 15.7 - 44.6 76.00 54.9 - 90.6 1.19 0.94 <=17.9003 28.57 15.7 - 44.6 72.00 50.6 - 87.9 1.02 0.99 <=17.9281 30.95 17.6 - 47.1 72.00 50.6 - 87.9 1.11 0.96 <=18.5144 30.95 17.6 - 47.1 64.00 42.5 - 82.0 0.86 1.08 <=20.8819 40.48 25.6 - 56.7 64.00 42.5 - 82.0 1.12 0.93 <=22.9251 40.48 25.6 - 56.7 48.00 27.8 - 68.7 0.78 1.24 <=25.6873 57.14 41.0 - 72.3 48.00 27.8 - 68.7 1.10 0.89 <=26.8324 57.14 41.0 - 72.3 44.00 24.4 - 65.1 1.02 0.97 <=27.5454 59.52 43.3 - 74.4 44.00 24.4 - 65.1 1.06 0.92 <=27.924 59.52 43.3 - 74.4 36.00 18.0 - 57.5 0.93 1.12 <=28.8795 66.67 50.5 - 80.4 36.00 18.0 - 57.5 1.04 0.93 <=29.6176 66.67 50.5 - 80.4 32.00 14.9 - 53.5 0.98 1.04 <=34.1567 80.95 65.9 - 91.4 32.00 14.9 - 53.5 1.19 0.60 <=35.3502 80.95 65.9 - 91.4 28.00 12.1 - 49.4 1.12 0.68 <=36.3605 88.10 74.4 - 96.0 28.00 12.1 - 49.4 1.22 0.43 <=37.516 88.10 74.4 - 96.0 24.00 9.4 - 45.1 1.16 0.50 <=38.9826 * 92.86 80.5 - 98.5 24.00 9.4 - 45.1 1.22 0.30 <=39.9477 92.86 80.5 - 98.5 20.00 6.8 - 40.7 1.16 0.36 <=40.0338 95.24 83.8 - 99.4 20.00 6.8 - 40.7 1.19 0.24 <=43.4136 95.24 83.8 - 99.4 12.00 2.5 - 31.2 1.08 0.40 <=45.5039 97.62 87.4 - 99.9 12.00 2.5 - 31.2 1.11 0.20 <=47.6179 97.62 87.4 - 99.9 4.00 0.1 - 20.4 1.02 0.60 <=50.2858 100.00 91.6 - 100.0 4.00 0.1 - 20.4 1.04 0.00 <=57.1713 100.00 91.6 - 100.0 0.00 0.0 - 13.7 1.00
Tablo 5. DüzeltilmiĢ idrar fibronektin değerinin re-TUR sonucunu öngörmede optimal kesim noktasına göre duyarlılık ve özgüllük değerleri
Kesim noktası (ng/mg) Duyarlılık %95 CI Özgüllük %95 CI +LR -LR >=1.0171 100.00 91.6 - 100.0 0.00 0.0 - 13.7 1.00 >5.1071 92.86 80.5 - 98.5 0.00 0.0 - 13.7 0.93 >5.792 92.86 80.5 - 98.5 8.00 1.0 - 26.0 1.01 0.89 >12.0674 83.33 68.6 - 93.0 8.00 1.0 - 26.0 0.91 2.08 >13.1417 83.33 68.6 - 93.0 12.00 2.5 - 31.2 0.95 1.39 >14.2221 78.57 63.2 - 89.7 12.00 2.5 - 31.2 0.89 1.79 >14.8317 78.57 63.2 - 89.7 16.00 4.5 - 36.1 0.94 1.34 >15.7014 73.81 58.0 - 86.1 16.00 4.5 - 36.1 0.88 1.64 >16.5101 73.81 58.0 - 86.1 20.00 6.8 - 40.7 0.92 1.31 >17.7134 66.67 50.5 - 80.4 20.00 6.8 - 40.7 0.83 1.67 >19.6087 66.67 50.5 - 80.4 24.00 9.4 - 45.1 0.88 1.39 >20.2251 64.29 48.0 - 78.4 24.00 9.4 - 45.1 0.85 1.49 >20.4252 64.29 48.0 - 78.4 32.00 14.9 - 53.5 0.95 1.12 >21.8078 57.14 41.0 - 72.3 32.00 14.9 - 53.5 0.84 1.34 >22.5762 57.14 41.0 - 72.3 36.00 18.0 - 57.5 0.89 1.19 >24.1161 54.76 38.7 - 70.2 36.00 18.0 - 57.5 0.86 1.26 >24.7991 54.76 38.7 - 70.2 40.00 21.1 - 61.3 0.91 1.13 >26.693 50.00 34.2 - 65.8 40.00 21.1 - 61.3 0.83 1.25 >28.1878 50.00 34.2 - 65.8 44.00 24.4 - 65.1 0.89 1.14 >31.6821 47.62 32.0 - 63.6 44.00 24.4 - 65.1 0.85 1.19 >33.9393 47.62 32.0 - 63.6 48.00 27.8 - 68.7 0.92 1.09 >34.7848 45.24 29.8 - 61.3 48.00 27.8 - 68.7 0.87 1.14 >39.5472 45.24 29.8 - 61.3 64.00 42.5 - 82.0 1.26 0.86 >40.4538 40.48 25.6 - 56.7 64.00 42.5 - 82.0 1.12 0.93 >42.9178 40.48 25.6 - 56.7 68.00 46.5 - 85.1 1.26 0.88 >46.0771 35.71 21.6 - 52.0 68.00 46.5 - 85.1 1.12 0.95 >48.8955 35.71 21.6 - 52.0 72.00 50.6 - 87.9 1.28 0.89 >49.9002 33.33 19.6 - 49.5 72.00 50.6 - 87.9 1.19 0.93 >52.7389 33.33 19.6 - 49.5 80.00 59.3 - 93.2 1.67 0.83 >56.0196 28.57 15.7 - 44.6 80.00 59.3 - 93.2 1.43 0.89 >56.0676 28.57 15.7 - 44.6 84.00 63.9 - 95.5 1.79 0.85 >63.3458 23.81 12.1 - 39.5 84.00 63.9 - 95.5 1.49 0.91 >69.4095 * 23.81 12.1 - 39.5 96.00 79.6 - 99.9 5.95 0.79 >140.0484 4.76 0.6 - 16.2 96.00 79.6 - 99.9 1.19 0.99 >159.9526 4.76 0.6 - 16.2 100.00 86.3 - 100.0 0.95 >256.5854 0.00 0.0 - 8.4 100.00 86.3 - 100.0 1.00
ġekil 5. Ġdrar fibronektin ve düzeltilmiĢ idrar fibronektin seviyesi değerlerinin ROC eğrisi
Erkek hastalara ait 33 re-TUR spesmeninde tümör saptandı ve Grup Ae olarak sınıflandırıldı. Bu hasta grubunda BTF değerlerinin ortalaması 23.95 ng/ml (en düĢük: 1.39 en yüksek: 45.50) olarak bulundu. DüzeltilmiĢ BTF değeri ortalaması 48.74 ng/mg (en düĢük: 1.02 en yüksek: 256.59) olarak bulundu.
Erkek hastalara ait 23 re-TUR spesmeninde ise tümör saptanmadı ve Grup Be olarak sınıflandırıldı. Bu hasta grubunda BTF değerlerinin ortalaması 26.87 ng/ml (en düĢük: 5.12 en yüksek: 57.17) olarak bulundu. DüzeltilmiĢ BTF değeri ortalaması 41.47 ng/mg (en düĢük: 5.77 en yüksek: 159.95) olarak bulundu.
ġekil 6‟ da erkek hastaların re-TUR spesmenleri BTF ve düzeltilmiĢ BTF değerlerine göre karĢılaĢtırılmıĢtır. Erkek hastalarda düzeltilmiĢ fibronektin değerleri re-TUR spesmenlerinde tümör saptanan hasta grubunda daha yüksek bulunmuĢtur. Erkek hastalarda re-TUR spesmenlerinde tümör saptanan hasta grubunda fibronektin değerlerinin tümör saptanmayan hasta grubuna kıyasla düĢük (p=0.671) ve düzeltilmiĢ fibronektin değerilerinin
yüksek olarak bulunması ve (p=0.532) istatistiksel açıdan Mann Whitney U testine göre anlamsız bulundu.
Ayrıca erkek ve kadınlardaki re-TUR spesmenleri cinse göre karĢılaĢtırıldığında fibronektin (p= 0.787) ve düzeltilmiĢ fibronektin (P :0.600) değerleri arasındaki fark Mann Whitney U testine göre anlamsız bulundu.
ġekil 6. Erkek hastaların re-TUR spesmenlerinin fibronektin, düzeltilmiĢ fibronektin değerlerine göre karĢılaĢtırılması
Kadın hastalara ait 9 re-TUR spesmeninde tümör saptandı ve Grup Ak olarak sınıflandırıldı. Bu hasta grubunda idrarda çalıĢılan fibronektin değerlerinin ortalaması 25.98 ng/ml (en düĢük: 9.80 en yüksek: 50.29) olarak bulundu. DüzeltilmiĢ fibronektin değeri ortalaması 52.96 ng/mg (en düĢük: 14.04 en yüksek: 111.62) olarak bulundu.
Kadın hastalara ait 2 re-TUR spesmeninde tümör saptanmadı ve Grup Bk olarak sınıflandırıldı. Bu hasta grubunda idrarda çalıĢılan fibronektin değerlerinin ortalaması 29.23 ng/ml (en düĢük: 18.51 En yüksek: 39.95) olarak bulundu. DüzeltilmiĢ fibronektin değeri ortalaması 18.39 ng/mg (en düĢük: 16.51 en yüksek: 20.28) olarak bulundu.
ġekil 7‟ de kadın hastaların re-TUR spesmenleri fibronektin ve düzeltilmiĢ fibronektin değerlerine göre karĢılaĢtırılmıĢtır. Kadın hastalarda düzeltilmiĢ fibronektin değerleri re-TUR spesmenlerinde tümör saptanan hasta grubunda daha yüksek bulunmuĢtur. Kadın hastalarda re-TUR spesmenlerinde tümör saptanan hasta grubunda fibronektin değerinin tümör saptanmayan hasta grubuna kıyasla düĢük (p= 0.909) ve düzeltilmiĢ fibronektin değerinin
23,95
48,74
26,87
41,47
Fibronektin (ng/ml) Düzeltilmiş Fibronektin (ng/ml)
ERKEK HASTALAR
Grup Ae (erkek re-TUR tm var) Grup Be (erkek re-TUR tm yok)
yüksek (p=0.327) olarak bulunması istatistiksel açıdan Mann whitney U testine göre anlamsız bulunmuĢtur.
ġekil 7. Kadın hastaların re-TUR spesmenlerinin fibronektin, düzeltilmiĢ fibronektin değerlerine göre karĢılaĢtırılması
Tüm hastaların sitolojik inceleme sonuçları değerlendirildiğinde dağılım: 40 malign, 8 atipi, 12 iltihap, 7 benign olarak bulundu.
Sitolojik inceleme sonucu malign olarak değerlendirilen 40 hastanın 37‟sinde re-TUR spesmenlerinde tümör olduğu saptandı. Sitolojik incelemede malign olarak değerlendirilen 3 hastanın re-TUR spesmenlerinde tümör olmadığı belirtildi. Sitolojik inceleme sonucu atipi olarak yorumlanan 8 hastanın 5 tanesinde re-TUR spesmenlerinde tümör olduğu saptandı. Sitolojik inceleme sonucu iltihap olarak yorumlanan 12 hastanın hiçbirinde re-TUR spesmenlerinde tümöral odak saptanmadı. Ayrıca sitolojik incele sonucu benign olarak yorumlanan 7 hastanın da re-TUR sonrası patolojik incelemesinde tümöral odak olmadığı saptandı. Sitolojik inceleme sonucu malign olarak değerlendirilen 40 hastanın BTF değeri ortalaması 24.975 ng/ml (en düĢük:1.39 en yüksek: 57.17) düzeltilmiĢ fibronektin değeri ortalaması ise 49.39 ng/mg (en düĢük:1.02 en yüksek:256.59) olarak bulundu. Sitolojik inceleme sonucu atipi olarak değerlendirilen 8 hastanın BTF değeri ortalaması 26.52 ng/ml (en düĢük:11.11 en yüksek: 46.29) düzeltilmiĢ fibronektin değeri ortalaması ise 42.24 ng/mg (en düĢük:15.7 en yüksek:63.35) olarak bulundu. Sitolojik inceleme sonucu iltihap olarak değerlendirilen 12 hastanın BTF değeri ortalaması 28.1 ng/ml (en düĢük:5.12 en yüksek:
25,98
52,96
29,23
18,39
Fibronektin (ng/ml) Düzeltilmiş Fibronektin
(ng/ml)
KADıN HASTALAR
Grup Ak (kadın re-TUR tm var) Grup Bk (kadın re-TUR tm yok)
47.62) düzeltilmiĢ fibronektin değeri ortalaması ise 39.45 ng/mg (en düĢük:5.77 en yüksek:159.95) olarak bulundu. Sitolojik inceleme sonucu benign olarak değerlendirilen 7 hastanın BTF değeri ortalaması 21.76 ng/ml (en düĢük:11.61 en yüksek: 35.35) düzeltilmiĢ fibronektin değeri ortalaması ise 34.82 ng/mg (en düĢük:5.79 en yüksek: 69.41) olarak bulundu. ġekil 8‟ de re-TUR spesmenlerinde tümör olan (Grup A) ve olmayan (Grup B) hastaların sitolojik inceleme sonuçları karĢılaĢtırılmıĢtır. Yinelenen TUR öncesi patoloji sonuçlarını öngörmek amaçlı sitolojik inceleme yapılması (P <0.001) ki-kare testine göre anlamlı çıkmıĢtır. Yinelenen TUR sonuçlarını öngörmede (tümör var – tümör yok) sitolojik değerlendirmenin duyarlılığı %100, özgüllüğü %76 olarak bulundu. Sitoloji pozitif öngörü değeri: %87.5 olarak bulunmuĢtur.
ġekil 9‟ da hastalardan aldığımız idrar örneklerinden yapılan sitolojik yaymalardan Giemsa ile boyalı, 40 büyütme ile incelenen bir preperatta benign ürotelyal epitel hücreleri gösterilmiĢtir. ġekil 10‟ da hastalardan aldığımız idrar örneklerinden yapılan sitolojik yaymalardan Giemsa ile boyalı, 40 büyütme ile incelenen bir preperatta atipik ürotelyal epitel hücreleri gösterilmiĢtir. ġekil 11‟ de hastalardan aldığımız idrar örneklerinden yapılan sitolojik yaymalardan Giemsa ile boyalı, 40 büyütme ile incelenen bir preperatta malign ürotelyal epitel hücreleri gösterilmiĢtir. ġekil 12‟ de hastalardan aldığımız idrar örneklerinden yapılan sitolojik yaymalardan PAP ile boyalı, 40 büyütme ile incelenen bir preperatta malign ürotelyal epitel hücreleri gösterilmiĢtir. ġekil 13‟ de hastalardan aldığımız idrar örneklerinden yapılan sitolojik yaymalardan Giemsa ile boyalı, 40 büyütme ile incelenen bir preperatta epitel hücreleri, yoğun iltihap, mantarlar ve spor hifaları gösterilmiĢtir.
ġekil 8. Yinelenen TUR spesmenlerini öngörmede sitolojik inceleme sonuçlarının karĢılaĢtırılması 37 5 0 0 3 3 12 7 0 5 10 15 20 25 30 35 40
Malign Atipi İltihap Benign
SİTO LOJ İ ÖRN EĞİ SA YI SI
SİTOLOJİ ÖRNEĞİ SONUÇ
Grup A re-TUR tm var Grup B re-TUR tm yok
ġekil 9. Benign ürotelyal epitel hücreleri (Giemsa x40)
ġekil 10. Atipik ürotelyal epitel hücreleri (Giemsa x40)
ġekil 11. Malign ürotelyal epitel hücreler (Giemsa x40)
ġekil 13. Yoğun iltihap, mantar ve spor hifaları (Giemsa x40)
Bizim çalıĢmamızda re-TUR spesmenlerini öngörmede (tümör var – tümör yok) BTF‟nin duyarlılığı %92.86, özgüllüğü %24.00; düzeltilmiĢ BTF‟ nin duyarlılığı %23.81, özgüllüğü %96.00 olarak bulundu.
ġekil 14‟ de sitolojik değerlendirme sonuçlarına göre fibronektin değerlerinin dağılımı karĢılaĢtırılmıĢtır. DüzeltilmiĢ fibronektin değeri ortalaması malign olarak yorumlanan sitolojide en fazla iken benign olarak yorumlanan sitolojide en az olarak bulunmuĢtur. Ancak BTF ve düzeltilmiĢ BTF‟ nin sitolojinin duyarlılığını ve özgüllüğünü arttırmadığı bulunmuĢtur.
