Yumuflak doku sarkomlar›n›n tedavisinde radyoterapinin rolü
The role of postoperative radiotherapy in treatment of soft tissue sarcomas
Görkem AKSU,1Hakan A⁄IR2‹letiflim (Correspondence): Dr. Görkem Aksu. Kocaeli Üniversitesi T›p Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›, 4 1 3 8 0 K o c a e l i, Tu r k e y . Tel: +90 - 2 6 2 - 303 8 0 07 Faks (Fax): +90 - 2 6 2 - 303 8 0 0 3 e-posta (e-mail): aksugorkem@yahoo.com
Kocaeli Üniversitesi T›p Fakültesi 1Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›,2Nükleer T›p Anabilim Dal›
Yumuflak doku sarkomlar›, yetiflkin malignitelerinin %1’ini oluflturmaktad›r ve yaklafl›k %50’si ekstremite yerleflimli olup, takiben viseral ve retroperitoneal bölgelerde yerleflmektedir-l e r. Çefyerleflmektedir-lityerleflmektedir-li histoyerleflmektedir-lojik ayerleflmektedir-lt tipyerleflmektedir-leri vard›r ve primer tedavi; uygun cerrahi s›n›rlar oluflturacak flekilde uygulanan cerrahi rezeksi-y o n d u r. Ekstremite rezeksi-yerleflimli tümörlerin ço¤unda organ koru-yucu cerrahi yaklafl›mlar mümkün olmaktad›r. Lokal nüks oranlar› anatomik lokalizasyonlara göre de¤iflkenlik göster-mekte ve tümör grad›, boyut ve anatomik lokalizasyon aç›s›n-dan yüksek riskli hastalarda lokal kontrol oranlar›, ameliyat sonras› adjuvan radyoterapi ile belirgin flekilde art›fl göster-m e k t e d i r. Bu yaz›da literatürdeki son geliflgöster-melerin ›fl›¤› alt›n-da, yumuflak doku sarkomlarda radyoterapinin rolü incelendi.
Anahtar sözcükler: Yumuflak doku sarkomlar›/tedavi/radyoterapi/ cerrahi; pozitron emisyon tomografisi.
1. Genel Bilgiler
Yumuflak doku sarkomlar› bafll›¤› alt›nda, birbi-rinden farkl› histolojik tipte ve sa¤kal›m ve tedavi yaklafl›mlar› aç›s›ndan çeflitli farkl›l›klar gösteren bir grup malign tümör yer almaktad›r. Bu tümörler embriyonik mezodermden köken al›rlar ve vücu-dun herhangi bir bölgesinde a¤r›s›z kitle fleklinde kendilerini gösterirler. Yumuflak doku sarkomlar›, tüm kanserlerin yaklafl›k %1’ini oluflturmaktad›r ve en s›k yerleflim yerleri ekstremitelerdir (%59).
Di¤er bafll›ca lokalizasyonlar› ise, gövde (%20), retroperiton (%15) ve bafl-boyun bölgeleridir. Tü-mörün histolojik grad› sa¤kal›m aç›s›ndan en önemli belirleyici olup, tümör boyutu ve derinli¤i de di¤er önemli prognostik faktörlerdir. Genifl lo-kal eksizyon ve radyoterapi (RT) temel tedavi yak-lafl›mlar›d›r ve baz› histolojik alt tiplerde kemote-rapi (KT) de tedaviye ilave edilmektedir. Ancak uygulanan bu tedavilere ra¤men yüksek riskli has-talar›n yaklafl›k yar›s› uzak metastazlara ba¤l›
ola-rak erken dönemde kaybedilmektedir.[1-4]
Soft-tissue sarcomas account for approximately 1% of adult malignancies and they occur in up to 50% of cases in the extremities, followed by visceral/retroperitoneal regions. Different histological subtypes exist and primary therapy is predicated on surgical resection with an adequate margin of normal tissue. ‹n most of the extremity tumors, limb-sparing surgery is possible. Local recurrence rates vary depending on the anatomic site and for high-risk patients, identified by tumor grade, size and site, local control is clearly improved with postoperative adjuvant radiation. In this review, the role of radiotherapy in the treatment of soft tissue sarcomas are analyzed regarding the recent literature.
Key words: Soft tissue sarcomas/treatment/radiotherapy/surgery; positron emission tomography.
2. Epidemiyoloji
Klinik ve patolojik olarak yumuflak doku sar-komlar›n›n çeflitli histolojik alt tipleri vard›r. En s›k görülen histolojik tip malign fibröz histiyosito-mad›r (%25). Di¤er s›k görülen alt tipler ise lipo-sarkom (%15), leiyomyolipo-sarkom (%10), indiferan-siye sarkom (%10), sinovyal sarkom (%10), ma-lign periferal sinir k›l›f› tümörü (%5), rabdomyo-sarkom (%5) ve fibrorabdomyo-sarkomdur (%2-3). Histolo-jik alt tipler Tablo 1’de gösterilmifltir. S›kl›k aç›-s›ndan cinsiyet aras›nda anlaml› bir fark yoktur (Erkek/Kad›n=1.1/1). Olgular›n yaklafl›k yar›s› 60 yafl ve üzerinde gözlenir. K›rk yafl alt›nda görülme s›kl›klar› yaklafl›k %20’dir. En s›k metastaz flekli hematojen yay›l›md›r. Lenf nodu metastaz› s›kl›¤› %5’in alt›nda olup, epiteliyoid sarkom, sinovyal sarkom, rabdomyosarkom, berrak hücreli sarkom veya anjiyosarkom histolojik tiplerinde gözlenebi-lir.[1-3]
3. Etyoloji ve Risk Faktörleri
Çeflitli çal›flmalarda daha önce RT alm›fl olan hastalarda, radyoterapi alanlar› içinde sarkom ge-liflme riskinin 50 kat kadar artt›¤› gösterilmifltir.
Risk al›nan radyasyon dozundan ba¤›ms›zd›r ve RT sonras› sarkom geliflme süresi yaklafl›k 10 y›l-d›r. Bu tip sarkomlar s›kl›kla RT sahalar›n›n nisbe-ten daha düflük doz alm›fl olan alan kenarlar›na ya-k›n bölgelerde lokalizedirler ve genellikle yüksek g r a d l › d › r l a r. En s›k histolojik tip osteosarkom olup, malign fibröz histiyositom, anjiyosarkom ve
di¤er tipler de gözlenebilir.[3,5-7]
Baz› kimyasal ajanlara maruz kal›nmas› da yu-muflak doku sarkomu geliflme riskini artt›r›r. Bun-lar›n bafll›calar›; fenoksiasidik asit türevleri (tar›m ve ormanc›l›k ile u¤raflanlar), klorofenoller (b›çk› fabrikas›nda çal›flanlar), thorotrast (radyoloji tek-nisyenleri), vinil klorid (plastik yap›m› ve dondu-rucu ajan olarak kullan›l›r) ve arseniktir (flarap
ya-p›m›nda çal›flanlar).[4,5]
Daha önce KT alm›fl olmak da yumuflak doku sarkomu geliflme riskini art›ran di¤er bir faktör-dür. Özellikle çocukluk ça¤›nda akut lenfositik lö-semi nedeniyle alkilleyici ajanlar içeren (siklofos-famid, melphalan, prokarbazin, nitrozüre, kloram-busil) KT rejimleri ile tedavi edilmifl olan çocuk-larda ileriki yaflçocuk-larda sarkom geliflme s›kl›¤›nda
art›fl saptanm›flt›r.[4,8]
Vücutta yabanc› maddelere maruz kalma (fla-rapnel, kurflun, implant vb.) veya travma sonucu geliflen kronik inflamasyonun da sarkom geliflme riskini at›rd›¤› yönünde çeflitli yay›nlar vard›r an-cak kronik inflamasyon ile sarkom geliflimi
ara-s›ndaki iliflki kesin olarak ispatlanamam›flt›r.[1,4]
Meme kanseri nedeniyle aksiler diseksiyon uy-gulanm›fl hastalar›n kronik lenfödem geliflmifl olan kollar›nda yumuflak doku sarkomu s›kl›¤›nda art›fl saptanm›fl ve bu durum “Stewart-Treves sen-dromu” olarak isimlendirilmifltir. Konjenital len-födemi olan veya filaryazis’i olan hastalarda ise alt ekstremite lenfanjiosarkomu s›kl›¤›n›n artt›¤›
gösterilmifltir.[9]
Genetik yap›daki baz› de¤iflkenliklerin de sar-kom geliflme riskini art›rd›¤› saptanm›flt›r. Ras on-kogen ailesi ve N-myc, MDM-2, c-erb2 gibi onko-genlerdeki mutasyonlar yumuflak doku sarkomlu hastalarda s›kça izlenir. Bu onkogenlerin varl›¤›, kötü prognoz göstergesi olarak kabul edilmekte-dir. Ayr›ca, p53 tümör supresör geni mutasyonlar›,
Tablo 1
Yumuflak doku sarkomlar›n›n histolojik alt tipleri Histolojik alt tip
Malign fibröz histiyositom Liposarkom
Leyomiyosarkom ‹ndiferansiye sarkom Sinovyal sarkom
Malign periferik sinir k›l›f› tümörü Rabdomiyosarkom Fibrosarkom Ewing sarkomu Anjiyosarkom Osteosarkom Epiteliyoid sarkom Kondrosarkom Berrak hücreli sarkom Alveoler sarkom
Derin yerleflimli tümörlerde BT veya USG eflli-¤inde biyopsiler al›nmal›d›r. Di¤er bir önemli hu-sus ise; doku içinde tümoral implantasyonu önle-mek amac›yla; biyopsi al›n›rken i¤nenin izlemesi gereken rotan›n, sonradan yap›lacak cerrahi giri-flim ve/veya radyoterapi alan› içine dahil edilebilir o l m a s › d › r. Perkütanöz yolla tan› için yeterli mater-yal al›namad›¤› durumlarda veya kitlenin çok ufak oldu¤u ve eksizyonel biyopsi ile cerrahi s›n›rlar negatif olacak flekilde tam olarak eksize edilebile-ce¤i tümörlerde ise aç›k biyopsi tercih edilmelidir.
Biyopsi al›n›rken dikkat edilmesi gereken bir di¤er nokta ise, insizyonun ekstremitenin uzun ek-senine uygun flekilde, uzunlamas›na yap›lmas›d›r. Aksi takdirde, insizyonun tamam›n›n radyoterapi alan›na dahil edilmesi gerekti¤inden, paralel insiz-yonlar bu alana girecek dokular›n miktar›n›
art›r-maktad›r.[14-16]
5. Evreleme
Evrelemede Amerikan Birleflik Kanser Komi-tesi (AJCC) taraf›ndan yap›lan ve en son 2002 y›-l›nda yay›nlanan evreleme sistemi
kullan›lmakta-d›r (Tablo 2).[17] Bu evreleme,
dermatofibrosarko-ma protuberans hariç tüm histolojik tipler için ge-çerli olup, tümörler iyi diferansiye ile indiferansi-ye aras›nda de¤iflen dört farkl› histolojik grada ay-r›lm›fllard›r. Tümör boyutu ve histolojik grad, kli-nik evreyi belirleyen en önemli parametrelerdir. Lenf nodu metastaz› ise, yaklafl›k %5 oran›nda gö-rülmekle birlikte nodal tutulum direkt olarak evre IV kabul edilmektedir. Mevcut evreleme sistemi-nin en önemli eksi¤i; anatomik lokalizasyonu de-¤erlendirmeye dahil etmemesidir. Oysa ki retrope-ritoneal, bafl-boyun ve viseral sarkomlar›n prog-nozunun, ekstremite yerleflimli olanlara göre daha
kötü oldu¤u bilinmektedir.[1,2]
6. Tedavi Yaklafl›mlar›
6.1 Cerrahi
Cerrahi yumuflak doku sarkomlar›n›n tedavisin-de en önemli basama¤› oluflturmaktad›r. Ancak cer-rahi yöntemlerinde son y›llarda önemli de¤ifliklik-ler göze çarpmaktad›r. Daha önceki y›llarda radikal amputatif cerrahiler uygulanmakta iken son y›llar-da radyoterapi ve KT’nin de katk›lar› ile organ ko-ruyucu cerrahiler ön plana ç›km›flt›r. 1985 y›l›nda yumuflak doku sarkomlu hastalar›n %30 ila
60’›n-da mevcuttur.[10,11]
4. Tan›
S›kl›kla ilk bulgu asemptomatik bir kitledir. Ekstremitelerde yerleflen tümörler, gövde veya retroperitonda yerleflen tümörlerden daha erken saptanabildiklerinden, tan› an›ndaki boyutlar›, gövde veya bat›ndakilerden daha küçüktür. Özel-likle retroperitoneal bölge yerleflimli tümörlerin boyutlar› tan› an›nda genellikle 10 cm veya üze-rindedir. Boyut artt›kça, çevredeki dokulara yap-t›klar› bas›ya ba¤l› olarak çeflitli semptomlar geli-flebilir (sinir bas›s›na ba¤l› nörolojik bulgular ve-ya obstrüksiyon bulgular› gibi). Bafl-boyun bölge-si sarkomlar› ise, genellikle daha erken dönemde bulgu vermelerine ra¤men, yerlefltikleri bölgenin kompleks anatomisi ve yak›n komfluluklar nede-niyle daha ciddi semptomlara yol açarlar (orbital invazyon, intrakranyal uzan›m, hava yolunun
t›-kanmas› vb.).[1,2]
Fizik muayeneyi takiben özellikle ekstremite ve pelvis yerleflimli lezyonlarda tercih edilmesi gereken görüntüleme yöntemi manyetik rezonans görüntülemedir (MRG). Retroperiton veya abdo-menin görüntülenmesinde ise bilgisayarl› tomog-rafi (BT) yeterli olabilir. Yüksek gradl› veya 5 cm’nin üzerinde tümörü olan kiflilerde, akci¤ere yönelik BT ile de metastaz aç›s›ndan tarama öne-rilmektedir. Retroperitoneal veya intraabdominal sarkomlarda en s›k metastaz bölgesi ise karaci¤er oldu¤undan, karaci¤ere yönelik ayr›nt›l› görüntü-leme (BT veya ultrasonografi (USG) ile) de
teda-vi yaklafl›m›n› belirlemede dikkate al›nmal›d›r.[12,13]
Klinik muayene ve görüntülemeyi takiben ya-p›lan ince-i¤ne aspirasyon biyopsisi (‹‹AB) genel-likle tan› için yeterli olur. Ancak genel olarak öne-rilen, biyopsinin perkütanöz kor-biyopsi fleklinde al›nmas›d›r çünkü; kor biyopsi ile al›nan materyal daha fazlad›r ve tümörün tipi ve grad›n›n daha ko-lay ve do¤ru olarak saptanmas›na olanak tan›r. Ya-p›lan çal›flmalarda yumuflak doku sarkomlar›nda ‹‹AB’nin do¤ruluk oran› %60-95 aras›nda de¤iflen oranlarda bildirilmekte, kor biyopsi ile ise bu ora-n›n %93-95 oraora-n›nda oldu¤u rapor edilmekte-dir.[14,15]
Amerikan Ulusal Sa¤l›k Enstitüsü Konsensüs’ün-de, yüksek gradl› sarkomlar da dahil olmak üzere yumuflak doku sarkomlar›n›n tedavisinde organ
ko-ruyucu tedavilerin uygulanmas› önerilmifltir.[ 1 8 ]
Cerrahi tedavinin temel prensibi, tümörün, cer-rahi s›n›rlar negatif olacak flekilde genifl bir rezek-siyon ile eksize edilmesidir. Lokal nüks aç›s›ndan, cerrahi s›n›ra olan mesafe önem kazanmaktad›r ve genel olarak 2 cm’lik bir temiz s›n›r yeterli olarak kabul edilmektedir. Özellikle düflük gradl› ve 5 cm’den küçük sarkomlar›n tedavisinde, bu flekilde yap›lacak bir cerrahinin tek bafl›na yeterli oldu¤u ve lokal nüks oranlar›n›n %10’lar›n alt›nda oldu¤u
belirlenmifltir.[19]
Yumuflak doku sarkomlar›n›n çevresinde, psö-dokapsül olarak adland›r›lan tümör çevresindeki reaktif dokular›n oluflturdu¤u bir yap› mevcuttur. Ancak sadece tümör ve bu kapsülün ç›kart›lmas› cerrahi aç›dan yeterli de¤ildir çünkü mikroskopik olarak tümör hücreleri kapsülü aflarak çevre
doku-lar› da invaze etmifl olabilirler. Öyle ki; sadece tü-mör ve kapsülün ç›kar›ld›¤› bu tip matrjinal veya intrakapsüler eksizyonlar sonras›nda %35-65’lere varan lokal nüks oranlar› bildirilmektedir.
Tümör boyutu veya lokalizasyon nedeniyle ye-terli cerrahi s›n›r elde edilemeyece¤i düflünülen olgularda ameliyat öncesi radyoterapi
uygulanma-l›d›r.[20] Cerrahi s›n›r pozitifli¤i lokal nüks oran›n›
anlaml› flekilde art›rmaktad›r. Ancak bafl-boyun bölgesi gibi baz› anatomik lokalizasyonlarda ço¤u zaman, istenen cerrahi s›n›rlar elde edilemez. Bu gibi durumlarda ameliyat sonras› radyoterapi mut-laka uygulanmal›d›r. Ayr›ca cerrahi s›n›r pozitifli-¤i, lokal nüks üzerine etkili olup, genel sa¤kal›m› anlaml› olarak etkilemedi¤inden, temiz s›n›rlar el-de etmek için amputasyon vb. radikal giriflimler
önerilmemektedir.[18,19]
6.2. Radyoterapi
Amputasyon uygulansa dahi hastalarda uzak metastaza ba¤l› yüksek ölüm oranlar›n›n
saptan-Tablo 2
Evreleme sistemi, AJCC (American Joint Committee on Cancer), 2002 S›n›flama T1 Tümör ≤5 cm T1a: yüzeyel tümör T1b: derin yerleflimli tümör T2 Tümör >5 cm T2a: yüzeyel tümör T2b: derin yerleflimli tümör N0 Lenf nodu metastaz› yok N1 Bölgesel lenf nodu metastaz› var M0 Uzak metastaz yok
M1 Uzak metastaz var Grad 1 ‹yi diferansiye
Grad 2 Orta derecede diferansiye Grad 3 Kötü diferansiye
Grad 4 ‹ndiferansiye
Evre 1 T1a,1b,2a,2b N0 M0 Grad 1-2 Evre 2 T1a,1b,2a N0 M0 Grad 3-4 Evre 3 T2b N0 M0 Grad 3-4
Evre 4 Herhangi bir T N1 M0 Herhangi bir grad Herhangi bir T N0 M1 Herhangi bir grad
mas›n› takiben yumuflak doku sarkomlar›n›n teda-visinde organ koruyucu cerrahi teknikleri ve rad-yoterapi uygulamalar› ön plana ç›kmaya bafllam›fl-t›r. Çal›flmalarda, radyoterapinin, ameliyat öncesi veya sonras› dönemlerde uygulanmas› veya KT ile kombine edilmesi ile, hastalarda amputasyona gerek kalmaks›z›n uzun süreli sa¤kal›mlar elde edilmeye çal›fl›lm›flt›r.
6.2.1. Ameliyat Sonras› Radyoterapi
Suit ve Spiro taraf›ndan 1994 y›l›nda yumuflak doku sarkomlar›nda RT’nin rolüyle ilgili yap›lan bir derlemede; amputasyon yerine organ koruyucu cerrahi uygulanan hastalarda, 2 cm’den daha ya-k›n veya pozitif cerrahi s›n›r saptanan olgularda ameliyat sonras› 60-65 Gy radyoterapi uygulan-mas›n›n, tek bafl›na radikal amputatif cerrahi tek-niklerine eflit oranda lokal kontrol sa¤lad›¤›n›
be-lirtmifllerdir.[21] Wilson ve ark. taraf›ndan yap›lan
di¤er bir çal›flmada ise; ameliyat öncesi veya son-ras› radyoterapi ve konservatif cerrahi uygulanan hastalarda befl y›ll›k lokal kontrol oran› %95 ola-rak saptanm›flt›r. Cerrahi s›n›rlar› mikroskopik olarak pozitif olan 9 hastan›n radyoterapi sonra-s›nda sadece 1 tanesinde lokal nüks geliflmifl ol-mas› da, yumuflak doku sarkomlar›nda RT’nin
et-kinli¤ini gösteren önemli bir bulgudur.[22]
Pisters ve ark.n›n[23]1996 y›l›nda yapt›¤› bir
ça-l›flmada ise, 162 hasta cerrahi rezeksiyon sonras› brakiterapi uygulananlar veya sadece takip edilen-ler iki gruba ayr›lm›flt›r. Brakiterapi dozu olarak I-192 implantasyonu ile 4-6 gün aras›nda de¤iflen sürelerde 42-45 Gy RT uygulanm›flt›r. Befl y›ll›k genel sa¤kal›mlar de¤erlendirildi¤inde, brakitera-pi uygulananlarda genel sa¤kal›m›n anlaml› ola-rak daha iyi oldu¤u saptanm›flt›r (%82 vs. %69, p=0.04). Yüksek gradl› lezyonlarda lokal kontrol oranlar› da anlaml› flekilde brakiterapi lehine bul-gu verirken (%89 vs. %66, p=0.0025), düflük gradl› lezyonlarda brakiterapi uygulamas›n›n lo-kal kontrole anlaml› katk› sa¤lamad›¤› gösteril-mifltir (%83 vs. %76, p=0.60). Befl y›ll›k hastal›k-spesifik sa¤kal›mlar aras›nda da anlaml› tümör gradlar› aç›s›ndan anlaml› farkl›l›k saptanmam›fl-t›r. Bu bulgular da göstermektedir ki; yüksek grad-l› lezyonlarda brakiterapi lokal kontrolü anlamgrad-l› flekilde artt›rmaktad›r ancak lokal nüksteki bu
azalma, uzak metastaz ve hastal›ks›z sa¤kal›m
sü-resi üzerine anlaml› katk› yapmamaktad›r.[23]
Yang ve ark.[24] da, yüksek gradl› 91 yumuflak
doku sarkomlu hastay› cerrahi sonras› ameliyat sonras› RT alanlar ve almayanlar olarak iki kola randomize etmifllerdir. Yaklafl›k 10 y›ll›k ortalama takip süresi sonunda lokal kontrol RT uygulanan kolda anlaml› flekilde daha iyi olarak bulunurken (0.0028), genel sa¤kal›mlar aras›nda fark saptan-mam›flt›r. Çal›flman›n di¤er bir kolunda ise, 50 dü-flük gradl› sarkom tan›l› hasta da benzer flekilde, ameliyat sonras› RT alanlar veya almayanlar ola-rak iki kola ayr›lm›fllard›r. Lokal kontrol bu hasta-larda da RT uygulanan kolda anlaml› flekilde daha iyi bulunurken, genel sa¤kal›mda herhangi bir farkl›l›k saptanmam›flt›r. Bu bulgular ise; Wilson ve ark.n›n bulgular›n›n aksine, düflük gradl› sar-komlarda da ameliyat sonras› RT’nin lokal nüksü azaltmada anlaml› katk› sa¤layabilece¤ini
düflün-dürtmektedir.[24]
Ancak Geer ve ark.n›n[25] ile Karakousis ve
ark.n›n[26] çal›flmalar›nda da Wilson ve ark.n›n
so-nuçlar›na benzer flekilde, düflük gradl› sarkomlar-da RT’nin ilave katk›s›n›n gösterilememesi, rad-yoterapinin esas olarak, yüksek gradl› yumuflak doku sarkomlar›nda etkili oldu¤u görüflünü ön plana ç›kartm›flt›r.
Ayr›ca bugüne kadar pek çok genifl ölçekli ça-l›flma ile yumuflak doku sarkomlar›ndaki prognos-tik faktörler ortaya konmufltur. Singer ve ark.n›n çal›flmas›nda, liposarkom, fibrosarkom ve malign sinir k›l›f› tümörleri ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, Ewing sarkomu, sinovyal sarkom ve anjiyosarkomlularda ölüm riskinin 13 kat daha fazla oldu¤u gösteril-mifltir. Ayr›ca yüksek grad, 10 cm’den büyük tü-mör varl›¤› ve ileri yafl da di¤er kötü prognostik
faktörler olarak bulunmufltur.[27]
Coindre ve ark.n›n[28] 546 olguyu inceledikleri
çal›flmalar›nda ise; yüksek grad, derin yerleflimli tümörler, radyoterapi uygulanmamas› ve yetersiz cerrahi lokal nüks için anlaml› prognostik faktör-ler olarak bulunurken, yüksek grad ve derin yerle-flimin ayn› zamanda tümöre ba¤l› mortaliteyi de artt›rd›¤› gösterilmifltir. Adjuvan KT’nin de, sade-ce grad 3 hastalarda mortaliteyi azaltmakta etkili
oldu¤u saptanm›flt›r. Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezinde tedavi edilen 1041 yumuflak doku sarkomlu hastan›n incelenmesi sonucunda da; lokal nükse etkili faktörler olarak; ≥50 yafl, po-zitif cerrahi s›n›rlar, lokal nüks ile baflvurma ve fibrosarkom ve malign periferik sinir k›l›f› tümör-leri bulunmufltur. Orta veya yüksek gradl› tümör varl›¤›, 10 cm’nin üzerindeki tümörler ve derin yerleflimin ise Coindre ve ark.n›n bulgular›ndan farkl› olarak, lokal nüksten ziyade hastal›ks›z sa¤-kal›m ve uzak metastaz üzerine etkili oldu¤u
belir-lenmifltir.[29]
Bu bulgular›n ›fl›¤›nda, adjuvan radyoterapi günümüzde yak›n veya mikroskopik pozitif cerra-hi s›n›rl› tümörlerde, yüksek gradl› tümörlerde ve tümör çap› >5-10 cm olan tümörlerde uygulan-maktad›r. Tedavi alan› belirlenirken, insizyon ska-r› tamamen kapsan›r ve tümör çevresindeki 5-7 cm’lik sa¤lam dokular da RT alan›na dahil edilir. Toplam doz, merkezler aras›nda farkl›l›k göster-mekle birlikte 60-70 Gy aras›ndad›r.
6.2.2. Ameliyat Öncesi Radyoterapi
Yumuflak doku sarkomlar›nda neoadjuvan rad-yoterapi de oldukça s›k uygulanan bir tedavi flek-lidir.
Ameliyat öncesi dönemde uygulanan RT’nin bafll›ca avantajlar›;
1. Cerrahi nedeniyle doku bütünlü¤ü, dolay›-s›yla oksijenlenmesi bozulmam›fl dokularda RT’nin etkinli¤inin daha fazla olmas›,
2. RT alanlar›, ameliyat sonras› planlamaya gö-re daha küçük olaca¤›ndan, morbiditenin daha dü-flük olmas›,
3. Ameliyat sonras› dönemde yara iyileflmesi ve di¤er baz› komplikasyonlar nedeniyle RT’nin gecikme ihtimalinin bulunmas›,
4. Cerrahi olarak konservatif rezeksiyona elve-riflli olmayan tümörlerin, ameliyat edilebilir s›n›r-lara çekilebilmesidir.
Önemli dezavantajlar› ise;
1. Ameliyat öncesi dönemde RT uygulananlar-da, cerrahi sonras›nda yara iyileflmesinin gecik-mesi ve yara komplikasyonlar›,
2. Ameliyat öncesi RT uygulanan tümörlerin rezeksiyonu s›ras›nda karfl›lafl›lan güçlükler ve ba-z› olgularda RT sonras›nda tümör-normal doku ayr›m›n›n net olarak yap›lamamas›d›r.
Cheng ve ark.[30]1996 y›l›nda, organ koruyucu
cerrahi ve ameliyat öncesi veya sonras› RT uygu-lanm›fl toplam 112 hastay› geriye dönük olarak de-¤erlendirmifllerdir. Befl y›ll›k hastal›ks›z sa¤kal›m (%56 vs. %67, p=0.12) ve genel sa¤kal›mlar (%75 vs. %79, p=0.94) aras›nda RT tipleri aras›nda an-laml› bir farkl›l›k saptanmam›flt›r. Lokal kontrol oranlar› aras›nda da fark gözlenmemifltir (%83 vs. %91, p=0.41). Önemli bir bulgu ise, yara ile ilgili komplikasyonlar›n ameliyat öncesi RT kolunda anlaml› olarak daha fazla oldu¤udur (%31 vs. %8, p=0.0014).
Prosnitz ve ark.[31] ise grad 2-3 yumuflak doku
sarkomu olan toplam 97 hastaya ameliyat öncesi dönemde 50 Gy RT ve RT boyunca haftal›k iki se-ans halinde termoterapi uygulam›fllard›r. Tümörle-rin yar›ya yak›n› (44 olgu) >10 cm çapl›d›r. Eks-tremite lezyonlar›nda bu tedavi ile %95 oran›nda lokal kontrol sa¤lan›rken, ekstremite d›fl› lezyon-larda bu oran %63’e inmifltir. Ancak lokal kontrol ile uzak metastaz ve sa¤kal›m aras›nda anlaml› bir iliflki saptanmam›flt›r. On y›ll›k genel sa¤l›k ve hastal›ks›z sa¤kal›m oranlar› ise s›ras›yla %50 ve %47 olarak bulunmufltur. Komplikasyon oranlar› ise tek bafl›na ameliyat öncesi RT uygulananlar ile benzerdir.
Peat ve ark.n›n[32] 137 sarkomlu hastay›
de¤er-lendirdikleri di¤er bir çal›flmada ise yara kompli-kasyon oranlar›n›n ameliyat öncesi RT uygulanan hastalarda daha fazla oldu¤unu gösterilmifltir.
Bugüne kadar ameliyat öncesi RT ile ameliyat sonras› RT’yi karfl›laflt›ran tek randomize çal›flma
0’Sullivan ve ark.n›n çal›flmas›d›r.[ 3 3 ]Bu çal›flmada
h a s t a l a r, 25 fraksiyonda toplam 50 Gy ameliyat öncesi RT alan kol (94 hasta) ve 33 fraksiyonda 66 Gy ameliyat sonras› RT alan kol (96 hasta) olmak üzere iki gruba randomize edilmifllerdir. Ya r a komplikasyon oranlar› ameliyat öncesi RT kolun-da anlaml› olarak kolun-daha yüksek bulunmufl (%35 vs. %17, p=0.01) ancak genel sa¤kal›mda da ameliyat öncesi kolda s›n›rda da olsa anlaml› bir iyileflme
saptanm›flt›r (p=0.048). Bu s›n›rl› sa¤kal›m avanta-j›na ra¤men, çal›flmac›lar, ameliyat öncesi RT ’ n i n artm›fl yara komplikasyon oranlar› nedeniyle tümör lokalizasyonu ve tümör boyutu dikkate al›narak se-çilmifl hastalara uygulanmas›n› önermifllerdir.
Bu bulgular da göstermektedir ki, yumuflak do-ku sarkomlar›nda uygulanan ameliyat öncesi RT, ameliyat sonras› RT’ye benzer oranlarda etkinlik göstermektedir ancak özellikle büyük tümörlü has-talarda ve at ekstremite yerleflimli tümörlerde yara komplikasyon oranlar› anlaml› flekilde yüksek ol-du¤undan seçilmifl olgularda ve geliflmifl RT tek-nikleri ile birlikte uygulanmal›d›r.
7. Radyoterapiye Ba¤l› Erken ve Geç Yan Etkiler
Radyoterapi s›ras›nda gözlenen en önemli er-ken yan etki yafl deskuamasyondur. Deskuamas-yon, yüksek doz alan bölgelerde, özellikle ›fl›n alanlar› cilde tanjansiyel flekilde geçti¤inde daha belirgindir. Ayr›ca ekstremitenin çap›n›n %50’sin-den fazlas›n›n RT alan›na dahil oldu¤u durumlarda veya konkomitan doksorubisin alanlarda da
desku-amasyon riski artar.[1,2]
Gövde yerleflimli sarkomlar nedeniyle RT alan-larda ise bulant›-kusma, ishal ve trombositopeni geliflebilir.
Majör yara komplikasyonu oran› (cerrahi mü-dahale gerektirebilecek düzeydeki) hasta ameliyat sonras› RT als›n veya almas›n, %10 civar›ndad›r. Ancak ameliyat öncesi RT veya brakiterapi alan-larda, özellikle cerrahiden sonraki ilk befl gün için-de yara iyileflme sorunu görülme s›kl›¤› %15’e ç›-kar.[1]
RT’nin uzun dönemdeki en belirgin yan etkisi ise eklem aç›kl›l›¤›ndaki k›s›tl›l›k ve kas gücünde azalma sonucu geliflen ›fl›nlanan ekstremitenin ifl-levlerindeki k›s›tlanmad›r. K›stlanma genellikle te-daviden bir y›l sonra ortaya ç›kmaya bafllar. Ayr›ca RT alan›n büyüklü¤ü ile orant›l› olarak, eklem kontraktürleri, ödem, a¤r› ve kemik k›r›klar› da uzun dönemde izlenebilir. Bu komplikasyonlar› en aza indirebilmek amac›yla, lenfatik drenaja izin verecek flekilde ›fl›nlanan ekstremitenin sa¤lam bir k›sm›n›n RT alan›n›n d›fl›nda b›rak›lmas› öneril-mektedir.
Erken dönemde uygulanan fiziksel tedavi me-todlar› ile de eklem hareket aç›kl›¤›n› ve kas gücü-nü normal seviyede tutmak mümkün olabilir.
Cerrahi s›ras›nda konulan greftler üzerine ise yüksek doz RT’nin dahi olumsuz bir etkisi göste-rilmemifltir. Ancak bu olgularda ameliyat sonras› RT uygulamadan önce en az üç hafta beklenilmeli-dir.[1,2]
Alt ekstremite sarkomu nedeniyle RT alan er-keklerde testislere koruyucu blok konularak fertili-zasyonun korunmas›na dikkat edilmelidir.
8. Takipte Pozitron Emisyon Tomografisinin (PET) Rolü
Glukoz metabolizmas›nda anlaml› heterojenite bulunabilmesine ra¤men genel olarak sarkomalar
yüksek FDG affinitesine sahiptir.[34]Bu nedenle
yu-muflak doku sarkomalar›nda da di¤er malign tü-mörlerde oldu¤u gibi ilk tan›, biyopsi yerinin sap-tanmas›, evrelendirme, yeniden evrelendirme, gra-deleme, tedaviye yan›t›n de¤erlendirilmesi, tedavi-ye ba¤l› de¤ifliklerin nüks ile ay›rt edilmesi, radyo-terapi planlanmas› endikasyonlar› için FDG-PET
k u l l a n › l a b i l m e k t e d i r.[ 3 5 ] Radyoterapi sonras›nda
nüks/bakiye canl› tümör dokusu varl›¤› ile tedavi-ye ba¤l› de¤iflikliklerin ay›rt edilmesinde BT ve MR gibi radyolojik yöntemlerin flüpheli oldu¤u durumlarda FDG-PET uygulamalar›n›n yararl›
ol-du¤u baz› çal›flmalarda gösterilmifltir.[ 3 6 ] A n c a k
bölgesel yang› ve iyileflme süreçlerine ba¤l› olarak bazen belirgin FDG tutulumunun da olabilece¤i
ak›lda tutulmal›d›r.[34]
Son y›llarda PET/BT gibi hibrid cihazlar›n gün-lük kullan›ma girmesi ile di¤er tümörlerde oldu¤u gibi yumuflak doku sarkomalar› için de FDG’nin etkinli¤ini art›rm›flt›r. Hibrid cihazlar ile fonksiyo-nel bilgilerin ayr›nt›l› yap›sal bilgiler ile birlefltiril-mesi sonucunda 1 cm’den küçük lezyonlar›n sap-tanmas› daha da kolaylaflm›fl ve böylece daha er-ken tan› imkan› ile birlikte yanl›fl pozitiflik
oranla-r› da azalt›labilmifltir.[37]
Literatüre göre FDG-PET ve PET/BT’nin RT sonras› cevab› incelemede önemli bir rolü olabile-ce¤i gösterilmekle birlikte maliyet-etkinlik de¤er-lendirilmesi için genifl hasta gruplar›n›n yer ald›¤› ileriye dönük araflt›rmalara ihtiyaç vard›r.
K A Y N A K L A R
1. McGinn CJ, Lawrence TS. Soft tissue sarcomas (excluding retroperitoneum). In: Perez CA, Brady LW, editors. Priciples and practice of radiation oncol-o g y. 3rd ed. Philadelphia: Lippinconcol-ott-Raven Publishers; 1998. p. 2051-72.
2. Brennan MF, Alektiar KM, Maki RG. Soft tissue Sarcoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles and practice of oncol-ogy. 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 1841-91.
3. Coindre JM, Terrier P, Guillou L, Le Doussal V, Collin F, Ranchere D, et al. Predictive value of grade for metastasis development in the main histologic types of adult soft tissue sarcomas: a study of 1240 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. Cancer 2001;91(10):1914-26. 4. Zahm SH, Fraumeni JF Jr. The epidemiology of soft
tissue sarcoma. Semin Oncol 1997;24(5):504-14. 5. Smith AH, Pearce NE, Fisher DO, Giles HJ, Teague
CA, Howard JK. Soft tissue sarcoma and exposure to phenoxyherbicides and chlorophenols in New Zealand. J Natl Cancer Inst 1984;73(5):1111-7. 6. Fong Y, Coit DG, Woodruff JM, Brennan MF. Lymph
node metastasis from soft tissue sarcoma in adults. Analysis of data from a prospective database of 1772 sarcoma patients. Ann Surg 1993;217(1):72-7. 7. Brady MS, Gaynor JJ, Brennan MF.
Radiation-associ-ated sarcoma of bone and soft tissue. Arch Surg 1992;127(12):1379-85.
8. Hardell L, Sandstrom A. Case-control study: soft-tis-sue sarcomas and exposure to phenoxyacetic acids or chlorophenols. Br J Cancer 1979;39(6):711-7. 9. Muller R, Hajdu SI, Brennan MF.
Lymphangiosarcoma associated with chronic filarial lymphedema. Cancer 1987;59(1):179-83.
10. Vorburger SA, Hunt KK. Experimental approaches. In: Pollock RE, editor. Soft Tissue Sarcomas. Hamilton, Ontario, BC Decker, Inc; 2002. p. 89-109. 11. Latres E, Drobnjak M, Pollack D, Oliva MR, Ramos
M, Karpeh M, et al. Chromosome 17 abnormalities and TP53 mutations in adult soft tissue sarcomas. Am J Pathol 1994;145(2):345-55.
12. Heslin MJ, Smith JK. Imaging of soft tissue sarcomas. Surg Oncol Clin N Am 1999;8(1):91-107.
13. Demas BE, Heelan RT, Lane J, Marcove R, Hajdu S, Brennan MF. Soft-tissue sarcomas of the extremities: comparison of MR and CT in determining the extent of disease. AJR Am J Roentgenol 1988;150(3):615-20. 14. Dupuy DE, Rosenberg AE, Punyaratabandhu T, Tan
MH, Mankin HJ. Accuracy of CT-guided needle
biop-sy of musculoskeletal neoplasms. AJR Am J Roentgenol 1998;171(3):759-62.
15. Singer S. New diagnostic modalities in soft tissue sar-coma. Semin Surg Oncol 1999;17(1):11-22.
16. de Saint Aubain Somerhausen N, Fletcher CD. Soft-tissue sarcomas: an update. Eur J Surg Oncol 1999;25(2):215-20.
17. Demas BE, Heelan RT, Lane J, Marcove R, Hajdu S, Brennan MF. Soft-tissue sarcomas of the extremities: comparison of MR and CT in determining the extent of disease. AJR Am J Roentgenol 1988;150(3):615-20. 18. National Institute of Health consensus development
panel on limb-sparing treatment of adult soft tissue sarcoma and osteosarcomas. Proceedings of Cancer Treatment Symposium, 1985. p. 1-5.
19. Cormier JN, Pollock RE. Soft tissue sarcomas. CA Cancer J Clin 2004;54(2):94-109.
20. Tanabe KK, Pollock RE, Ellis LM, Murphy A, Sherman N, Romsdahl MM. Influence of surgical margins on outcome in patients with preoperatively irradiated extremity soft tissue sarcomas. Cancer 1994;73(6):1652-9.
21. Suit HD, Spiro I. Role of radiation in the management of adult patients with sarcoma of soft tissue. Semin Surg Oncol 1994;10(5):347-56.
22. Wilson AN, Davis A, Bell RS, O'Sullivan B, Catton C, Madadi F, et al. Local control of soft tissue sarco-ma of the extremity: the experience of a multidiscipli-nary sarcoma group with definitive surgery and radio-therapy. Eur J Cancer 1994;30A(6):746-51.
23. Pisters PW, Harrison LB, Leung DH, Woodruff JM, Casper ES, Brennan MF. Long-term results of a prospective randomized trial of adjuvant brachythera-py in soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 1996;14(3):859-68.
24. Yang JC, Chang AE, Baker AR, Sindelar WF, Danforth DN, Topalian SL, et al. Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 1998;16(1):197-203.
25. Geer RJ, Wo o d r u ff J, Casper ES, Brennan MF. Management of small soft-tissue sarcoma of the extremity in adults. Arch Surg 1992;127(11):1285-9. 26. Karakousis CP, Emrich LJ, Rao U, Khalil M. Limb
salvage in soft tissue sarcomas with selective combi-nation of modalities. Eur J Surg Oncol 1991;17(1):71-80.
27. Singer S, Corson JM, Gonin R, Labow B, Eberlein TJ. Prognostic factors predictive of survival and local recurrence for extremity soft tissue sarcoma. Ann Surg 1994;219(2):165-73.
Le Doussal V, et al. Prognostic factors in adult patients with locally controlled soft tissue sarcoma. A study of 546 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. J Clin Oncol 1996;14(3):869-77.
29. Pisters PW, Leung DH, Woodruff J, Shi W, Brennan MF. Analysis of prognostic factors in 1,041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremities. J Clin Oncol 1996;14(5):1679-89.
30. Cheng EY, Dusenbery KE, Winters MR, Thompson RC. Soft tissue sarcomas: preoperative versus postop-erative radiotherapy. J Surg Oncol 1996;61(2):90-9. 31. Prosnitz LR, Maguire P, Anderson JM, Scully SP,
Harrelson JM, Jones EL, et al. The treatment of high-grade soft tissue sarcomas with preoperative ther-m o r a d i o t h e r a p y. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(4):941-9.
32. Peat BG, Bell RS, Davis A, O’Sullivan B, Mahoney J, Manktelow RT, et al. Wound-healing complications after soft-tissue sarcoma surgery. Plast Reconstr Surg
1994;93(5):980-7.
33. O’Sullivan B, Davis AM, Turcotte R, Bell R, Catton C, Chabot P, et al. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a ran-domised trial. Lancet 2002;359(9325):2235-41. 34. Jadvar H, Gamie S, Ramanna L, Conti PS.
Musculoskeletal system. Semin Nucl Med 2004;34(4):254-61.
35. Bombardieri E, Aktolun C, Baum RP, Bishof-Delaloye A, Buscombe J, Chatal JF, et al. FDG-PET: procedure guidelines for tumour imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30(12):BP115-24.
36. Bredella MA, Caputo GR, Steinbach LS. Value of FDG positron emission tomography in conjunction with MR imaging for evaluating therapy response in patients with musculoskeletal sarcomas. AJR Am J Roentgenol 2002;179(5):1145-50.
37. Kumar R, Chauhan A, Kesav Vellimana A, Chawla M. Role of PET/PET-CT in the management of sarco-mas. Expert Rev Anticancer Ther 2006;6(8):1241-50.
