Alkol bağımlılarında alkol çekilmesi tedavi sürecinde asimetrik dimetilarjinin düzeyi değerlendirilmesi

(1)

1

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

RUH SAĞLIĞI VE

HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi Prof. Dr. Ercan ABAY

ALKOL BAĞIMLILARINDA ALKOL ÇEKİLMESİ

TEDAVİ SÜRECİNDE ASİMETRİK DİMETİLARJİNİN

DÜZEYİ DEĞERLENDİRİLMESİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Firdes Sonnur YILMAZ

(2)

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim ve tez aşamam süre-since bilgi ve becerimin gelişmesinde katkı-larından dolayı Prof. Dr. Ercan ABAY’a, eği-timim süresince bilgilerinden faydalandığım Doç. Dr. Cengiz TUĞLU’ya, Doç. Dr. Erdal VARDAR’a ve Doç Dr. Okan ÇALIYURT’a, rotasyonum boyunca eğiti-mime katkılarından dolayı Yrd. Doç. Dr. Işık GÖRKER’e, çalışmamın laboratuvar aşama-sında yardımlarından dolayı Prof. Dr. Hakan KARADAĞ’a ve çalışmaktan mutluluk duy-duğum tüm Psikiyatri Anabilim Dalı çalışan-larına teşekkür ederim.

(3)

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ ... 1

GENEL BİLGİLER ... 3

ALKOL KULLANIMININ TARİHÇESİ ... 3

ALKOL BAĞIMLILIĞI TANIMI ... 4

ALKOL BAĞIMLILIĞININ YAYGINLIĞI ... 6

ALKOL ÇEKİLMESİ ... 7

ALKOL BAĞIMLILIĞI TEDAVİSİ ... 8

ALKOL BAĞIMLILIĞI NÖROBİYOLOJİSİ... 13

GEREÇ VE YÖNTEMLER ... 19

BULGULAR ... 24

TARTIŞMA ... 35

SONUÇLAR ... 39

ÖZET ... 40

SUMMARY ... 41

KAYNAKLAR ... 43

EKLER

(4)

SİMGE VE KISALTMALAR

ADH : Antidiüretik hormon

ADMA : Asimetrik dimetilarjinin

AOA : Antioksidan aktivite

CIWA-AR : Alkol yoksunluğu değerlendirme ölçeği CLO : Klormetiazol

DSM-IV : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition (Ruhsal

Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı, Dördüncü baskı) DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü

GABA : Gama aminobütirik asit

GHB : Gama hidroksibütirat

cGMP : Siklik guanozin monofosfat

eNOS : Endotelyal nitrik oksid sentaz

ICD-10 : International Classification of Diseases-10 (Uluslarası Hastalık Sınıflandırması, Onuncu baskı)

HPCL : High performance liquid chromatography

L-NAME : Nω-nitro-L-arjinin metil ester

L-NMMA : NG –monometil-L-arjinin

NA : Noradrenalin

NMDA : N-metil-D-aspartat

NO : Nitrik oksit

(5)

NOx : Nitrit/nitrat

NOS : Nitrik oksit sentaz

nNOS : Nöronal nitrik oksit sentaz

PRMT : Protein arjinin metil transferaz

SCID-I : Structured Clinical Interview for DSM-IV Clinical Version (DSM-IV Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme Formu)

SDMA : Simetrik dimetilarjinin

WHO : World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü)

(6)

GİRİŞ VE AMAÇ

Alkol bağımlılığı, beden ve ruh sağlığını, aile, sosyal ve iş uyumunu bozacak derecede fazla ve tekrarlayıcı biçimde alkollü içki içme, alkol alma isteğini ve davranışını kontrol ede-meme ve durduramama ile belirli bir bozukluk olarak tanımlanmaktadır (1). Alkol kullanımı trafik kazalarına, alkolle ilişkili kaza ve ölümlere, doğum anomalilerine, şiddete, suç işleme-ye, ailelerin parçalanmasına ve iş kayıplarına yol açabilmektedir (2).

Alkol bağımlılığı olan hastaları tedavi etmede üç genel basamak kullanılmaktadır: mü-dahale, arındırma ve rehabilitasyon (1). Alkol bağımlılığı tedavisinin başlıca formlarını, yar-dım ve destek grupları ve çeşitli rehabilitasyon programlarındaki psikososyal tedaviler oluş-turmaktadır. Ancak, alkol bağımlısı kişilerde psikososyal tedavinin alkol kullanımını azalt-maktaki başarısı sınırlıdır. Alkol detoksifikasyon tedavileri, alkol sensitizasyon ilaçları, alkol aşermesini giderici ilaçlar ve eşlik eden psikiyatrik bozukluğu tedavi ederek alkol kullanımını ortadan kaldıran ilaçlarla ilgili çeşitli çalışmalar mevcuttur (3).

Alkol yoksunluğu, alkol bağımlılarında alkolün azaltılması ya da tamamen kesilmesiyle ortaya çıkar. Genellikle birkaç saat içinde başlayan, 2-3. günlerde zirveye ulaşan, 4-5. günler-de hafifleyen ve eğer organik harabiyet oluşmamışsa çoğu kez bir hafta içingünler-de tamamen düze-len, uyku bozukluğu, korku, anksiyete, algılama bozuklukları, depresif belirtiler ve irritabilite gibi psikiyatrik, tremor, başağrısı, nöbet gibi nörolojik, terleme, kan basıncı değişiklikleri, taşikardi, taşipne, iştahsızlık gibi otonomik belirtiler ile seyreden bir tablodur. Alkol çekilme-si çekilme-sinir çekilme-sisteminin aşırı uyarılganlığı olarak tanımlanır (4).

(7)

Nitrik oksit (NO), son zamanlarda psikiyatride sıkça sözü geçen bir nöromodülatördür. Psikiyatrik bozuklukların nörobiyolojisinin açıklanmasında NO ile ilgili deneysel ve klinik çalışmalar önemli yer tutmaktadır (5).

Çalışmalar NO’nun alkol bağımlılığında önemli bir görev üstlenebileceğini göster-mektedir. Nitrik oksit sentaz (NOS) inhibitörlerinin alkol çekilmesini düzenleyerek çekilme-nin birçok bulgusunu hafiflettiği gözlenmiş. NO’nun çekilme bulgularının açığa çıkmasında rol oynadığı ve bu bulguların birçoğunun gelişmesinde NO’nun aracılık ettiği düşünülmüştür. Alkole kronik olarak maruz kalındıktan sonra NMDA reseptörüne bağlı NO uyarımının fazla çalışmasının alkol bağımlılığına, alkol çekilmesine ve alkole bağlı beyin hasarına neden oldu-ğu ileri sürülmüştür (6).

Nitrik oksit sentezini katalizleyen ve NOS enzimini inhibe eden ilaçların deney hay-vanlarında oluşturulan alkol çekilmesi sendromu semptomlarının şiddetini azalttığı gösteril-miştir (7). Asimetrik dimetilarjininin (ADMA), NOS’un endojen inhibitörüdür ve NO oluşum hızını düzenler (8). Bu çalışmada, alkol çekilmesi sürecinde serum ADMA düzeylerinin yok-sunluk belirtileri ile ilişkili olarak değişiklik gösterip göstermediği araştırıldı.

Bu çalışmada, Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı–Dördüncü Baskı (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition; DSM-IV) tanı ölçüt-lerine göre alkol bağımlılığı tanısı konan 20 hastada alkol çekilme sürecinde, serum ADMA düzeyinin “high performance liquid chromatography” (HPLC) yöntemi kullanılarak 0., 3., 5., 7. ve 14. günlerde ölçümleri yapıldı. Eş zamanlı olarak alkol yoksunluğu, alkol yoksunluğu değerlendirme ölçeği (CIWA-AR) ile değerlendirilerek karşılaştırıldı.

(8)

GENEL BİLGİLER

ALKOL KULLANIMIN TARİHÇESİ

Alkol kullanımı ve onunla ilgili sorunlar tarihin çok eski dönemlerine kadar dayanmak-tadır. Anadolu, Mezopotamya, Mısır ve diğer Akdeniz bölgelerinde yaşamış ulusların alkol kullandıkları tarihsel kayıtlara geçmiştir. Etil alkol, meyve tahıllarındaki karbonhidratların fermentasyonu sonucu kolayca elde edilebilmektedir. Bu nedenle, hemen her toplumda alkol-lü içecekler bilinmekte ve kullanılmaktadır. Eski Mısır, Yunan, Roma tarihçilerinin alkolalkol-lü içkilerden söz ettikleri bildirilmektedir (9). Dünyanın varoluşunu anlatan insanlık tarihinin ortak Nuh efsanesinde; tufan sırasında Nuh’un gemisinde bulunan üzümün önce üzüm suyuna sonra şıraya ve şaraba dönüştüğü, tufandan sonra gemide bulunan insanların şarap içerek ka-raya ayak bastığı ve şarabı dünyaya yaydığı belirtilmiştir (10).

İlk çağ dinleri alkolü yasaklamıştır. Musevilik’te, Hiristiyanlık’ta sarhoş olunmayacak düzeyde alkol alınması serbest bırakılmıştır. Şarabın ‘İsa’nın kanı’ olarak kutsal sayıldığı, dinsel törenlerin aracı durumuna geldiği bildirilmiştir. Tevrat, şarabı kullanılan en eski ilaç olarak tanımlamıştır (9). İslamiyet alkole karşı önce esnek davranmış, sonra alkole bağlı so-runlar nedeniyle yasaklamıştır (11).

Hipokrat’ın suyla karıştırılmış şarabın baş ağrısına, sindirim bozukluklarına, siyatik ağ-rılarına ve daha pek çok hastalığa karşı kullanılmasını önerdiği, Plutark’ın şarabı içkilerin en faydalısı, ilaçların en tatlısı ve yemeklerin en lezizi olarak tanımladığı bildirilmiştir. Gelenek-sel en eski Türk içkisi kımız eski çağlarda Türklerin tanrılara sundukları ‘tanrılar içkisi’

(9)

ola-rak kabul edilmiştir. Kımız, beşikten mezara kadar herkesin içkisi olup, birçok hastalığın, yaşlılık ve dermansızlığın yegane ilacı olarak nitelenmiştir (9).

Orta çağda Avrupalılar Araplardan gelişmiş damıtma tekniklerini almış ve şarap yapımı manastırların egemenliğine geçmiştir. Bu durum din adamları arasında alkolizmin artmasına yol açmıştır. Damıtma teknolojisinin daha da gelişmesiyle 18. yüzyıl Avrupa’sında aşağı sınıf arasında alkol kullanımı giderek yayılmış, 19. yüzyılda Amerika’da zirveye ulaşmıştır.

Dr. Benjamin Rush, 1790’da aşırı alkol kullanımını bir hastalık olarak tanımlamış, teda-visini de alkolden tamamen uzak durmak olarak belirlemiştir (12). 1849’da İsveç’li Dr. Magnuss Huss ilk kez ‘alkolizm’ terimini kullanmıştır (13).

ALKOL BAĞIMLILIĞININ TANIMI

Alkol kötüye kullanımı ve bağımlılığı, bireyin alkole bağlı olarak birden fazla yaşamsal işlevsellikte tekrar tekrar başarısız olduğunu gösteren kanıtlara rağmen, alkol kullanımına geri dönmesidir (1). Alkol kullanımı trafik kazalarına, alkolle ilişkili kaza ve ölümlere, doğum anomalilerine, suç işlemeye, ailelerin parçalanmasına ve iş kayıplarına yol açmaktadır. Olum-suz sonuçlar hem tek bir içme dönemine hem de uzun süreli içiciliğin tıbbi, psikolojik ve sos-yal etkilerine bağlıdır. Alkolün olumsuz sonuçları sadece içenleri değil tüm çevresini de etki-lemektedir (14).

Çoğu insan ilk defa erken veya orta ergenlik döneminde alkol almaktadır. Özellikle de ergenlik döneminin ortası ile yirmili yaşların ortalarına kadarki yaşlarda olan insanların azım-sanmayacak bir kısmının yaşamlarının bir döneminde alkolle bağlantılı sorunlar ile karşılaş-maları şaşırtıcı değildir (15).

Tüm maddeler ile ilişkili bozukluklarda, DSM-IV’de bağımlılık ve kötüye kullanımına ilişkin genel ölçütler bulunmaktadır. DSM-IV, alkol ile ilgili bozuklukları “Alkol kullanım bozuklukları” ve “Alkolün yol açtığı bozukluklar” olarak ayırmıştır. Alkol kullanım bozuk-lukları “Alkol bağımlılığı” ve “Alkol kötüye kullanımı” dır (16).

Hastalıkların ve Sağlık Sorunlarının Uluslararası Sınıflama Standardı (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems ICD-10) alkol kullanım bozukluklarını ise “Alkol bağımlılık sendromu” ve “Alkol zararlı kullanımı” olarak ayırmak-tadır. ICD-10’a göre zararlı kullanımda, alkol kullanımının fiziksel ya da ruhsal sağlığa zarar verecek şekilde oluşu, tanı koymak için yeterlidir. Alkol bağımlılık sendromu ya da alkol kul-lanımına bağlı başka bir bozukluk varsa zararlı kullanım tanısı konamayacağı bildirilmektedir (17).

(10)

Aşağıda ICD-10 ve DSM-IV tanı ölçütleri yer almaktadır.

Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, Dördüncü Baskıya göre Al-kol Bağımlılığının Tanı Ölçütleri

12 aylık dönemde herhangi bir zamanda ortaya çıkan aşağıdakilerden herhangi üçü (ya da daha fazlası) ile kendini gösteren klinik olarak belirgin bir bozulmaya ya da sıkıntıya yol açan uygunsuz bir alkol kullanımı örüntüsü:

1. Aşağıdakilerden biri ile tanımlandığı üzere tolerans gelişmiş olması:

a. Entoksikasyon ya da istenen etkiyi sağlamak için belirgin olarak artmış miktarlarda alkol kullanma gereksinmesi.

b. Sürekli olarak aynı miktarda alkol kullanılması ile belirgin olarak azalmış etki sağ-lanması.

2. Aşağıdakilerden biri ile tanımlandığı üzere yoksunluk gelişmiş olması: a. Alkole özgü yoksunluk sendromu.

b. Yoksunluk semptomlarından kurtulmak ya da kaçınmak için aynı madde ya da yakın benzeri alınır.

3. Alkol, çoğu kez tasarlandığından daha yüksek miktarlarda ya da daha uzun bir dönem süresince alınır.

4. Alkol kullanımını bırakmak ya da denetim altına almak için sürekli bir istek ya da bo-şa çıkan çabalar vardır.

5. Alkol sağlamak, alkol kullanmak ya da alkolün etkilerinden kurtulmak için çok fazla zaman harcama

6. Alkol kullanımı yüzünden önemli toplumsal, mesleki etkinlikler ya da boş zamanları değerlendirme etkinlikleri bırakılır ya da azaltılır.

7. Alkolün neden olmuş ya da alevlendirmiş olabileceği, sürekli olarak var olan ya da yineleyici bir biçimde ortaya çıkan fizik ya da psikolojik bir sorunun olduğu bilinmesine kar-şın alkol kullanımı sürdürülür. (Örneğin, alkolün yol açtığı depresyonun olduğunu bilmesine karşın alkol kullanıyor olma)

Varsa belirtiniz:

Fizyolojik Bağımlılık Gösteren: Tolerans ya da yoksunluğun kanıtı vardır.

(11)

Uluslararası Hastalık Sınıflandırması, Onuncu Baskıya Göre Alkol Bağımlılığı Sendromunun Tanı Ölçütleri

Alkol kullanımı sırasında ortaya çıkan ve kişinin önceden değer verdiği davranışlara öncelik kazanan birçok fizyolojik, davranışsal ve bilişsel değişikliklerle belirli bir durumdur. Bağımlılık sendromunun ana tanımlayıcı özelliği alkol almak için arzu (sıklıkla güçlü, bazen önüne geçilmez) duymadır.

Aşağıdakilerden üç ya da daha fazlası son bir yıl içinde bulunuyorsa kesin bağımlılık tanısı konabilir.

1. Alkolü almak için çok güçlü bir istek veya zorlantı,

2. Alkol alma davranışını denetlemede güçlük (başlangıç, bırakma ve kullanım miktarı bakımından)

3. Alkol kullanımı azaltıldığında ya da bırakıldığında fizyolojik bırakma sendromu orta-ya çıkması orta-ya da bırakma belirtilerini giderebilmek için alkol kullanma

4. Dayanıklılık (tolerans) belirtileri, daha düşük dozlarda ortaya çıkan etkilerin ortaya çıkabilmesi için daha yüksek madde dozlarına gereksinim duyulması,

5. Alkolü elde etmek, kullanmak, etkilerinden kurtulmak için harcanan zamanın diğer ilgi ve uğraşlara yer bırakmayacak şekilde giderek artması,

6. Aşırı alkol nedeniyle fizik ve ruh sağlığının bozulması gibi zarar gördüğüne ilişkin açık verilere karşı alkol kullanımını sürdürme (17).

ALKOL BAĞIMLILIĞININ YAYGINLIĞI

Yaşam boyunca herhangi bir zamanda alkol bağımlılığının gelişme riski erkekler için yaklaşık %10-15 ve kadınlar için %3-5 arasındadır (1). Alkol kötüye kullanımı veya bağımlı-lığının herhangi birinin görülme oranı ise erkeklerde %20 kadınlarda %10’dur. Alkolizm, ABD’de en sık görülen madde kötüye kullanım bozukluğudur ve yaşamlarının herhangi bir döneminde nüfusun yaklaşık %7.4’ünü etkilemektedir. Her yıl 100.000 kişinin hayatını kay-betmesine ve 185 milyon dolara mal olmaktadır (3).

Alkol bağımlılığı en çok 22-35 yaşları arasında görülür. Bütün dünyada kadınlarda çok daha seyrek görülmekle birlikte gelişmiş ülkelerde kadın ve erkeklerdeki oranın farkı daha azdır. Ülkemizde kadınlarda seyrek görülmekle birlikte artış dikkat çekmektedir (11). Çalış-malar toplumu oluşturan bireylerin %90’ının yaşamlarının bir döneminde alkol aldığını, alkol

(12)

bağımlılığı ve kötüye kullanımının en sık rastlanan psikiyatrik bozukluklardan biri olduğunu göstermektedir (18).

Orta Doğu ve Asya ülkelerinde oranın düşük olduğu anlaşılmaktadır. Fakat bu ülkelerde de hızlı bir artış söz konusudur. Türkiye Ruh Sağlığı Profili ve onu izleyen Dünya Sağlık Ör-gütü (DSÖ) çalışmaları ülkemizde alkol bağımlılığı yaygınlığında özellikle kadınlarda olmak üzere bir artışa dikkat çekmektedir. 2000-2001 yıllarında yapılmış olan bir DSÖ araştırmasın-da 18 yaş üstü nüfusta ICD-10 ölçütlerine göre alkol bağımlılığı yaygınlığı %1.3 (erkeklerde %1.7, kadınlarda %0.7) olarak saptanmıştır. DSÖ tarafından değişik ülkelerde yürütülen 2003 Dünya Sağlık Taraması Çalışmasına göre ise Türkiye’de 18 yaş üstü nüfusta yaşam boyu al-kol kullanım oranı %18.9, alal-kol kullanım bozukluğu ise %1.1 olarak saptanmıştır (19). Son yıllarda ülkemizde madde kullanımımı yaygınlığı ile birlikte alkol kullanımı da hızla artmak-tadır (20).

Ülkemizde alkol kullanımının ve bağımlılığının yaygınlığına ilişkin, ergen ve erişkinle-re yönelik ve psikiyatrik tanı kriterleri veya ölçeklerinin kullanıldığı, genel toplum örneklem-lerine dayalı, çok merkezli, geniş çaplı bir çalışma yoktur. Türkcan ve ark. (21), İstanbul’da 12-65 yaşları arasındaki 1550 kişi ile yaptıkları bir çalışmada, alkol kullanım yaygınlığını %33.5 olarak saptamışlardır.

ALKOL ÇEKİLMESİ

Alkol bağımlılığı olan çoğu insanda içmeyi bıraktıktan sonra saatler içinde yoksunluk belirtileri ile birlikte endişe ve gerginlik hali görülmektedir. Etanolün etkisi tek bir nörotransmiter sistem üzerinden olmaz. Pek çok nörotransmiter sistemin etkileşimi ile vücutta çeşitli semptomlara neden olur. Sürekli alkol alımı sırasında, alkolün beynin dengelerini bo-zucu etkilerine karşı telafi edici uyumsal değişiklikler meydana gelir. Bu uyumsal değişiklik-lere bağlı olarak, alkol çekilmesi sürecinde gama aminobütirik asit (GABA) düzeyinde azal-ma, glutamat, noradrenalin (NA) ve dopamin düzeylerinde ise artma olur. Alkol bağımlıların-da alkolün azaltılması ya bağımlıların-da tamamen kesilmesiyle ortaya çıkan yoksunluk tablosu, noradrenerjik ve adrenokortikal aktivitede artış ile birlikte nöronal aşırı uyarılganlık sendro-muyla ilişkilidir. Nükleus akumbensden dopamin salınımındaki azalma, anksiyete, disfori, stres ve olumsuz emosyonel duygulanıma yol açar (22).

Alkol çekilmesi genellikle aşamalı bir şekilde başlar, fakat ani başlangıç da görülebilir. Alkol miktarını azaltma veya kesme sonrası saatler içinde semptomlar başlar ve ortalama 2-7 gün sürer (23). Çok şiddetli olgularda ajitasyon, oryantasyon bozukluğu, görsel, işitsel

(13)

varsanılar ya da bilinçte dalgalanmalarla seyreden deliryum tablosu görülür. Deliryum tremens ortalama hastaların %5’inde ortaya çıkar ve genelde hastaların son alkol alımından 2-4 gün sonrasına kadar devam eder. Ek streslerin örneğin kafa travması veya infeksiyon ha-linde ise süreç 7 güne kadar uzayabilir (24).

Deliryum tremens; bilinçte dalgalanma, yönelim bozukluğu, taşikardi, yüksek tansiyon, düşük derecede ateş, huzursuzluk, terleme ve varsanılarla seyreder. Alkol çekilmesinde sıvı elektrolit dengesinde önemli değişiklikler olur. Hemen tüm hastalarda çekilme döneminde terleme nedeniyle dehidratasyon olur, taşipne, hipertermi ve kusma görülür. Aldesteron düze-yindeki değişim ve hücre membranındaki potasyum değişimi ve böbrek dışı kayıplar nede-niyle hipopotasemi gelişir, hipomagnezemi sıklıkla görülür. Hipofosfotemi beslenme bozuk-luğuna bağlı gelişebilir ve eğer ciddi seyrederse kardiyak yetmezliğe ve rabdomiyolize yol açabilir. Deliryum tremensin mortalite oranı %1-5’tir. Ölüm, genellikle aritmi veya pnömoni gibi tabloya eşlik eden nedenlerden olur (25).

Alkolizm ile birlikte görülen bazı tıbbi bozukluklar, örneğin kalp yetmezliği, alkole bağlı karaciğer hastalığı, pankreatit, infeksiyon hastalıkları, sindirim sistemi kanamaları, nöro-lojik hastalıklar çekilmenin semptomlarını arttırır veya tedavisini güçleştirirler (26).

ALKOL BAĞIMLILIĞI TEDAVİSİ

Alkol bağımlılığı kronik ve tekrarlayan tıbbi bozukluktur. Tedavide başlangıç olarak hastanın durumu değerlendirilmeli, alkolü bırakma konusunda isteğini arttıracak sosyal destek sağlanmalıdır. Alkolün bırakılmasından sonra ortaya çıkabilecek belirtilerin sağaltımı yapıl-malı ve son olarak hastaya uygun bir sağaltım planı belirlenerek tedaviye devam edilmelidir. Alkol bağımlılığı uzun dönem tedavisi gereken ve nükslerle giden kronik bir hastalıktır. Alkol bağımlılığı tedavisinde nüksü önlemek önemlidir. Genetik, stres ve çevresel etkenler alkol bağımlılarında nükse en sık neden olan etkenlerdendir (26,27).

Farmakolojik tedavi girişimlerinin alkol içimi, aşermesi ve çekilme sürecinde önemli rolleri mevcuttur. Alkol bağımlılarının tedavi sonrası nüks oranının %50 olduğu göz önüne alınacak olursa yeni farmakolojik tedavi modellerinin gelişmesinin gerekli olduğu fikri kaçı-nılmazdır (28). Alkol bağımlılığı psikososyal tedavi ile birlikte etkin ve uygun ilaç tedavisi uygulandığında tedavi edilebilir bir bozukluktur (29).

Alkol çekilmesi sürecinde öncelikle sıvı elektrolit dengesi gözden geçirilmelidir. Tiamin eksikliğinin neden olabileceği Wernicke ensefalopatisi gelişimini önlemek amacıyla kas ya da damar içi tiamin verilmeli ve damar yolu ile sıvı verilecekse dekstrozun hücre içine

(14)

geçerken tiamin kullanması nedeniyle, tiamin dekstroz solüsyonundan önce verilmelidir. Al-kol bağımlılarında beslenme bozukluğuna bağlı folik asit eksikliği gelişir. Hücre yapı taşları-nın, kan hücrelerinin, sinir dokularının oluşumunda etkili olan folik asit takviyesi yapılmalıdır (24).

Benzodiazepinler; alkol yoksunluğunun bulgu ve belirtilerinin önlenmesi ve tedavisinde en iyi tedavi seçeneğidir. Benzodiazepinler etkilerini GABA reseptörleri üzerinden gösterirler. GABA’nın klor iyonoforu üzerindeki etkilerini belirgin olarak arttırmaktadırlar. Açılan klor kanalı sayısını arttırırlar ve hücre uyarılmasını güçleştirirler (3). Yarı ömürleri kısa olan benzodiazepinler kan düzeyinde hızlı ve ani değişimlere yol açmaları nedeniyle, genellikle uzun etkili benzodiazepinler tedavide tercih edilir. Farmakokinetik perspektiften bakıldığında çoğu benzodiazepinin aktif metaboliti mevcuttur ve bu nedenle plasma yarı ömürleri de uzar. Etkileri hızlı başlangıç gösteren diazepam ve lorazepamın daha yavaş etki başlangıcı gösteren klordiazepoksit ve oxazepam ile karşılaştırıldığında hastalarda kötüye kullanım olasılığının daha yüksek olduğu tespit edilmiştir (25).

Lorazepam, oxazepam ve temazepam yarı ömürleri kısa olması ve aktif metabolitlerinin olmaması nedeniyle dört saatte bir uygulanarak karaciğer hastalığı ve ensefalopatisi olanlarda tercih edilebilir (25,26).

Hastanın tedaviyi oral olarak alması tercih edilir. Eğer hastanın yönelimi bozuk ve aji-tasyonu varsa parenteral yol tercih edilir. Kas içine uygulanması ilacın emiliminin bu yolla önceden kestirilebilir olmadığı, belirsiz olduğu için önerilmemektedir (30).

Yaşlı ve kardiyopulmoner risk etkenleri olanlar ağır çekilme stresini tolere edemeyecek-leri için genellikle yoğun bakım üniteedemeyecek-lerinde monitörize edilerek takip edilmelidir. Bu hasta grubu, genç ve komorbid hastalığı olmayanlara göre daha çok sedatize edilmeleri gerekir (26). İlaç tedavisi hastanın yoksunluk döneminde gösterdiği semptomları ve öncesindeki deliryum öyküsüne göre planlanır. Şiddetli çekilme belirtileri gösteren hastalarda yüksek dü-zeyde benzodiazepin kullanılır. Bu hastalarda düşük endojen GABA düzeyleri nedeniyle benzodiyazepinlerin etkinliği azalır. Bu hastalarda fenobarbital benzodiazepinlere ek olarak verilebilir. Bu kombine tedavi benzodiazepinlerin GABA klorür kanalının açılma frekansını ve barbitüratların ise kanalın açılma süresini artırarak terapötik cevabı artırırlar. Diğer bir al-ternatif ise propofoldür. Fenobarbütal ve propofol kullanımı yoğun bakım şartlarını ve meka-nik ventilasyonu gerekli kılar. Etanol, alkol yoksunluk tedavisinde kullanılmamalıdır (26).

Baklofen, GABA-B reseptörünün selektif agonistidir. Addolorato ve ark. (31), baklofeni alkol çekilmesinde benzodiazepinlerle karşılaştırdıklarında eşit etki gösterdiği ve

(15)

benzodiazepin ve baklofen alan gruplarda tedaviye yanıt olarak belirgin farklılığın saptanma-dığı gösterilmişler. Bununla birlikte baklofenin nöbet eşiğini düşürdüğü bildirilir, bu nedenle rutin kullanımı için daha ileri çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtmişlerdir.

Antipsikotikler, fenotiazinler ve bütirofenonlar nöbet eşiğini düşürürler. Bu nedenle al-kol yoksunluğunda etkileri şüphelidir ve çok dikkatli kullanılmalıdır (32).

Akut alkol yoksunluğu tedavisinde antiepileptikler kullanılmaktadır. Karbamazepin, benzodiazepinlerle karşılaştırıldığında akut alkol yoksunluğu tedavisi sırasında kullanıldığın-da çekilme semptomlarını azaltmakullanıldığın-daki etkinliği karşılaştırılmış ve alkol yoksunluğunkullanıldığın-daki semptomları en az lorazepam kadar azalttığı saptanmıştır, fakat yine de karbamazepin ile ilgili akut alkol yoksunluğu tedavisinde yeteri kadar kanıt bulunmamaktadır. Çalışmalarda antiepileptiklerin en az benzodiazepinler kadar etkili olduğu gösterilmiş fakat alkol yoksunlu-ğu tedavisi için rutin kullanımı önerilmemektedir (33).

Nitröz oksit (N20), Güney Afrika ve bazı Avrupa ülkelerinde alkol yoksunluk

tedavi-sinde uygulanmaktadır. Alho ve ark. (34), çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma-larında hastaları üç gruba ayırmışlar. Birinci gruba %30 N20 ve %70 oksijen, ikinci gruba

%30 normal hava ve %70 oksijen ve diğer gruba normal hava verilerek 30 dakika uygulandık-tan sonra 5 dakika %100 oksijen verilmiş. Hastaların CIWA-AR skorları 10’un üzerinde ol-maları halinde 10 mg. diazepam oral olarak verilmiş. Uykusuzluktan yakınanlara ise yatma-dan önce Temazepam 20 mg. oral verilmiş. Normal hava ile tedavi olan bir kişide taşikardi gelişimi dışında yan etki olarak farklılık gözlenmemiş. Üç grup arasında CIWA-AR skorları ve benzodiazepin kullanımı arasında farklılık saptanmamış. N2O kullanımı alkol yoksunluk

tedavisinde önerilmemiştir.

Klormetiazol (CLO), yapı olarak tiamin ile ilişkili bir ilaçtır fakat sedatif, hipnotik, kas gevşetici, antikonvulzan gibi etki eden CLO, GABA’nın pozitif modülatörüdür. Alkol yok-sunluğu tedavisindeki yeri henüz tam olarak saptanmamıştır. Avrupa’da bazı merkezlarde uygulanmıştır. Bu ajanın IV infüzyonu kardiyak aritmilere ve hepatotoksisiteye neden olduğu yayınlanmıştır. Benzodiazepinlere üstünlüğü saptanmamıştır (27).

Nimmerrichter ve ark. (35), çift kör kontrollü gamahidroksibütirat (GHB) ve CLO alkol çekilme sürecinde karşılaştırdıkları bir çalışmada, GHB’nin CLO grubu ile eşit etki sağladığı-nı göstermişler.

Lucht ve ark. (36), tiaprid ve karbamazepin kombinasyonu, CLO ve diazepam alkollü ve alkolsüz olarak ayrılan hasta gruplarına alkol çekilmesi tedavisi sürecinde uygulanmış. Sonuç olarak, tiaprid ve karbamazepin kombinasyonunun deliryum gelişmemiş alkol

(16)

çekilme-si sürecinde, alkollü ve alkolsüz hastalarda solunum depresyonu ve kötüye kullanım olasılığı-nın olmaması nedeniyle tercih edilebileceğini önermişlerdir.

Alkol çekilmesi tedavisinde kullanılan benzodiazepin olmayan GABAerjik ilaç tedavi-lerinden literatürde en çok çalışma yapılanlar karbamazepin, gabapentin ve valproik asit’dir. Her ne kadar alkol çekilmesi tedavisinde halen altın standart benzodiazepinler olsa da benzodiazepin dışında en uygun GABAerjik ajanın karbamazepin olduğu belirtilmiştir (37).

Alkol Bağımlılığı Tedavisinde Kullanılan Diğer İlaçlar

Disülfiram, etil alkolün yıkılmasında anahtar bir enzim olan aldehit dehidrogenazı inhibe eder. Alkol disülfiram reaksiyonu, alkol kullanımından sonra asetaldehitin yüksek kan seviyelerine ulaşmasını sağlar. Bu nedenle disülfiram alkolle birlikte alındığında asetaldehit kan konsantrasyonu 5-10 katına çıkmakta ve asetaldehit zehirlenmesi oluşmaktadır. Asetaldehit ateş basması, taşikardi, hipotansiyon, bulantı, kusma ve fiziksel huzursuzluk oluş-turan toksik bir maddedir. Bu ilaç, hepatik olarak aktiftir ve alkol bağımlılığı veya aşermede nörokimyasal etkinliği yoktur (38).

Alkol kullanma arzusuna karşı geliştirilen ajanlar

Naltrekson, opioid reseptörlerle yarışmacı bağlanma yolu ile opioidlerin etkilerini bloke eder (39). Garbutt ve ark. (40), uzun salınımlı enjeksiyon formu ile yaptıkları çok merkezli çalışmalarında, 6 ay 627 alkol bağımlısını 380 mg. ve 190 mg. naltrekson veya plasebo vere-rek takibe almışlar. 380 mg’lık enjeksiyon olanlar plasebo alan kişilerden daha az alkol kul-landıklarını gözlemişler. Naltrekson grubunda plasebo grubuna göre daha düşük nüks oranı, daha az alkol kullanma günü ve alkol tüketim arzusunda azalma göstermişler. Kanıtlar, naltreksonun güçlü bir psikososyal rehabilitasyon programıyla birlikte kullanıldığında relaps oranlarını azalttığı öne sürülmektedir. Naltreksonun tablet formunun günlük kullanımının çok yaygın olmamasının nedeninin hastaların düzenli kullanma ile ilgili uyum sorunu yaşamasın-dan kaynaklandığı saptanmış, fakat uzun salınımlı formu ile yapılan çalışmalarda tedaviye uyumun daha iyi olduğu gözlenmiştir. µ-opioid reseptör geninde spesifik genetik polimorfizm saptananlar ve ailede alkol bağımlılığı ve kötüye kullanım öyküsü olanlarda naltreksona yanı-tın daha iyi olduğu gözlemlenmiştir (41).

Akamprosat, yapısal olarak bir aminoasit olan taurine benzer ve GABA reseptör agonisti gibi davranır (42). Kan beyin bariyerini geçer. İnhibitör etkili nörotransmiter olan GABA’nın işlevini uyarırken, başta glutamat olmak üzere eksitatör nörotransmiterlerin

(17)

işlevi-ni de antagoişlevi-nize ederek GABA ile glutamat arasındaki dengeyi sağlar. Akamprosat zayıf bir N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonistidir ve NMDA reseptör kompleksini korteks ve hipokampüste glutamaterjik etki ile upregüle ettiği gösterilmiştir. Akamprosat santral serotonerjik aktiviteyi uyarır ve noradrenerjik aktiviteyi de antagonize eder. Mezolimbik dopaminerjik ödül sistemini aktive ederek alkol alımını azaltır (43).

Akamprosat her ne kadar alkol bağımlılığı tedavisinde arındırma sonrası başlanması için endikasyon almış olsa da alkol bağımlılığı tedavi sürecinde tekrar alkol alma ihtimali de göz önüne alınmalıdır. Akamprosatın fizyolojik ve motor performansa hiçbir olumsuz etkisi ol-madığı gösterilmiştir. Akamprosat alkolün farmakokinetiğinde, taşikardi ve alkolün diğer subjektif etkilerinde, alkole bağlı davranış bozukluklarında değişiklik yaratmadığı gözlem-lenmiştir (42).

Patkar ve ark. (44), plasma NA ve serotonin seviyeleri ve aşermenin alkol çekilmesi sü-recindeki değişimini araştırmışlardır. NA ve 5-HT seviyelerinde değişimler saptamışlar, fakat NA değişimi çekilmenin geç döneminde normale dönse de 5-HT’deki değişim sabit kalmış ve bu değişimlerin aşerme veya alkolün subtipleri ile ilişkisi gösterilememiştir.

Johnson ve ark., ritanserinle ilgili yürüttükleri çok merkezli bir çalışmada alkol bağımlı-lığı tedavisinde ritanserinin plaseboya üstün olmadığını saptamışlardır (45).

Topiramat, alkolün ödüllendirici etkisine aracılık ettiği düşünülen, ventral tegmental alan ve nükleus accumbenste, dopamin düzeylerini düşürme özelliği olması nedeniyle alko-lizm tedavisinde olasılık dahilinde olabileceği düşünülen farmakoterapötik bir ajandır. John-son ve ark. (46), topiramatın plaseboya üstün olduğunu göstermişler. Hem erken başlangıçlı hem de geç başlangıçlı alkol bağımlılarında alkolden uzak kalma sürelerini arttırdığını ve al-kole bağlı ortaya çıkan zararlı durumların azalmasına neden olduğunu belirtmişler.

Lamotrijin alkol bağımlılığı ve bipolar bozukluğu olan hastalarda alkol isteğini ve kul-lanımını azalttığı gösterilmiştir (47).

Bromokriptin gibi düşük dozda dopamin agonistlerinin hayvanlarda etanol tüketimini azalttığı gözlenmiştir. Her ne kadar bazı eski yayınlarda bromokriptinin alkol içme isteğinin azalttığını bildirmiş olsa da daha sonraki yeni yapılan çalışmalarda alkol içme isteğine veya benzer davranışlara etkisinin olmadığı bulunmuştur. Günümüzde, dopamin agonistleri alkol bağımlılığı tedavisinde kullanılmamaktadır (48).

Selektif serotonin geri alım inhibitörlerinin etkisi daha çok geç başlangıçlı Tip A alkol bağımlılarında etkili oldukları gözlenirken, Tip B erken başlangıçlı alkol bağımlılarında 5 HT3 antagonisti olan ondansetronun daha etkili olduğu gösterilmiştir (41). İleri moleküler ve

(18)

genetik çalışmalar serotonerjik ajanlardaki farklı bu etkilerin nedenlerini açığa çıkarmada faydalı olacaktır (49).

ALKOL BAĞIMLILIĞI NÖROBİYOLOJİSİ

Alkolün nörokimyasal sistem üzerinde, doza bağlı etkileri vardır. Entoksikasyon ve yoksunluk sırasında birbirlerini ters etkilerler. Alkol yoksunluk sendromu, beynin uzun süre-dir alınmakta olan alkole uyum sağlamasına bağlı olarak gelişen birçok nörotransmiter, nöropeptid ve hormon sisteminde değişikliklerle giden bir tablodur. Alkol yoksunluk döne-minde beyin birçok baskılayıcı ve uyarıcı nörotransmiter sistemlerinde birbirleriyle ve diğer nörotransmiter ve nöropeptid sistemleriyle çok karmaşık bir biçimde ilişkili değişiklikler ol-makta ve bunun sonucunda uyarılmışlık, anksiyete, otonomik aşırı aktivite bulguları, uyku bozuklukları, depresif duygudurumu ve epileptik nöbetler ortaya çıkmaktadır (50).

Alkol yoksunluğunda NA, asetilkolin ve dopamin artışı, GABA, serotonin azalması, artmış NMDA duyarlılığı, azalmış GABA reseptör duyarlılığı saptanır. ADH, aldosteron ve büyüme hormonu düzeyleri ise bu dönemde artar. Ancak bu sistemlerin içinde yoksunluk be-lirtilerinin oluşmasında daha çok sorumlu olanlar GABA ve glutamat sistemleridir (25,27).

Alkol anksiyolitik, sedatif, antikonvülzan, motor koordinasyon bozukluğu gibi akut merkezi etkilerini GABAA reseptörleri üzerine yaptığı agonistik etki ile oluşturur. Kronik

al-kol alımı sonucunda GABAA reseptöründe zamanla aşağı ayarlama olur. GABAA

reseptörün-deki aşağı ayarlanmanın, akut alkol yoksunluğundaki merkezi inhibisyondaki yetersizlik ve dolayısıyla aşırı uyarılmışlık belirtilerinin nedeni olduğu düşünülmektedir. Tekrarlayan yok-sunluk dönemlerinin yokyok-sunluk sırasındaki GABA reseptör işlev azlığını giderek arttırdığı, bu şekilde yoksunluk belirtilerinin her yineleyen yoksunlukta arttığı da bildirilmektedir (50).

Glutamat, beynin asıl uyarıcı nörotransmiteridir. Glutamat sistemi alkolün akut davra-nışsal etkileri, alkol bağımlılığının gelişmesi, alkol yoksunluk sendromu ve alkol bağımlılığı-na ailesel yatkınlıkta rol oybağımlılığı-nadığı bilinmektedir (51). Alkolün kronik olarak alınması sonu-cunda gelişen tolerans, maddenin akut etkilerini azaltarak beyin homeostazisini sağlamaya yönelik nöroadaptif bir süreçtir. Etanolün beyindeki çeşitli nöronlarda, glutamat reseptörleri-nin iyonotropik olanlarının alt tiplerinden biri olan NMDA reseptörleri üzerinde baskılayıcı etkisi vardır. Etanolün kronik olarak alınması ise NMDA reseptör işlevlerinde bir artışa yol açmaktadır. Sürekli alkol alımı sonucunda bu reseptörlerde telafi edici bir uyum yani yukarı doğru ayarlama olmaktadır (52).

(19)

Alkol glutamatın kapı görevi gördüğü iyonoforik reseptörler üzerinde, özellikle N-metil-D-aspatratı bağlayanlar üzerinde güçlü etkileri vardır ve bu reseptörlerin aktiviteleri entoksikasyon sırasında azalmakta, alkol yoksunluğu sırasında ise bu reseptörler aşırı aktif hale gelmektedirler. Alkol opiyat ile bağlantılı beyin sistemlerinin işlevselliğini arttırmakta ve adenozin, nörosteroidler ve asetilkolin üzerinde çeşitli etkiler yaratmaktadır.

Akut alkol alımı, NMDA reseptörleri, glutamat reseptörleri ve voltaj kapılı Ca kanalla-rını da baskılamaktadır. Dolayısıyla sürekli alkol alımıyla bunlarda da bir yukarı ayarlama olmakta ve yoksunluktaki aşırı uyarılmışlık belirtilerinden bu yollar sorumlu tutulmaktadır. Kronik alkol alımı sonucu gelişen glutamat etkinliğinde artış ise alkol yoksunluğundaki aşırı uyarılma, anksiyete, epileptik nöbetler gibi belirtilerden sorumludur. Alkol yoksunluğunda glutamat salınışı, NMDA reseptör aktivitesinin artışı yoksunluğun birçok belirtisinden sorum-ludur (53).

Nitrik oksit, NMDA reseptörlerinin fizyolojik ve patolojik etkileri için önemli bir aracı olduğu ileri sürülmektedir. Alkol yoksunluğunda artmış olan NMDA etkinliği ile ilişkili ola-rak NO da artmakta ve yoksunluğun yol açtığı eksitotoksisiteye katkıda bulunduğu gibi belki yoksunluğun bazı belirtilerine de yol açmakta olabilir (54).

Alkol, akut olarak dopamin ve metabolitlerini arttırmaktadır. Beyin görüntülemede, beynin ilgili alanlarında artmış etkinlik gösterilmektedir ve kronik alkol kullanımı dopamin reseptör sayısı ve duyarlılığını değiştirmektedir (55). Önemli bir diğer nörotransmiter serotonindir. Alkol bu nörotransmiterin ve bağlantılı reseptörlerinin önemli özelliklerini de-ğiştirmekte ve serotonin düzeyleri tüketilen alkol miktarlarını etkilemektedir (53). Alkolün GABA tip A reseptör üzerindeki etkisiyle akut sedasyon, uykuyu indükleme, antikonvülzif ve kas gevşetici etkilerini arttırdığı da gözlenmektedir (56).

Alkol bağımlısı olan kişiler uzamış yoksunluk dönemi denen, akut yoksunluk dönemi-nin bitmesinden sonra aylarca sürebilen uyku bozukluğu, depresif duygulanım ve enerji azlığı gibi belirtilerin görülebildiği bir dönem yaşarlar. Bu uzamış yoksunluk döneminde nükslerin de olabileceği bilinir. Uzun süre alkol alımı ventral tegmental alandaki NMDA reseptör sayı-sını arttırmaktadır. Bu mezolimbik dopamin yolaklarında aşırı uyarılmaya ve uzun dönemde de depolarizasyon blokajına neden olmaktadır. Bu nedenle uzamış yoksunluktaki aşırı glutamat etkinliği, her yoksunlukta artan biçimde dopamin salınışının azalmasına neden olu-yor, bu da bu dönemdeki depresyona katkı sağlıyor olabilir (50).

Erken alkol yoksunluk döneminde NA etkinliğinin artışı, GABA işlevi azalması ve glutamat işlevi artışı paralel seyreder ve belki de onların bir sonucudur. Beyinde NA etkinliği

(20)

artışının yanı sıra, bunun çevre organlardaki yansıması olarak yoksunlukta sempatik etkinlik artar ve çarpıntı, hipertansiyon, terleme ve tremor gibi bulgular ortaya çıkar. Bu NA işlev artı-şının nedeni NA nöronlarının artmış glutamat tarafından aşırı uyarılması ve presinaptik α2- adrenoreseptör işlevindeki azalmaya bağlı olarak NA otoinhibisyonunun kaybı olabilir (53).

Adenozin, beyinde bulunan ve daha çok GABA gibi baskılayıcı ve anksiyolitik etki gös-teren pürin yapısında bir nörotransmiterdir. Alkol yoksunluğunda adenozin miktarı azalmak-tadır. Adenozin miktarının azalması yoksunluktaki nöbetler ve uyku bozukluğu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Alkol bağımlılığı tedavisinde ve yinelemelerin önlenmesinde adenozin reseptör antagonistlerinin yeri olabilir (57).

Glutamat ve NO, bağımlılığın oluşumundan çok yoksunluk sendromu belirtileri ile iliş-kili gibi görünmektedir. Yoksunluk sendromu esnasında karşılaşılan istenmeyen belirtilerin çoğu bu sistemlerin aktivasyonu ile ilişkilidir. Gerek glutamat antagonistleri gerekse NOS inhibitörleri deney hayvanlarında alkol ve morfin yoksunluk sendromu esnasında gözlenen yoksunluk sendromu belirtilerini tedavi edici etkilere sahiptir. Ancak bu tür ilaçların yoksun-luk sendromunun kontrolünde kullanılabilmesi için kontrollü klinik çalışmaların sonuçlarına gereksinim vardır. Özellikle NOS inhibitörlerinin deney hayvanlarında ciddi yan etkilere sa-hip olması, bu ilaçların preklinik çalışmalara girişini geciktirmektedir (56).

Alkol yoksunluğunda artmış olan NMDA etkinliği ile ilişkili olarak NO’de artmakta ve yoksunluğun yol açtığı eksitotoksisiteye katkıda bulunduğu gibi, belki yoksunluğun bazı be-lirtilerine de yol açmakta olabilir. Hayvanlarda, nöronal kültürlerin uzun süreli alkole maruz bırakılmaları sonucunda NMDA’ya bağlı, NOS aktivitesinin arttığı gösterilmiştir (54).

Glutamat ve dopamin sistemleri alkolün fiziksel bağımlılığında önemli rol oynarlar. Be-yin dopaminerjik sistemindeki değişiklikler alkole bağlı fiziksel bağımlılık ve alkol çekilme-siyle ilişkilidir. Dopaminerjik bir agonist olan bromokriptin alkol çekilmesinin tedavisinde kullanılmaktadır. NO sistemi de bu iki sistemin düzenlemesinde etkili olmaktadır. NO’nun dopaminerjik sistemle etkileşimi, alkol çekilmesinde NOS inhibitörlerinin etkilerini açıklayıcı ek bir mekanizma olabilir (6).

Beyin ödüllendirme sistemi içinde etkin nörotransmiterler olan dopamin, NA ve serotonin madde bağımlılığının gerek oluşumunda gerekse sürdürülmesinde önemli role sahip nörotransmiter sistemleridir (54). Entoksikasyon ve sonrasında oluşan arama davranışının altında yatan mekanizmalar hakkında teorilerden bir tanesi dopaminde görülen değişiklikler üzerinde yoğunlaşarak, alkolün etkilerini limbik sistemdeki haz merkezlerine bağlamaktır (1).

(21)

Gama aminobütirik asit sistemi ve endojen opioid peptidlerin de bağımlılık oluşumun-da önemli ölçüde katkıları söz konusudur. Bu nörotransmiterler ve ilişkili oldukları sistemler gerek birbirleri gerekse glutamaterjik sistem gibi başka sistemlerle de etkileşebilmektedir. Bu durum madde bağımlılığının altında yatan santral farmakolojik mekanizmaların anlaşılmasını güçleştirmekte ve etkili bir farmakolojik tedavinin geliştirilmesinde önemli engel teşkil et-mektedirler (56).

.

Nitrik oksit

Nitrik oksit vücutta bulunan bir aminoasit olan L-Arjininden sentez edilir. Bu metabolik yolda rol alan enzim ise nitrik oksit sentaz (NOS) enzimidir. NO depolanmayan ve etki bölgesine serbestçe difüze olan 2 atomlu bir gazdır. Yarılanma süresi sadece 3-5 saniye-dir. Translasyon sırasında proteinlerin yapısına giren arginin postranslasyonel modifikasyonla metillenebilir ve metillenmiş çeşitli arjinin türleri (ADMA, SDMA, L-NMMA) oluşabilir. Bu metillenme protein arjinin metil transferaz (PRMT) enzimi aracılığı ile gerçekleşir. Asimetrik dimetil arjininin (ADMA), NOS`un endojen bir inhibitörüdür (58).

Merkezi sinir sisteminde serebellum, hipokampüs, sitriatum, korteks, hipotalamus, orta beyin ve medulla gibi tüm önemli beyin bölgelerinde NOS etkinliğinin sürdüğü bir L-arjinin-NO yolağı bulunmaktadır. En yüksek L-arjinin-NOS etkinliği serebellumda, en düşük ise medulladadır (59).

Nitrik oksit, birçok etkisini guanilat siklazı uyararak, siklik guanozin monofosfat (cGMP) yoluyla gerçekleştirir. Düz kas hücresine geçen NO, guanilat siklazı uyararak, guanozin trifosfatın, cGMP’ye dönüşümünü sağlar. Artan cGMP de protein kinazı ve iyon kanallarını aktif hale getirir. 3 farklı NOS formu vardır; nöronal NOS (nNOS), indüklenebilir NOS (iNOS) ve endotelyal NOS (eNOS). eNOS ve nNOS kalsiyum bağımlı iken, iNOS kal-siyumdan bağımsızdır (5).

Nitrik oksit, merkezi sinir sistemine zarar veren bir kimyasal olmakla suçlanmıştır. Alzheimer hastalığında, Huntington hastalığında ve serebral iskemide görülen nörotoksisitede görev aldığı, ayrıca alkol ve serebral inmenin yol açtığı nöral hasardan sorumlu olabileceği düşünülmüştür. NO ağrının algılanması, öğrenme ve bellek, anksiyete, nöbet aktivitesi, bes-lenme, içme ve dopamin gibi nörotransmiterlerin salınması ve geri alınmasının düzenlenmesi ve diğer beyin işlevlerinden de sorumlu tutulmuştur. Alkolün etkisi altında, NOS inhibitörleri ile dopaminerjik reseptörler arasında olası bir etkileşimi gösteren kanıtlar da bulunmaktadır.

(22)

NO santral sinir sisteminde önemli yeri olan bir habercidir. Alkolün çeşitli etkilerine aracılık ettiğine dair pek çok kanıt bulunmaktadır (53).

Kronik alkol tüketiminin ve alkol çekilmesinin cGMP düzeyi üzerindeki olası etkileri sıçan beyninde serebral korteks, striatum, hipokampus ve hipotalamusta araştırılmıştır. Serebral korteks, striatum ve özellikle hipokampusta cGMP düzeylerinin değişmesinin, sıçan-larda alkol bağımlılığı ve alkol çekilmesi mekanizmalarına katıldığı öngörülmektedir. cGMP oluşumunu katalizleyen çözünebilir guanilat siklazın beyinde NO tarafından etkinleştirildiği görülmüştür (5).

Nitrik oksidin sadece etanolün nörotoksik etkisinde rol oynamadığı, aynı zamanda al-kol arama davranışı üzerinde de güçlü bir etkisi olduğu ileri sürülmektedir. NOS enziminin inhibe edilmesi, etanolün motor koordinasyon üzerindeki bozucu etkisine hızlı bir şekilde gelişen tolerans engellenebilmektedir. Etanol çekilmesi nedeni ile oluşan davranışsal belirtiler nonspesifik NOS enzim inhibitörü olan Nω-nitro-L-arjinin metil ester (L-NAME) ile engelle-nebilmekte, NO donörü olan izosorbid dinitratla ise bu belirtiler şiddetlenmektedir. L- NAME sıçanlarda etanol tüketimini azaltmaktadır (60).

Ayrıca NO üretiminde prekürsör olan L-arjinin’in NOS enzim inhibitörleri ile birlikte uygulandığı deneysel hayvan çalışmalarında, L-arjinin NOS enzim inhibitörlerinin etanol kul-lanımı ve etanol çekilme belirtileri üzerine olan olumlu etkilerini engellediği de ortaya kon-muştur (5).

Akut ve kronik alkol alımı periferik dokularda NO sentezini inhibe eder ve nefes ve-rirken NO atılmasını azaltır. NOS inhibisyonunun alkolün etkisini güçlendirmesi gerekir ve artan NO yapımının alkolün etkisini azaltması beklenebilir (61).

Adams ve ark. (62), alkol yoksunluk döneminde erkek sıçanlara NOS inhibitörü olan NAME enjeksiyonunun hiperaktivite belirtilerinin şiddetini, gerginlikleri ve tremoru azalttığı-nı fakat konvülziyon gelişimine etkisi olmadığıazalttığı-nı gözlemişler. NO donörü olan izosorbid dinitrat, bu dönemde uygulandığı zaman ise yoksunluk belirtilerinde artış gözlenmiştir. Bu sonuçlar NO’in alkol bağımlılığındaki rolünü desteklemektedir.

Asimetrik Dimetilarjinin

Asimetrik dimetilarjinin (ADMA), esas olarak endojen NOS inhibitörüdür (60). L-Arjininden NO sentezinin sağlanmasında rol oynar. ADMA, NO oluşum hızını düzenler. NG -monometil-L-arjinin (L-NMMA) ve asimetrik NG,NG-dimetil-L-arjinin (ADMA) olmak üzere iki tip endojen NOS inhibitörü vardır (59) . ADMA, endotelyal hücrelerden sentezlenen ve

(23)

insan idrar, plazma ve dokularında bulunan bir maddedir. ADMA ve NMMA, L-arjininden NOS’un uzaklaştırılması yoluyla NO oluşumunu yarışmalı olarak baskılayabilir. ADMA, NOS aktivitesinin endojen modülatörü olarak rol oynar (63).

Dolaşan konsantrasyonu L-NMMA’dan 10 kat fazla olan ADMA, insanda NO biyosentezinin majör inhibitörüdür. ADMA metile nukleer proteinlerin proteolizi sırasında ortaya çıkan aktif bir moleküldür. Simetrik dimetil arjinin (SDMA) ise biyolojik olarak etki-sizdir (59).

Bugün; ateroskleroz, tütün kullanımı, ileri yaş, hipertansiyon, karotis arter intima-media kalınlığı, konjestif kalp yetmezliği, inme, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, diabetes mellitus, preeklampsi, hiperhomosisteinemi, akut inflamasyon, karaciğer yetmezliği, erektil disfonksiyon, periferik arter hastalığı, orak hücreli anemi, hipertiroidizm gibi birçok durumda ADMA’nın arttığı bilinmektedir (64).

Alkol Bağımlılığında Nitrik Oksit ve Asimetrik Dimetilarjinin Yeri

Akut ve kronik alkol alımı periferik dokularda NO sentezini inhibe eder ve nefes ve-rirken NO atılmasını azaltır. NOS inhibisyonunun alkolün etkisini güçlendirmesi gerekir ve artan NO yapımının alkolün etkisini azaltması beklenebilir (65).

Bütün çalışmalar, NOS inhibisyonunun alkolün etkilerini arttırdığını göstermemekte-dir (6).

Alkol bağımlısı 40 erkek hasta alkol çekilmesi sırasında 14 sağlıklı kontrolle karşılaş-tırılarak serum Nitrit/Nitrat (NOx) düzeylerinin ölçüldüğü bir çalışmada alkol bağımlısı hasta-larda sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, alkol çekilmesi sırasında NOx düzeyinin ve lipid peroksidasyonunun anlamlı ölçüde yükseldiği gözlenmiştir (66). Bu sonuç NO’nun alkol kötüye kullanımı ve çekilme sendromuyla ilişkili olabileceğini gösteren ilk kanıt olarak göste-rilebilir (6).

Yakın zamanda yürütülen çalışmalar NO’nun alkol bağımlılığında önemli bir görev üstlenebileceğini göstermektedir. NOS inhibitörleri alkol çekilmesini düzenleyerek çekilme-nin birçok bulgusunu hafifletir. Bu veriler, NO’nun aracılık etmesi olasılığına açıklık getir-mez. Bugüne dek elde edilen veriler glutamat nörotransmisyonunun NOS inhibitörlerinin çe-kilme bulguları üzerindeki yararlı etkileriyle ilişkili olabileceğini göstermektedir.

Nitrik oksit sistemlerinin modülasyonu alkol kötüye kullanımı ve bağımlılığında po-tansiyel bir tedavi hedefi olabilir (6).

(24)

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Bu çalışma, Aralık 2008-Aralık 2009 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakül-tesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları servisinde yatarak ve ayaktan takip edilen, DSM-IV tanı öl-çütlerine göre alkol bağımlılığı tanısı konulan hastalarda yapıldı.

Çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından 29. 12. 2008 tari-hinde TÜTFEK 2008/195 protokol kodu ile onaylandı (Ek 1).

Hastalar çalışma hakkında ayrıntılı olarak sözlü bilgilendirildi ve etik kurul şartlarına uygun olarak hazırlanmış ‘‘Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu ’’ ile yazılı onayları alındı (Ek 2).

Hastaların yaşları, cinsiyetleri, meslekleri, medeni halleri, yaşadıkları yerler, aile tiple-ri, öğrenimletiple-ri, gelirletiple-ri, ilk alkol alma yaşları, günlük aldıkları alkol miktarları sorgulandı.

Hastaların verdikleri bilgi ve aldıkları içki tipine göre aşağıdaki hesaplama yöntemi ile günlük alkol alım miktarları belirlenmiştir (67).

f = 0.05B + 0.I2W + 0.45S

B grubu içecekler (biralar): Hacmen %5 alkol içerenler W grubu içecekler (şaraplar): Hacmen %12 alkol içerenler S grubu içecekler (yüksek alkollü): Hacmen %40 alkol içerenler f: günlük alkol tüketim miktarı

(25)

Araştırmaya olguların dahil edilme ve dışlanma ölçütleri aşağıdadır:

Araştırmaya Dahil Edilme Ölçütleri

1. 25 yaş üstünde ve 65 yaş altında olma,

2. DSM-IV Alkol bağımlılığı ölçütlerinin karşılanması.

Araştırmadan Dışlanma Ölçütleri

1. 25 yaş altında ve 65 yaş üstünde olma,

2. Metabolizmayı etkileyen bir ilacın kullanılması, 3. Kronik olarak bir ilacın kullanılması,

4. Şizofreni, iki uçlu duygudurum bozukluğu, majör depresyon, yaygın anksiyete bo-zukluğu gibi bir diğer eksen I psikiyatrik bobo-zukluğun olması,

5. Endokrin bir hastalığın olması, 6. Kanama bozukluğunun olması,

7. Demans ve diğer organik ruhsal bozukluğun olması, 8. Nikotin dışında madde bağımlılığının olması.

Çalışmaya TÜTF Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD’a alkol bağımlılığı nedeniyle başvu-ran ayaktan 7 ve yatarak tedavi gören 14, toplam olarak 21 hasta dahil edildi. Hastalara sosyodemografik form ile SCID-I uygulandı. Dahili ve nörolojik muayeneleri yapıldı, rutin biokimyasal tetkikleri değerlendirildi. Bir olgu genel tıbbi durum nedeniyle çalışmadan çıka-rıldı.

Yatan hastalardan yatışının ilk gününde yani bıraktıkları gün (sıfırıncı gün) , üçüncü, beşinci, yedinci ve ondördüncü gün sabah aç karna kanları alındı ve ADMA, SDMA ve L-Arjinin düzeyleri ölçüldü. Eşzamanlı olarak alkol yoksunluğunu değerlendirme ölçeği olan CIWA-AR ölçeği uygulandı. Yatarak tedavi gören hastalara ise yoksunluk belirtilerinin şidde-tine göre, 0-15 mg arası diazepam verildi ve çalışma hastalarının hiçbirinde deliryum tremens gelişmedi. On gün içerisinde diazepam dozları azaltılarak kesildi. Tedavi sürecinde yatarak tedavi gören tüm hastalara kombine B vitamini verildi. Hiçbir hastaya alkol içme isteğine yönelik veya diğer ek ilaçlar verilmedi.

(26)

Ayaktan tedavi gören hastalar, alkolü bıraktıkları ilk gün, üçüncü, beşinci, yedinci ve ondördüncü gün sabahı poliklinikte takip edilerek değerlendirildi, CIWA-AR ölçeği uygulan-dı ve ilaç tedavisi verilmedi.

Tüpe alınan 4 cc venöz kan örneği ile hastaların serum ADMA düzeyi Trakya Üniver-sitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Laboratuvarı’nda HPLC yöntemi ile ölçüldü.

High Performance Liquid Chromotography Yöntemi ile Asimetrik Dimetilarjinin Ölçümü

Ekipman: ADMA düzeyleri Waters Alliance 2690 XE seperation modül ve Model

474 fluorescence dedektör ve Millenium 32 Software kullanılarak ölçüldü. Örneklere solid faz ekstraksiyonu (20 kolon kapasiteli vakum manifoldlu SPE, Waters ) uygulandı.

Standart solüsyonlar: Arjinin, homoarjinin, ADMA ve simetrik dimetil arjinin

(SDMA)’in 1 mM’lık stok solüsyonları 10 mM HCl solüsyonu içinde hazırlanarak, bu stok solüsyonlardan 10 mM HCl içinde, 100 mM arjinin ve 10 mM homoarjinin, ADMA ve SDMA içeren bir kombine working standart oluşturuldu. 1 mM’lık bir monometil arjinin (MMA) internal standart stok solüsyonu 10 mM HCl içinde hazırlanarak, 40 mM’lık bir working solüsyon internal standarttan PBS (10 mM sodyum fosfat, 140 mM NaCl, Ph 7.0) ile dilüe edilerek elde edildi.

Derivatizasyon reageni: 10 mg ortoftaldialdehid (OPA) 0.2 ml metanol içinde

çözün-dürülüp, 1.8 ml 200 mM potasyum borat buffer (pH 9.5) ve 10 ml 3- merkaptopropionik asit eklenerek bir stok solüsyon oluşturuldu. Derivatizasyondan kısa bir süre önce stok solüsyon borat bufferla 5 kez dilüe edilerek, bir miktar çalışma solüsyon hazırlandı.

Örneğin temizlenmesi ve derivatizasyon: Santrifüj ile elde edilen serum örnekleri ve

standartlara katı faz ekstraksiyon uygulandı. Rutin protokol, 0.2ml örnek veya standart 1.0 ml internal standart ve 0.7 ml PBS ile karşılaştırılarak, ön koşullama yapılmaksızın Oasis MCX SPE kolonları kullanıldı. Tüm yıkama ve elution basamakları vakumlama ile gerçekleştirildi. Örneklerin uygulanmasından sonra kolonlar sırayla 0.1ml, 100 mM HCl ve 1.0 ml metanol ile yıkandı. Analitler 3.0 ml’lik tüplere, 1.0 ml konsantre amonyak/su/metanol (10/40/50) ile

(27)

elute edildi. Solvent 60-80 derecede nitrojen ile uçurulup, kalan 0.1ml suda çözündürüldü; 0.1 ml orto-fitaldehit reageni eklendi ve karıştırılarak otosampler viyallere aktarıldı. Kromatografide örnek kompartmanı 7 °C’ye ayarlandı.

Kromatografi: Kromatografi Symmetry C18 kolon (3.9x150mm; 5µM partikül

bü-yüklüğü; 100 A pore büyüklüğü) ve 3.9x20 mm Sentry Symmetry C18 guard kolon üzerinde alındı. Mobil faz A %8.7 astonitril içeren 50 mM potasyum fosfat tampon (pH 6.5); mobil faz B ise astonitril/su (50/50, v/v) bileşiminde, seperasyon izokratik koşullarda, %100 mobil faz A ile 1.1 ml/dk hız ve 30°C kolon sıcaklığı değerlerinde yapıldı. Son analitin çıkışından son-ra, güçlü bir şekilde retansiyona uğrayan bileşikler güçlü solvent akımı (%50 B 20-22 dakika-lar arası) ile dilüe edildi; 22. ve 23. dakikadakika-lar arasında gradient başlangıç değerlerine döndürü-lerek kolon 7 dakika daha dengelenmeye bırakıldı; böylece toplam çalışma süresi 30 dakika oldu. Enjeksiyon hacmi 20 µl olarak seçildi, fluoresans eksitasyon ve emisyon dalga boyları sırasıyla 340 ve 455 nm olarak seçildi. Elde edilen pikler, pik alanlarına göre değerlendirildi (68).

Gereçler

Sosyodemografik Veri Formu: Araştırmacılar tarafından geliştirilen yaş, cinsiyet, me-deni durum, öğrenim düzeyi gibi bilgiler içeren, hastaların özelliklerini değerlendirmek ama-cıyla kullanılan formdur.

Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı–Dördüncü Baskı Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme Formu: Eksen I tanılarının konması

için geliştirilmiş, yapılandırılmış bir klinik görüşme ölçeğidir. Yapılandırılmış görüşmeler değerlendirme sürecinin standardizasyonuyla tanının güvenirliliğinin arttırılması, gözden ka-çabilecek bazı semptomların sistematik olarak araştırılması için geliştirilmiştir. First ve ark. (69) tarafından yapılandırılmış bir klinik tanı koyma aracıdır. Türkiye için uyarlama ve güve-nilirlik çalışmaları Çorapçıoğlu ve ark. (70) tarafından yapılmıştır.

Alkol Yoksunluğu Değerlendirme Ölçeği: Sullivan ve ark. (71) tarafından

geliştiri-len CIWA-AR (Clinical Institude Withdrawal Scale for Alcohol), alkol çekilme sendromunun şiddetini, fiziksel bağımlılığın derecesini saptamak amacıyla kullanılmaktadır. Bu ölçek, mide bulantısı ve kusma, tremor, terleme, anksiyete, ajitasyon, taktil, işitsel ve görsel rahatsızlıklar, başağrısı, başta dolgunluk hissi, oryantasyon ve bilinç sislenmesi gibi 10 ayrı alanda yoksun-luk belirtilerini değerlendirmektedir. Onuncu madde 0-4 puan, diğerleri 0-7 puan arasında

(28)

olmak üzere toplam 67 puan üzerinden değerlendirilmektedir. Ölçek, Kalyoncu ve ark. (72) tarafından Türkçeye çevrilmiş ve Cronbach Alfa iç tutarlılık katsayısı yüksek bulunmuştur.

İSTATİSTİKSEL ANALİZ YÖNTEMLERİ

Çalışmamızdaki verilerin istatistiksel analizi, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik AD’da Statistica 7.0 (Installer code:31 N6YUCV38) paket programı kullanıla-rak yapıldı. İstatistiksel değerlendirmede sosyodemografik özelliklerin dağılımı için frekans testi, tanımlayıcı sonuçları; ortalama ± standart sapma (ortalama ± SS) şeklinde ifade edildi. Serum ADMA düzeyi ve CIWA-AR ölçeği sonuçlarının birbiriyle olan ilişkisini belirlemek için tekrarlayan ölçümler ile korelasyon analizi yapıldı. P<0.05 değeri istatistiksel anlamlılık sınırı olarak kabul edildi.

(29)

BULGULAR

Çalışmaya Aralık 2008 - Aralık 2009 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakül-tesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları servisinde yatarak ve ayaktan takip edilen, DSM-IV tanı öl-çütlerine göre alkol bağımlılığı tanısı konulan 20 hastanın verileri değerlendirildi.

Hastaların 1’i (%5) kadın, 19’u (%95) erkekti. Hastaların 14’ü evli (%70), 4’ü bekar (%20) ve 2’si duldu (%10). Hastaların 2’si memur (%10), 4’ü serbest çalışıyor (%20), 5’i çiftçi (%25), 6’sı işçi (%30) ve 3’ü işsizdi (%15). Hastaların 13’ü şehirde (%65) ve 7’si ise köyde (%35) yaşıyordu. Hastaların 14’ü çekirdek ailede (% 70) ve 6’sı kalabalık ailede (%30) yaşıyordu. Hastaların 8’i ilkokul (%40), 9’u ortaokul (%45) ve 3’ü lise mezunuydu (%15). Hastaların büyük çoğunluğu orta gelir düzeyine sahipti (%90) ve yüksek gelir düzeyine sahip hasta yoktu (Tablo1).

Hastaların yaş ortalaması 35,15±7,70, ilk alkole başlama yaş ortalaması 18,15±3,06 ve günlük ortalama tükettikleri alkol miktarı 313,50±88,73g olarak saptandı (Tablo2).

Hastaların 0., 3., 5., 7. ve 14. günlerdeki serum ADMA düzeyleri Tablo 3’de gösteril-miştir.

Hastaların 0., 3., 5., 7. ve 14. günlerdeki serum SDMA düzeyleri Tablo 5’de gösteril-miştir.

Hastaların 0., 3., 5., 7. ve 14. günlerdeki serum L-Arjinin düzeyleri Tablo 7’de göste-rilmiştir.

Hastaların serum ADMA, SDMA ve L-arjinin düzeylerinin günlere göre değişimi Şe-kil 1, 2 ve 3’te gösterilmiştir.

(30)

Tablo 1. Sosyodemografik özellikler CİNSİYET n % Kadın 1 5 Erkek 19 95 MEDENİ DURUM Evli 14 70 Bekar 4 20 Dul 2 10 ÖĞRENİM DURUMU İlkokul 8 40 Ortaokul 9 45 Lise 3 15 MESLEK Memur 2 10 Serbest 4 20 Çiftçi 5 25 İşçi 6 30 İşsiz 3 15 YAŞADIĞI YER Şehir 13 65 Köy 7 35 AİLE TİPİ Kalabalık 14 30 Çekirdek 6 70 GELİR DÜZEYİ Düşük 2 10 Orta 18 90 Yüksek - -

Tablo 2. Alkol kullanımı ile ilgili özellikler

Alkol bağımlılığı olan hastalar İlk alkole başlama yaş ortalaması (yıl) 18.15±3.06

Günlük ortalama tükettikleri alkol miktarı (gr.)

(31)

Tablo 3. Hastaların serum asimetrik dimetilarjinin düzeyleri SIRA NO ADMA 0.GÜN μmol/L ADMA 3.GÜN μmol/L ADMA 5.GÜN μmol/L ADMA 7.GÜN μmol/L ADMA 14.GÜN μmol/L 1 1.07 1.25 1.31 1.29 1.36 2 0.60 0.72 1.44 0.86 0.38 3 0.38 0.45 0.75 0.70 0.68 4 0.27 0.21 0.22 0.20 0.26 5 0.22 0.38 0.20 0.27 0.28 6 0.78 0.47 0.72 0.71 0.62 7 0.54 0.50 0.53 0.55 0.46 8 0.64 0.70 0.57 0.59 1.98 9 1.32 0.51 0.52 0.58 0.82 10 1.47 1.22 2.10 1.88 1.87 11 0.21 0.27 0.25 0.36 0.32 12 0.71 1.62 1.80 1.42 2.86 13 0.99 1.11 1.02 1.38 1.43 14 0.77 0.50 0.70 0.45 0.38 15 0.56 0.81 0.62 0.61 0.62 16 0.92 1.28 1.52 0.87 1.17 17 1.74 1.52 1.45 1.41 0.80 18 0.60 0.79 0.82 0.84 0.75 19 0.31 0.23 0.32 0.40 0.46 20 1.44 1.41 1.21 1.17 1.32

(32)

ADMA: Asimetrik dimetilarjinin.

Şekil 1. Hastaların asimetrik dimetilarjinin değerlerinin günlere göre değişimi

Hastaların 0. gün ADMA düzeyleri ortalaması 0.777±0.444 μmol/L, 3. gün ADMA düzeyi ortalaması 0.797±0.453 μmol/L, 5.gün ADMA düzeyleri ortalaması 0.903±0.551 μmol/L, 7.gün ADMA düzeyleri ortalaması 0.827±0.456 μmol/L, 14. gün ADMA düzeyleri ortalaması 0.941±0.686 μmol/L olarak saptandı (Tablo 4).

Tablo 4. Hastaların günlere göre asimetrik dimetilarjinin değerlerinin ortalamaları Alkol bağımlılığı olan hastalar

ADMA (μmol/L) Gün ort±ss 0 0.777±0.444 3 0.797±0.453 5 0.903±0.551 7 0.827±0.456 14 0.941±0.686

ADMA: Asimetrik dimetilarjinin.

(33)

SIRA NO SDMA 0.GÜN μmol/L SDMA 3.GÜN μmol/L SDMA 5.GÜN μmol/L SDMA 7.GÜN μmol/L SDMA 14.GÜN μmol/L 1 0.87 0.65 0.78 0.82 0.91 2 0.31 0.38 1.09 0.44 0.23 3 0.30 0.30 0.34 0.40 0.47 4 0.22 0.17 0.19 0.16 0.22 5 0.16 0.17 0.13 0.19 0.21 6 0.70 0.27 0.35 0.33 0.42 7 0.53 0.35 0.36 0.41 0.40 8 0.28 0.26 0.19 0.26 0.81 9 0.81 0.32 0.37 0.40 0.50 10 0.95 0.76 0.45 1.37 1.43 11 0.13 0.13 0.15 0.18 0.17 12 0.55 0.99 0.95 1.00 2.12 13 0.73 0.76 0.74 0.99 1.02 14 0.55 0.34 0.58 0.35 0.37 15 0.38 0.48 0.40 0.43 0.40 16 0.56 1.00 1.16 0.52 0.87 17 1.12 1.87 1.98 1.07 0.54 18 0.42 0.42 0.45 0.49 0.59 19 0.21 0.09 0.18 0.22 0.20 20 0.68 0.75 0.73 0.80 0.99

(34)

SDMA: Simetrik dimetilarjinin.

Şekil 2. Hastaların simetrik dimetilarjinin değerlerinin günlere göre değişimi

Hastaların 0. gün SDMA düzeyleri ortalaması 0.523±0.281μmol/L, 3. gün SDMA dü-zeyi ortalaması 0.523±0.420μmol/L, 5.gün SDMA düzeyleri ortalaması 0.578±0.453μmol/L, 7.gün SDMA düzeyleri ortalaması 0.541±0.345μmol/L, 14. gün SDMA düzeyleri ortalaması 0.643±0.485μmol/L olarak saptandı (Tablo 6).

Tablo 6. Hastaların günlere göre simetrik dimetilarjinin değerlerinin ortalamaları Alkol bağımlılığı olan hastalar

SDMA (μmol/L) Gün ort±ss 0 0.523±0.281 3 0.523±0.420 5 0.578±0.453 7 0.541±0.345 14 0.643±0.485

SDMA: Simetrik dimetilarjinin.

Hastaların serum SDMA düzeyleri

SDMA

(35)

Tablo 7. Hastaların serum L-arjinin düzeyleri SIRA NO L-arjinin 0.GÜN μmol/L L-arjinin 3.GÜN μmol/L L-arjinin 5.GÜN μmol/L L-arjinin 7.GÜN μmol/L L-arjinin 14.GÜN μmol/L 1 215.17 197.91 229.95 235.77 243.81 2 146.04 146.25 347.03 146.76 94.59 3 115.84 126.02 195.02 190.67 150.58 4 65.44 52.84 48.24 53.88 47.46 5 61.88 30.14 41.15 66.51 62.57 6 239.49 85.99 206.81 148.97 190.28 7 127.29 152.39 127.63 121.74 124.70 8 114.37 118.11 92.65 120.32 350.37 9 202.01 102.33 107.32 111.56 140.58 10 230.65 200.79 307.42 296.90 315.82 11 71.53 80.97 69.76 93.31 80.70 12 143.13 258.19 306.77 269.78 682.38 13 221.73 265.76 235.75 404.17 340.23 14 174.63 150.01 178.31 154.78 143.65 15 114.50 195.11 132.54 138.70 140.69 16 186.85 318.73 296.07 225.23 290.97 17 246.49 278.28 297.76 233.90 155.81 18 100.63 140.06 145.78 86.61 151.16 19 63.28 75.89 59.61 64.25 65.35 20 168.79 205.75 163.11 198.42 168.04

(36)

Şekil 3. Hastaların L-arjinin değerlerinin günlere göre değişimi

Hastaların 0. gün L-arjinin düzeyleri ortalaması 150.48±62.21μmol/L, 3. gün L-arjinin düzeyi ortalaması 159.07±79.65μmol/L, 5.gün L-arjinin düzeyleri ortalaması 79.43±96.44μmol/L, 7.gün arjinin düzeyleri ortalaması 168.11±89.48μmol/L, 14. gün L-arjinin düzeyleri ortalaması 196.98±146.50μmol/L olarak saptandı (Tablo 8).

Tablo 8. Hastaların günlere göre L-arjinin değerlerinin ortalamaları Alkol bağımlılığı olan hastalar

L-arjinin (μmol/L) Gün ort±ss 0 150.48±62.21 3 159.07±79.65 5 179.43±96.44 7 168.11±89.48 14 196.98±146.50

(37)

Hastaların 0. gündeki serum ADMA, SDMA ve L-arjinin değerleri ile CIWA-AR ölçeği arasındaki ilişki karşılaştırıldı. Değişkenler arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı (Tab-lo 9).

Tablo 9. Hastaların 0. Gündeki alkol yoksunluğu değerlendirme ölçeği ile serum asimet-rik dimetilarjinin, simetasimet-rik dimetilarjinin ve L-arjinin değerleri arasındaki iliş-ki CIWA-AR R p * L-arjinin -0.387 0.092 ADMA -0.342 0.140 SDMA -0.434 0.056

* : Spearman korelasyon analizi.

CIWA-AR: Alkol yoksunluğunu değerlendirme ölçeği; ADMA: Asimetirk dimetilarjinin; SDMA: Simetrik

dimetilarjinin.

Tablo 10. Hastaların 3. Gündeki alkol yoksunluğu değerlendirme ölçeği ile serum asi-metrik dimetilarjinin, siasi-metrik dimetilarjinin ve L-arjinin değerleri arasındaki ilişki CIWA-AR R p * L-arjinin -0.530 0.016 ADMA -0.364 0.115 SDMA -0.518 0.019

(38)

CIWA-AR: Alkol yoksunluğunu değerlendirme ölçeği; ADMA: Asimetrik dimetilarjinin; SDMA: Simetrik

dimetilarjinin.

(39)

dimetilarjinin.

Hastaların günlük alkol tüketim miktarları ile sıfırıncı, üçüncü, beşinci, yedinci ve ondördüncü günlerdeki serum ADMA düzeyleri arasındaki ilişkinin Spearman korelasyon analizi ile değerlendirilmesinde negatif ilişki bulundu (Tablo 14).

Tablo 14. Hastaların günlük alkol tüketim miktarı ile asimetrik dimetilarjinin düzeyleri arasındaki ilişki Günlük alkol miktarı R p* ADMA 0.gün -0.600 0.005 ** ADMA 3.gün -0.532 0.016 ** ADMA 5.gün -0.473 0.035 ** ADMA 7.gün -0.464 0.039 ** ADMA 14.gün -0.474 0.035 ** * : Spearman korelasyon analizi.