Girifl
Toplumdan edinilmifl patojenlerde gözlenen bakteriyel antibiyotik direncinin belli temalara odakland›¤› bilinmek-tedir. Mycobacterium tuberculosis, Shigella dysenteriae tip 1, Salmonella typhi ve Vibrio cholerae O139 sufllar›nda gözlenen çoklu antibiyotik direnci, Streptococcus pneumo-niae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis izolat-lar›nda kendini gösteren penisilin direnci ve pnömokoklar-da, Streptococcus pyogenes sufllar›nda saptanan makrolid direnci bafll›ca ilgi alanlar›d›r (1-8). Bunun d›fl›nda, toplum-da infeksiyon oluflturan tüm mikroorganizmalar›n savurgan ve ölçüsüz antibiyotik tüketim politikalar›ndan etkilenme-yece¤ini ileri sürmek mümkün de¤ildir. Dirençli bakteriler-le oluflan infeksiyonlar›n duyarl› izolatlarla karfl›laflt›r›ld›-¤›nda daha yüksek tedavi giderlerine neden olduklar›, mor-talite ve morbiditeyi art›rd›klar› bilinmektedir (9). Gelifl-mekte olan ülkelerde açl›k, yoksulluk, azalm›fl su kaynakla-r›, kötü hijyenik koflullar, yetersiz nütrisyonel faktörler ve HIV infeksiyonunun neden oldu¤u sorunlar nedeniyle anti-biyotik direncinin yay›lmas› h›zlan›rken, geliflmifl ülkelerde yafll› nüfusun ve ba¤›fl›kl›k sistemi bask›lanm›fl insan say›-s›n›n art›fl› sorununun katlanmas›na neden olmaktad›r. Bu-nunla birlikte, antibakteriyel direncin yay›lmas›ndaki ana etkenin antibiyotik kullan›m›ndaki ivmelenme oldu¤unu ileri süren pek çok çal›flma mevcuttur (1,10,11). Bu neden-le, antibiyotik tüketim analizi verilerini içeren farmakolojik sürveyans çal›flmalar›, bakteriyel direnci takip ve irdeleme-de vazgeçilmez unsurlardan birisidir (12). Bu sürveyans›n sundu¤u antibiyotik tüketim verileri, konuya duyarl› ülke-lerde kaynak israf›n› engellemeyi amaçlayan ulusal politi-kalar› yönlendirmekte ve direnç art›fl›na gem vurmay› he-deflemektedir (13). Bunun d›fl›nda, hastanelerde antibiyotik tüketimi ile bakteriyel direnç aras›nda s›n›rlar› belirgin bir korelasyonun varl›¤› bilinmesine karfl›n (3,14-17), toplum kaynakl› infeksiyonlarda ciddi bir veri eksikli¤i bulunmak-ta ve bakteriyel direncin boyutlar› ne yaz›k ki yeterince or-taya konamamaktad›r (2,10,18-22).
Antibiyotik Suistimali
T›bbi gerekçeler d›fl›nda direnç art›fl›na katk›da bulunan ve ço¤u hekimin yeterince önemsemedi¤i kimi etkenlerin varl›¤› bilinmektedir. Ülkemiz de dahil olmak üzere pek çok ülkede çamafl›rhanelerde kullan›lan antibiyotik katk›l› temizlik maddelerinden antibakteriyel emdirilmifl yatakla-ra, çarflaflayatakla-ra, terliklere ve havlulara kadar pek çok alanda antiinfektif ilaçlar yer bulmufllard›r. Günümüzde cilt temiz-li¤inde kullan›lan maddeler, difl macunlar›, el losyonlar› ve
biyosidler art›k antibiyotiklerle iç içedirler. Banyo ve yatak odalar›n› döfleyen yap› malzemelerine bile bu moleküllerin girmeleri, sorunun boyutlar›n› bir kez daha gözler önüne sermektedir. Bu ç›lg›nl›¤›n doruk noktas›n›, belki de anti-bakteriyel cam temizleyicileri ve sofra tak›mlar› simgele-mektedir (23). Hele uzun y›llar boyunca hayvanlar›n antibi-yotikli yemlerle beslenmifl olmalar› ne ile aç›klanabilir? Günümüzde, Türkiye’de bu katk›l› yemlerde en çok furazo-lidon, oksitetrasiklin (Rostres, Roche) ve flavomisin (Fla-vomisin Besi, Topkim) kullan›ld›¤› bilinmektedir. Yirminci yüzy›lda geliflmifl ülkelerdeki yar› ayd›n toplum, ölümcül mikroorganizmalar korkusuyla antibiyotik tüketen bir ya-flam biçimine yönlendirilmifltir (23). Bu e¤ilimlerin bizim gibi geliflmekte olan ülkelere aktar›lmas› da do¤al olarak kaç›n›lmaz olmufltur.
Günümüzün t›p uygulamalar›nda antibakteriyel kullan›-m›yla ilgili temel problemler, ilaçlar›n yanl›fl ve afl›r› kulla-n›m› olarak özetlenebilir. Bunun d›fl›nda, eski ilaçlar üzeri-ne belirgin bir üstünlü¤ü olmayan, pahal› ve yeni molekül-ler hekimmolekül-lerin deneyim azl›¤›na ra¤men çekincesiz kulla-n›lmaktad›r (12,14). Her ne kadar uygun antibiyotik seçimi-ni vurgulamada ulusal ve uluslararas› çok say›da antibiyo-terapi rehberi güncellefltirilmiflse de, pratikte henüz çözüm-lenemeyen sorunlar bulunmaktad›r. Özellikle, her hekimin kendi da¤arc›¤›na göre bireyselleflmifl antimikrobik tedavi uygulamalar› yan›nda hekim, eczac›, hasta ve ebeveynlere yönelik olgunlaflmam›fl e¤itim stratejileri bafll›ca problem-ler gibi görünmektedir. Ülkemizde akut tonsillit, akut sinü-zit ve nonkomplike idrar yolu infeksiyonu gibi kolayl›kla ampirik tedavi ile afl›labilecek toplum kaynakl› pek çok in-feksiyon etkin, parenteral ve pahal› antibiyotiklerle hepimi-zin gözü önünde sa¤alt›lmaktad›r. Hukuki düzenlemeleri-mizin k›s›tl›l›¤› ve yapt›r›m gücünün olmamas› nedeniyle infeksiyon hastal›klar› ve klinik mikrobiyoloji uzman›n›n da eli kolu ba¤l› kald›¤› bilinen bir gerçektir. Ama, birçok ülkenin çoktan ak›lc› çözümlere yöneldi¤i ve geçerli politi-kalar oluflturdu¤u da bilinmektedir (15,16).
Antibiyotik Kullan›m› ve Direnç Aras›ndaki ‹liflki Antibakteriyel direncinin dinamikleri multifaktöriyel ol-makla birlikte, reçetelerin özenle k›s›tland›¤› ‹skandinav ül-kelerinde bile antibiyotiklere duyars›zl›k ve antibiyotik tü-ketimi aras›nda do¤rusal bir iliflkinin bulundu¤u gösterilmifl-tir (24). Benzer flekilde, pnömokok, Haemophilus influen-zae, Escherichia coli ve Salmonella spp. gibi toplumdan edi-nilmifl patojenlerde dünyadaki en yüksek bakteriyel direnç oranlar›na sahip ülkelerden birisi kabul edilen ‹spanya’da da bu durum, toplam ilaç tüketiminin %92’sini oluflturan anti-biyotiklerin afl›r› tüketimine ba¤lanmaktad›r (12). Kutu ba-z›nda Danimarka, ‹ngiltere ve Almanya’n›n antibiyotik tü-ketiminin, ‹spanya’n›n ancak dörtte birine eriflti¤i bildiril-mektedir. Bu durum, ‹spanya’da bu ülkelere k›yasla çok
da-8 Klimik Dergisi●Cilt 15, Say›:1 ●2002, s:8-11
Toplumdan Edinilmifl Patojenlerde Antibiyotik ve
Direnç ‹liflkisi
Hakan Erdem
1, Mehmet Bak›r
2(1) Asker Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, S›vas
(2) Cumhuriyet Üniversitesi, T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, S›vas
ha yüksek bulunan antibiyotik direncinin kayna¤›n› vurgula-maktad›r (12,25,26). ‹ngiltere’de 1990’lar›n ikinci yar›s›nda en çok tercih edilen penisilin grubu antibiyotikleri, makro-lidler, sülfonamidler, tetrasiklinler, sefalosporinler ve kino-lonlar›n izledi¤i bilinmektedir (27). Yine ayn› dönemde Da-nimarka’da ilk s›radaki penisilinleri makrolidler, tetrasiklin-ler, sülfonamidtetrasiklin-ler, trimetoprim ve kinolonlar izlemektedir (28). Antibakteriyel direncin bu ülkelerdeki antibiyotik tü-ketimi ile korele oldu¤u ifade edilmektedir (27,28).
Makrolidler 1980’lerde dünya oral antibiyotik pazar›n›n %10-15’ini olufltururken, 1990’larda pazar paylar› %18’e yükselmifltir (12,17). S. pyogenes ve S. pneumoniae’de makrolid direncindeki art›flta ayn› dönemde korelasyon bil-dirilmektedir (1,4,5). Kifli bafl›na yüksek antibiyotik tüketi-mi olan ülkelerde artm›fl direnç oranlar›n›n oldu¤u bilin-mektedir. Özellikle bu durum H. influenzae’deki ampisilin, pnömokoklardaki penisilin-makrolid ve S. pyogenes’teki makrolid dirençleri için geçerlidir (1,3). Yine makrolid re-çetelerine k›s›tlama getirildi¤i durumlarda, S. pyogenes’te direnç düzeylerinde do¤ru orant›l› düflmeler görülmektedir (4,5). Örne¤in, Slovakya’da alt› senelik bir periyodda mak-rolid tüketiminde gözlenen iki katl›k bir art›fl, S. pyogenes ve üst solunum yolu pnömokoksik izolatlar›nda lineer di-renç art›fl›na paralel seyretmifltir (6).
Peki ülkemizde durum nas›ld›r? Ne yaz›k ki flu ana dek antibakteriyel ajanlara yönelik etkin bir farmakolojik sürve-yans Türkiye’de oluflturulamam›flt›r. Dolay›s›yla herkesin bildi¤i antibiyotik tüketim ç›lg›nl›¤›m›z›n boyutlar›n› tam olarak ortaya koyabilmek mümkün de¤ildir. Ama görünen bir gerçek vard›r ki, toplum kaynakl› infeksiyonlarda Türki-ye’de ivmelenmifl bir direnç paterni izlenmektedir. Bu ko-nuda en güzel örnek akut otitis media, akut sinüzit, toplum kaynakl› pnömoni ve akut bakteriyel menenjitin birincil et-keni olan pnömokoklardan verilebilir (29). Pnömokoklarda penisilin direncinin geliflim aflamalar› ve epidemiyolojik özellikleri Baquero’ya göre birkaç evrede gerçekleflmekte-dir (30). Bunlardan ilki “gizli dönem”gerçekleflmekte-dir. Gizli dönemde di-rençli sufllar›n say›s› ve kolonizasyon oranlar› düflüktür. Bu dönemde, özelde ß-laktam antibiyotiklerle karfl›laflmaya, genelde ise savurgan antibakteriyel tüketimine ba¤l› olarak mutasyonlar görülmekte ve say›ca az olan bu tip mutant sufllarda gizli bir seleksiyon devam etmektedir. Bu evreyi “kritik dönem” izler. Kritik dönemde bir yandan mutasyon-lar devam ederken, di¤er yandan da kolonizasyon oranla-r›nda art›fl görülmektedir. Bu dönem, toplumda direnç sevi-yesinin ilk olarak belirdi¤i, istatistiksel verilerin ortaya ç›k-t›¤› ve çeflitli önlemlerin al›nmas›n›n gerekti¤i bir dönem-dir. Son periyod ise “penetrasyon dönemi”dönem-dir. Bu evre di-rençli sufllar›n kolonizasyon oranlar›n›n yüksek de¤erlere ulaflt›¤› ve bireyler aras›nda süratle yay›l›m gösterdi¤i bir dönemdir. Ülkemizde pnömokoklarda penisilin direncini saptamaya yönelik ilk çal›flma 1989-90 y›l›nda yap›lm›fl ve direnç %12.3 olarak saptanm›flt›r (31). Ard›ndan yeni çal›fl-malar birbirini izlemifltir. Epidemiyolojik aç›dan 1980’li y›llar›n ikinci yar›s› ülkemizin kritik döneminin bafllang›c› olarak kabul edilebilir. Yaklafl›k 10 y›la yay›lan kritik döne-min ard›ndan ise penetrasyon dönedöne-minin izleri ortaya ç›k-maya bafllam›flt›r. Bunun nedeni, yap›lan çal›flmalarda 1990’l› y›llar›n ikinci yar›s›ndan itibaren direnç seviyesinin %30’lara dayanmas› ve yüksek düzey dirençli izolatlar›n da istatistiksel olarak belirdi¤inin görülmesidir (30,32-41) Bu
kadar k›sa sürede ve bu denli geliflen antibakteriyel direnç oranlar›, antibiyotik tüketimini ciddi bir disiplin olarak ele almad›¤›m›z gerçe¤i d›fl›nda baflka ne ile aç›klanabilir? Bir yönüyle, antibiyotik tüketim e¤ilim ve al›flkanl›klar›m›z›n bilinmesi, ülkemizde gelecekte uygulamaya girebilecek muhtemel önlemlerin önünü açabilir, savurgan reçeteleri s›-n›rlayabilir ve dolay›s›yla direnç düzeylerinde ivmelenme-ye sebep olmas› beklenen antimikrobiyal selektif bask›s›n› en aza indirebilir (13).
Bakteriyel Direnç Sorununun Ekonomik Boyutu Antibiyoterapi ile ilgilenen her sektör konuya kendi pen-ceresinden bakmaktad›r (42). Örne¤in, ilaç endüstrisi bir yandan motivasyonunu kazanç güdüsünden al›rken, öte yan-dan antibakteriyel direncin, ürünü daha az pazarlanabilir k›-lan ciddi bir rakip oldu¤unun da bilincindedir. Akademik ku-rumlar taraf›ndan benimsenen sosyal yaklafl›m ise toplumsal iyilik halini ve dirençle mücadeleyi esas almaktad›r. Özel sa¤l›k kurumlar› aç›s›ndan ise hastan›n hayat›n› kaybetme-den flifa bulmas› önem kazanmakta, fakat bu en düflük gider-le gerçekgider-lefltirilmeye çal›fl›lmaktad›r. Ne yaz›k ki, antibakte-riyel direnç sorununun maliyet ve yarar çerçevesini belirle-meye yönelik yöntemler henüz tam olgunlaflmam›fl ve pek çok soru yan›tlanmam›flt›r (43). Ancak, maliyet analizlerinin tan›sal giderler de dahil olmak üzere hastal›¤›n etkiledi¤i tüm kaynaklar› kapsamas› gerekti¤i ileri sürülmektedir (44).
Toplumdan Edinilmifl ‹nfeksiyonlarda Antibiyotik Direncinin Dizginlenmesi
Antibiyoterapi ve infeksiyon kontrol stratejileri, postan-tibiyotik dönem boyunca bafla bafl irdelenen iki temel konu bafll›¤›d›r. Antibiyoterapide bakteriyel direnç engelinin afl›-labilmesi için bafll›ca iki yaklafl›m bulunmaktad›r. Birincisi yaklafl›m, eldeki antibiyotiklerin ak›lc› kullan›m› ve böyle-likle gelecekteki infeksiyonlar için korunmalar› olagelmifl-tir. ‹kinci yaklafl›m ise yeni antibiyotikler keflfetmek ve en az›ndan bu moleküller direnç geliflimi yoluyla kaybedilene dek belli bir dönem için sorunu ertelemektir.
‹nfeksiyon Kontrol Stratejileri
Akut tedavi kurumlar›n› temel alan infeksiyon sürve-yans› 40 y›l› aflk›n bir süredir sürdürülmektedir. Ancak, has-taneler d›fl›nda antibiyotik direncini kontrol etmede hangi çözümler önerilebilir? Bu soru toplum kökenli infeksiyon-larda direncin s›n›rlanmas› aç›s›ndan günümüzün bir ç›k-maz› gibi görünmektedir. Antibiyotiklere dirençli bakteri-lerle oluflan infeksiyonlar›n bak›mevlerinde hem endemik hem de epidemik yay›l›m gösterebildikleri, bu kurumlarda yaflayan hastalar›n en az›ndan bir k›sm›n›n, hastaneler ve bak›mevleri aras›nda mekik dokuduklar› düflünülürse, di-rençli mikroplar›n transfer hareketleri de öngörülebilir (45). Günümüzde hastanede kal›m süresini azaltmak için hasta-n›n mümkün olan en k›sa zamanda taburcu edilme e¤ilimi, hastane d›fl› kurumlarda ve evlerde infeksiyon kontrolünü zorunlu k›lmaktad›r. Hastalara evde bak›m sa¤layan sa¤l›k çal›flanlar› için infeksiyon kontrolünde yol gösterici olmak önemli de olsa, sürveyans politikalar›n› içeren etkin önlem-lerin sunulmas› için gerekli birikim henüz yeterli de¤ildir (46). Türkiye’de Bat› ülkelerinden farkl› olarak bak›m ve huzurevlerinin yayg›n olmay›fl› buralardaki infeksiyon sür-veyans› gereksinimini maskelemektedir. Ayr›ca, tedaviden
çok, uzun süreli bak›ma gerek duyan hastalar›n odakland›-¤› rehabilitasyon birimleri, sanatoryumlar, psikiyatrik mer-kezler gibi kurumlarda veya evde tedavi gören hastalara yö-nelik infeksiyon kontrolü, henüz ülkemizde de kurumlaflma aflamas›na ulaflamam›flt›r. Ekonomik flartlar›m›z›n olumsuz-lu¤u, hastalara evde bak›m verebilecek deneyimli sa¤l›k personeli sa¤layacak, e¤itecek ve hastalarla buluflturacak sektörlerin oluflumunu en aza indirmekle birlikte, bireysel iliflkilerin varl›¤› da bilinmektedir. Teorik olarak, evlerde hasta bak›m› esnas›nda karfl›lafl›labilecek infeksiyonlarda iki aflamal› kontrolün ak›lc› olabilece¤i bildirilmifltir (46). Birinci aflama, inflamasyonun dört kardinal bulgusunun ya da pürülan ak›nt›n›n bak›m hemfliresi/görevlisi taraf›ndan saptanmas›, ikinci aflama ise konunun profesyonellerinden konsültasyon al›nmas›d›r. Bununla birlikte, rehabilitasyon birimleri gibi uzun süreli tedavi/bak›m merkezlerinde inva-zif giriflimlerin giderek artmas›n›n mücadeleyi zorlaflt›raca-¤› da öngörülmektedir (47,48).
Teknolojik Yaklafl›mlar
Bakteriyel direnci alt etmenin belki de en ak›lc› biçimi yeni antibiyotikler gelifltirmektir. Bilindi¤i gibi farmasötik flirketler antibiyotikleri keflfeder, gelifltirir ve pazarlarlar. Bu kurulufllar bir yandan araflt›rma ve gelifltirme faaliyetle-rine kaynak ay›r›rken, bir yandan da artan giderleri karfl›la-yabilmek için antibakteriyellerin yayg›n kullan›m›n› sa¤la-maya u¤rafl›rlar. Günümüzde reçetelenen tüm yeni antibi-yotikler 1960’l› y›llardan beri kullan›mda olan temel mole-küllerin modifikasyonlar›d›r. Örne¤in, penisilin 1944’te, vankomisin 1956’da, nalidiksik asid ise 1960’ta keflfedil-mifltir. Ancak 1990’l› y›llarda finansal sorunlar nedeniyle önde gelen ilaç flirketlerinin antibiyotik araflt›rma-gelifltir-me programlar›n› %50 oran›nda düflürdükleri bildirilaraflt›rma-gelifltir-mekte- bildirilmekte-dir (49). Böyle bir flirket için yeni bir klinik antitenin mali-yeti yaklafl›k 300 milyon Amerikan dolar›d›r. Peki bu denli yüksek maliyetler art›k yeni moleküller keflfedilmesi süre-cinde verimlili¤in yok oldu¤u anlam›na m› gelmektedir? Belki de... Ancak sorun biyoteknoloji endüstrisi sayesinde k›smen çözümlenebilir gibi gözükmektedir. Bu kurulufllar, hem ilaç flirketlerine oranla daha az personel giderleri ve kurum harcamalar› sahip olmalar› nedeniyle, hem de üni-versitelerle iç içe olmalar›n›n yard›m›yla ürün bafl›na mali-yeti 115 milyon dolara çekebilmifller ve sorunun çözümün-de etkin olabilecek gibi görünmektedirler (50). Ancak her fleye ra¤men, ne bu beklentilerin henüz sonuç verdi¤ini, ne de kayda de¤er antibakteriyel moleküllerin gelifltirilebildi-¤ini söyleyebilmek yak›n gelecekte pek mümkün olacak gi-bi görünmemektedir (49,50).
Sonuç
Mikroorganizmalara karfl› topyekün ve üstesinden gele-meyece¤imiz bir savafl açman›n, rakiplerimize kendi elleri-mizle silah sunmaktan öte geçmeyece¤ini art›k kabullenme-miz gerekiyor. Bakteriler sadece infeksiyon nedeni oldukla-r›nda yok edilmelidirler. ‹nfeksiyon etkenlerini s›n›rlamada bugüne kadar uygulayageldi¤imiz immünoprofilaksi ve di-¤er halk sa¤l›¤› önlemlerimiz, ülkemizin alt yap› olanaklar› ne yaz›k ki yeterli de¤ildir ve ekonomik imkanlar›m›z k›s›t-land›kça do¤al olarak sorunun katlanaca¤›n› öngörebiliriz. Ama en az›ndan antibiyotiklerin yerinde sarfedilmesi, infek-siyon hastal›klar›n›n sa¤alt›m›nda hekimleri rahatlatacakt›r.
T›p uygulamalar›nda kullan›lan antibiyotikler, antibak-teriyel-direnç iliflkisine katk›da bulunan tek etken de¤ildir-ler. Ölümcül mikroplar ya da tehlikeli viruslar korkusuyla tüketim maddelerine antibakteriyel eklemek, hayvanlar› an-tibiyotikli yemlerle beslemek veya günlük yaflamda kulla-n›lan eflyalara antiinfektif emdirmek bilimsel yaklafl›mlar de¤ildir. Bu kadar çok hijyen, ivmelenmifl direnç trendi ola-rak bize geri dönmektedir. Öncelikle cevaplanmas› gereken soru fludur: Mikroorganizmalar m› çok ak›lland›, yoksa biz mi soruna kay›ts›z kald›k? Diyebiliriz ki, ülkemizde anti-bakteriyel dirençle mücadele yeterince anlafl›lamam›fl, sa¤-l›k politikalar› güçlü ilaç sektörleri karfl›s›nda aksam›fl, top-lum ve hekimler antibiyotik kullan›m› konusunda yeterince bilgilendirilememifl, temelde afl›lamaya öncelik veren koru-yucu hekimlik çal›flmalar› istenilen düzeye ulaflamam›fl ve özellikle toplum kaynakl› infeksiyonlar›n izini süren akade-mik kurumlar henüz oluflturulamam›flt›r. Aksakl›klar›n so-mut bileflkesi ise kulland›¤›m›z antibiyotiklerin zaman içe-risinde etkinliklerini yitirmesi korkusu, antibiyotik öncesi döneme dönme tedirginli¤i ve milyarlarca dolar tutacak kaynaklar›m›z›n çöpe gitmesidir.
Ülkemizde, bu son derece önemli ve yokluklar› kitlesel ölümlerle özdefl olabilecek ilaçlar ne yaz›k ki reçetesiz sat›-labilmekte, do¤rudan tüketiciye yönelik reklamlara s›n›rla-ma getirilmemekte ve tüketim dolayl› olarak teflvik edil-mektedir. Bu toplumsal sorunun afl›lmas›nda ve bakteriyel direncin izlenmesinde antibiyotik tüketim al›flkanl›klar›n›n saptanmas›n›n önemini bir kez daha vurguluyoruz. Baz› ya-zarlarda toplum kökenli izolatlar›n nozokomiyal dirençte ana belirleyici olabilece¤i düflünceleri bile mevcuttur (51). Bu perspektiften bak›ld›¤›nda, biz hekimler hastaneler d›-fl›nda oluflan infeksiyonlar›n buzda¤›n›n su alt›nda kalan bölümü oldu¤unu asla gözard› edemeyiz.
Kaynaklar
1. Baquero F, Martinez- Beltrán J, Loza E. A review of antibiotic resistance patterns of Streptococcus pneumoniae in Europe. J Antimicrob Chemother 1991; 28(Suppl C): 31-8
2. Hughes JM, Tenover FC. Approaches to limiting emergence of antimicrobial resistance in human populations. Clin Infect Dis 1997; 24(Suppl 1):131-5
3. Baquero F. Trends in antibiotic resistance of respiratory patho-gens: an analysis and commentary on a collaborative surveil-lance study. J Antimicrob Chemother 1996; 38 (Suppl A):117-32
4. Seppala H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J, et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on eryth-romycin resistance in group A streptococci in Finland. Finnish Study Group for Antimicrobial Resistance. N Engl J Med 1997; 337:441-6
5. Kataja J, Huovinen P, Muotiala A, et al. Clonal spread of gro-up A streptococcus with the new erythromycin resistance. Fin-nish Study Group for Antimicrobial Resistance. J Infect Dis 1998; 177:786-9
6. Iman M, Pokorn M, Seme K, Oraem A, Paragi M. The relati-onship between trends in macrolide use and resistance to mac-rolides of common respiratory pathogens. J Antimicrob Che-mother 2001; 47: 475-7
7. Lind I. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl 1):93-7
8. Oppenheim BA. Antibiotic resistance in Neisseria meningiti-dis. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl 1): 98-101
9. Holmberg SD, Solomon SL, Blake PA. Health and economic
impacts of antimicrobial resistance. Rev Infect Dis 1987; 9:1065-78
10. Seppälä H, Klaukka T, Lehtonen R, Nenonen E, Huovinen P. Outpatient use of erythromycin: link to increased erythromy-cin resistance in group A streptococci. Clin Infect Dis 1995; 21: 1378-85
11. Arason V, Kristinsson K, Sigurdsson J, Stefansdottir G, Mols-tad S, Gudmundsson S. Do antimicrobials increase the carri-age rate of penicillin resistant pneumococci in children? Cross-sectional prevalence study. Br Med J 1996; 313:387-91 12. Bremón RA, Ruiz-Tovar M, Gorricho BP, Díaz de Torres P, López Rodríguez R. Non-hospital consumption of antibiotics in Spain: 1987-1997.J Antimicrob Chemother 2000; 45: 395-400
13. Levy SB. Antibiotic availability and use: consequences to man and his environment. J Clin Epidemiol 1991; 44(Suppl 2): 83-7 14. McCaig LF, Hughes JM. Trends in antimicrobial drug prescri-bing among office-based physicians in the United States. JA-MA 1995; 273:214-19
15. Belongia E, Schwartz B. Strategies for promoting judicious use of antibiotics by doctors and patients. Br Med J 1998; 317:668-71
16. Dowell S, Marcy SM, Phillips W, Gerber M, Schwartz B. Prin-ciples of judicious use of antimicrobial agents for pediatric up-per respiratory tract infections. Pediatrics 1998; 101:163-5 17. Kirst HA. New macrolides: expanded horizons for an old class
of antibiotics. J Antimicrob Chemother 1991: 28:787-90 18. Mölstad S, Eliasson I, Hovelius B, Kamme C, Schalén C.
Be-ta-lactamase production in the upper respiratory tract flora in relation to antibiotic consumption: a study in children atten-ding day nurseries. Scand J Infect Dis 1988: 20:329-34 19. Kristinsson KG. Effect of antimicrobial use and other risk
fac-tors on antimicrobial resistance in pneumococci. Microb Drug Resist 1997;3:117-23
20. Wallace RJ, Steele LC, Brooks DL et al. Ampicillin, tetracyc-line, and chloramphenicol resistant Haemophilus influenzae in adults with chronic lung disease. Relationship of resistance to prior anti microbial therapy. Am Rev Respir Dis 1988; 137:695-9
21. M¯ller JK. Antimicrobial usage and microbial resistance in a university hospital during a seven-year period. J Antimicrob Chemother 1989; 24:983-92
22. Nava JM, Bella F, Garau J, et al. Predictive factors for invasi-ve disease due to penicillin-resistant Streptococcus pneumoni-ae: a population-based study. Clin Infect Dis 1994; 9:884-90 23. Levy SB. Antibacterial household products. Emerg Infect Dis
2001; 7(Suppl 3):512-5
24. Pedersena G, Schønheyderb HC, Steffensenc FH, Sørensonc HT. Risk of resistance related to antibiotic use before admissi-on in patients with community-acquired bacteraemia. J Anti-microb Chemother 1999; 43:119-26
25. Baquero F. Antibiotic resistance in Spain: what can be done? Task force of the general directorate for health planning of the Spanish Ministry of Health. Clin Infect Dis 1996; 23:819-23 26. Col NF, O’Connor RW. Estimating worldwide current
antibi-otic usage: report of task force 1. Rev Infect Dis 1987; 9 (Suppl 3):232-43
27. Davey P, Bax RP, Newey J, et al. Growth in the use of antibi-otics in the community in England and Scotland in 1980-93. Br Med J 1996;312: 613
28. Frimodt-Moller N, Espersen F, Jacobsen B, Schlundt J, Mey-ling A, Wegener H. Problems with antibiotic resistance in Spa-in and their relation to antibiotic use Spa-in humans elsewhere. Clin Infect Dis 1997; 25: 939-41
29. Hausdorff WP, Bryant J, Kloek C, Paradiso PR, Siber GR. The contribution of specific pneumococcal serogroups to different disease manifestations: implications for conjugate vaccine
for-mulation and use, part II. Clin Infect Dis 2000; 30:122-40 30. Öncül O, Çavufllu fi, Yenen Ofi. Penisiline dirençli
pnömokok-lar ülkemiz için gerçekten bir sorun mu? Flora 1999;4(Suppl 2):3-23
31. Erbafl Ö, Kurt B, Açar N, ‹çten B. Pnömokoklarda penisilin di-rencinin saptanmas›. Ankara Hastanesi T›p Bül 1991;26:219-21
32. Ak Ö, Oltan N, Ersöz G, Özer S. Steril bölgelerden izole edi-len Streptococcus pneumoniae sufllar›nda penisilin ve eritro-misin direnci. Flora 1999;4:187-9
33. Gönüllü N, Berkiten R. Çeflitli klinik örneklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae sufllar›nda penisilin ve sefotaksim MIK de¤erleri. Türk Mikrobiyol Cemiy Derg 1999; 29:47-50 34. Gür D, Tunçkanat F, fiener B, Kanra G, Akal›n HE. Penicillin
resistance in Streptococcus pneumoniae in Turkey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13:440-1
35. Kansak N, Öksüz L, Kaygusuz A, Öngen B, Töreci K. Ha-emophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae sufllar›nda antibiyotik direnci. Ankem Derg 1998;12:1-7
36. Öncül O. Streptococcus pneumoniae sufllar›nda penisilin di-rencinin araflt›r›lmas› [Uzmanl›k Tezi]. ‹stanbul: GATA Hay-darpafla E¤itim Hastanesi, 1997
37. Öngen B, Kaygusuz A, Özalp M, Gürler N, Töreci K. Penicil-lin resistance in Streptococcus pneumoniae in Istanbul, Tur-key. Clin Microbiol Infect 1995;1:150
38. Öztürkeri H, Cerraho¤lu K, Aydilek R. Pnömoni etkeni olarak izole edilen Streptococcus pneumoniae sufllar›n›n antibiotikle-re duyarl›l›klar›. Ankem Derg 1998;12:8-12
39. Tunçkanat F, Akan Ö, Gür D, Akal›n HE. Streptococcus pne-umoniae sufllar›nda penisilin direnci. Mikrobiyol Bül 1992; 26:307-13
40. Kanra G, Akan S, Ceyhan M, et al. Çocuklarda hastal›k etke-ni olan Streptococcus pneumoetke-niae sufllar›nda antibiyotik di-renci. Mikrobiyol Bül 1996;30:25-31
41. Mülaz›mo¤lu L, Erdem I, Tafler B, Semerci I, Korten V. Na-sopharyngeal carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PenRSP) at day -care centers in Istanbul [Abst-ract]. In: 7th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Vienna, Austria, March 26-30 1995) Abstracts. Taufkirchen: European Society of Clinical Microbi-ology and Infectious Diseases, 1995:62
42. McGowan JE. Economic impact of antimicrobial resistance. Emerg Infect Dis 2001; 7:286-92
43. Nathwani D,Malek M. Cost considerations in the evaluation of new therapies for gram positive bacteria. Int J Antimicrob Agents 1999;13:71-8
44. Chrischilles EA, Scholz DA. Dollars and sense: A practical guide to cost analysis for hospital epidemiology and infection control. Clin Per Qual Health Care 1999;7:107-11
45. Strausbaugh LJ. Emerging health care-associated infections in the geriatric population. Emerg Infect Dis 2001;7:268-71 46. Rhinehart E. Infection control in home-care. Emerg Infect Dis
2001; 7:208-11
47. Nicolle LE, Strausbaugh LJ, Garibaldi RA. Infections and an-tibiotic resistance in nursing homes. Clin Microbiol Rev 1996; 9:1-17
48. Nicolle LE. Preventing infections in non-hospital settings: Long-term care. Emerg Infect Dis 2001; 7:205-7
49. Bax RP. Antibiotic resistance: A View from the pharmaceuti-cal industry. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl 1):151-3 50. Hancock REW. The role of fundamental research and
biotech-nology in finding solutions to the global problem of antibiotic resistance. Clin Infect Dis 1997;24 (Suppl 1):148-50 51. Koneman EW, Allen SD, Janda WM, Schreckenberger PC,
Winn WC. Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbi-ology. Fifth ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1997: 171-252
