T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
HEPATOSELLÜLER KANSERLİ HASTALARIN KLİNİK VE
EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ VE BUNLARIN KLİNİK
SEYİR VE PROGNOZ ÜZERİNE ETKİLERİ
Dr. ÖMER KAYA UZMANLIK TEZİ
T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
HEPATOSELLÜLER KANSERLİ HASTALARIN KLİNİK VE
EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ VE BUNLARIN KLİNİK SEYİR
VE PROGNOZ ÜZERİNE ETKİLERİ
Dr. ÖMER KAYA
UZMANLIK TEZİTEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. KENDAL YALÇIN
TEŞEKKÜR
Bilimsel düĢünme ve çalıĢmayı bizlere öğreten, engin bilgi ve birikimlerini bizimle paylaĢan, bugünlere gelmemizde büyük emeği olan, hekimliği bizlere öğreten değerli hocamız Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜOĞLU’na baĢta olmak üzere, Ġç Hastalıkları A.B.D. BaĢkanımız Prof. Dr. M.Emin YILMAZ’a yetiĢmemde büyük emekleri olan bütün değerli öğretim üyeleri; Prof. Dr. Vedat GÖRAL, Prof. Dr. Orhan AYYILDIZ. Prof. Dr. Kendal YALÇIN, Prof. Dr. Abdurrahman IġIKDOĞAN , Prof. Dr. Alpaslan TUZCU, Doç. Dr. Muhsin KAYA, Doç. Dr. Ali Kemal KADĠROĞLU, Yard. Doç. Dr. Hasan KAYABAġI, Yard. Doç. Dr. Mehmet Ali KAPLAN, Yard. Doç. Dr. Ali ĠNAL, Yard. Doç. Dr. Mehmet KÜÇÜKÖNER’e teĢekkürlerimi sunarım.
Tezimi oluĢturmamda büyük emeği geçen tez danıĢmanım Ġç Hastalıkları öğretim üyelerinden Prof. Dr. Kendal YALÇIN hocama teĢekkürlerimi sunarım.
Tezimi hazırlarken destekleri ile bana yardımcı olan Uzman Dr. Feyzullah UÇMAK, Uzman Dr. Remzi BEġTAġ ve tüm Gastroenteroloji bölümüne teĢekkürlerimi sunarım.
Rotasyon eğitimim sırasında bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.B.D., Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji A.B.D., Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz A.B.D., Biyokimya A.B.D. ve Radyoloji A.B.D. baĢkanlarına ve değerli öğretim üyelerine,
Birlikte çalıĢmaktan büyük mutluluk ve onur duyduğum tüm asistan arkadaĢlarıma Özellikle Ġnt. Dr. Bünyamin YILMAZ ve Ġç Hastalıkları A.B.D. çalıĢanlarına teĢekkürlerimi sunarım.
Ayrıca bu günlere gelmemde büyük pay sahibi olan ve desteklerini hiçbir zaman benden esirgemeyen annem, babam ve kardeĢlerime, beni hiçbir zaman yalnız bırakmayan, ihtisas süremde bütün sıkıntılarıma katlanan sevgili eĢime ve aramıza katıldığı günden beri mutluluğumuzu katlayan biricik kızıma sonsuz teĢekkürlerimi sunuyorum. Dr. Ömer KAYA
İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR...I İÇİNDEKİLER...II TABLO LİSTESİ...…………V ŞEKİL LİSTESİ...VI SİMGELER VE KISALTMALAR LİSTESİ ……...VII ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER...IX ABSTRACT-KEYWORDS ...X
1. GİRİŞ ve AMAÇ ...1
2. GENEL BİLGİLER...2
2.1. Hepatosellüler Karsinom…………....………2
2.1.1. Giriş ve tanım………2
2.1.2. Hepatosellüler Karsinomanın Epidemiyolojisi ...2
2.1.2.1. Global İnsidans ...3
2.1.2.2. Irk ve Etnisite...5
2.1.2.3. Cinsiyet...6
2.1.2.4. Yaş ...6
2.1.3. Risk Faktörlerinin Dağılımı ...7
2.1.4. Hepatosellüler Kanser için Risk Faktörleri………..……….8
2.1.4.1. Hepatit B Virüs Enfeksiyonu ………...8
2.1.4.2. Hepatit C Virüs Enfeksiyonu……….………….14
2.1.4.3. Hepatit D Virüs Enfeksiyonu………..16
2.1.4.4. Alkol………….. ………..………..……….16
2.1.4.5. Toksik Maddelere Maruziyet …….………17
2.1.4.6. Non Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı ………..18
2.1.4.7. Obezite…..………..…………19
2.1.4.8. Diyabetes Mellitus…………..………..………..19
2.1.4.9. Sigara……….…..20
2.1.4.10. Oral Kontraseptifler…..………21
2.1.4.12. Diyet………...………22
2.1.5. Hepatoselüler Karsinomada Etyopatogenez………...24
2.1.6. Hepatosellüler Kanserde Histopatogenez………...25
2.1.7. Hepatosellüler Kanserde Klinik………..26
2.1.8. Hepatosellüler Kanser’de Tanı…………...………28
2.1.8.1. Çapı 2 cm’den Büyük Lezyonlar ………...30
2.1.8.2. Çapı 2 cm’den Küçük Lezyonlar………...31
2.1.8.3. Karaciğer Biyopsisinin Rolü ...31
2.1.8.4. Serum Markerlarının Rolü ……….32
2.1.8.5. Hepatosellüler Karsinomada tarama……….………..34
2.1.8.6. Hepatosellüler Karsinomada Görüntüleme Yöntemleri…………..35
2.1.9. Hepatosellüler Karsinomada Evreleme………...35
2.1.9.1. Okuda evreleme sistemi………..36
2.1.9.2. CLİP skorlama sistemi………36
2.1.9.3. Barselona klasifikasyonu………37
2.1.10. Doğal Seyir ve Prognoz………39
2.1.11. Hepatosellüler Kanserde Tedavi Yönetimi………...40
2.1.11.1. Cerrahi tedavi………40
2.1.11.1.1. Cerrahi rezeksiyon………40
2.1.11.1.2. Karaciğer Nakli……….42
2.1.11.2. Cerrahi Dışı Tedavi Modaliteleri………..43
2.1.11.2.1. Lokal Ablasyon……….43
2.1.11.2.2. Transarteriyel Tedavi………44
2.1.11.2.3. Kombinasyon Tedavisi………..45
2.1.11.3. Sistemik Tedavi……….45
2.1.11.4. Moleküler Hedef Tedavisi: Sorafenib………...46
2.1.12. Korunma………46 3. MATERYAL VE METOD...48 4. İSTATİSTİKSEL YÖNTEMLER………..………...51 5. BULGULAR...51 5.1. Hasta Özellikleri………...51 5.2. Biyokimyasal Parametreler………..52
5.3. Serolojik Bulgular………54
5.4. Klinik Özellikler ve Klinik Evreleme………..56
5.5. Tümör Özellikleri……….57 5.6. Histolojik Bulgular………...59 5.7. Tedavi Modaliteleri………..59 6. TARTIŞMA...61 7. SONUÇLAR ve ÖNERİLER...64 8. KAYNAKLAR...66
TABLO LİSTESİ
Tablo No: Sayfa No: Tablo 1. Kompanse sirozu olan hastalarda HSK insidansı………8 Tablo 2. HSK ile fibrolameller karsinomun belirgin farkları………26 Tablo 3. HSK hastalarında görülen yakınmalar………27 Tablo 4. Tarama ve takip (sürveillance) önerilen hastalar (AASLD 2003)……..30 Tablo 5. HSK tanısı (Avrupa Karaciğer hastalıkları Araştırma Grubu) (EASL)..33 Tablo 6. HSK yönünden taranması gereken yüksek riskli gruplar………34 Tablo 7. Okuda evreleme sistemi………..36 Tablo 8. HSK’da CLİP skorlama sistemi………..37 Tablo 9. HSK için Barselona Clinic Liver Cancer (BCLC) evreleme sistemi…..38 Tablo 10. Child Pugh Skorlama sistemi………41 Tablo 11. Altta yatan sirozu olan HSK’lı hastalarda kadavradan karaciğer transplantı için ulusal organ paylaşım kriterleri (UNOS)………..43 Tablo 12. HSK’lı tanılı hastaların yaş ve cinsiyete göre dağılımı……….52 Tablo 13. HSK’lı tanılı hastaların sonlanım noktasına (end point) göre yaş ortalamalarının karşılaştırılması………...………..52 Tablo 14. HCC tanılı hastaların biyokimyasal ve hematolojik parametreleri…...53 Tablo 15. HCC tanılı hastaların AFP düzeylerine göre dağılımı………..53 Tablo 16. HSK’lı tanılı hastaların sonlanım noktasına (end point) göre AFP ortalamalarının karşılaştırılması………...………..54 Tablo 17. HCC tanılı hastaların etiyolojik dağılımı………..55
Tablo 18. HSK’lı tanılı hastaların sonlanım noktasına (end point) göre Delta
ortalamalarının karşılaştırılması………..………...55
Tablo 19. HCC tanılı hastaların klinik özellikleri……….56
Tablo 20. HSK’lı tanılı hastaların sonlanım noktasına (end point) göre Child-Pugh-Turcout skor ortalamalarının karşılaştırılması………..57
Tablo 21. HCC tanılı hastaların tümör özelliklerinin dağılımı………..58
Tablo 22. HSK’lı tanılı hastaların sonlanım noktasına (end point) göre okuda evresi ortalamalarının karşılaştırılması………...………58
Tablo 23. Biyopsi ile kanıtlanmış, karaciğer tümörü histolojik tipi………..59
Tablo 24. HCC tanılı hastaların tedavi yöntemlerinin dağılımı………60
ŞEKİL LİSTESİ Şekil No: Sayfa No: Şekil 1. HSK’nın dünya genelinde görülme sıklıkları………4
Şekil 2. HCV infeksiyonunun doğal seyri……….15
Şekil 3. Sirozlu hastalarda HSK yönünden takip algoritması………40
SİMGELER VE KISALTMA LİSTESİ
AASLD : American Association for the Study of Liver Diseases AFB1 : Aflatoksin B-1
AFP : Alfa fetoprotein
AJCC : The American Joint Committee on Cancer ALT : Alanin amino transferaz
ASPP : Apopitozisi stimüle edici proteinler ailesi AST : Aspartat amino transferaz
BCLC : Barselona klinik kanser evreleme sistemi (Barcelona Clinical Cancer Staging System )
CBC : Tam kan sayımı
CLIP : Cancer of the Liver Italian Program CRP : C-Reaktif Protein
CT : Computed Tomography DM : Diyabetes Mellitus
EASL : European Association for the Study of the Liver ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group
ELISA : Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay HBsAG : Hepatit B yüzey antijeni
HBeAG : Hepatit B e antijeni HBV : Hepatit B virüs
HCC : Hepatocellular carcinoma HCV : Hepatit C virüs
HDV : Hepatit D virüs
IGF-IIr : Insulin like Growth Factor-II reseptor
INR : Uluslar arası normalleştirme oranı (International Normalized Ratio) IL-6 : İnterlökin-6
LDH : Laktat Dehidrogenaz
LOH : Allel Kaybı (Loss of Heterozigoty) MDM2 : Murine Double Munite-2
MELD : Son dönem karaciğer hastalığı için model skoru (Model for End Stage
Liver Disease)
MRI : Magnetic Resonance Imaging NASH : Non Alkolik Steatohepatit
NAYKH : Non Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı OKS : Oral Kontraseptif
OLT : Orthotopic Liver Transplantation PCR : Polimeraz Zincir Reaksiyonu PEİ : Percutaneous Ethanol Injection PHT : Portal Hipertansyon
PIVKA II : Protein-induced by vitamin K absence or antagonist II PST : Performance Status Test
PTZ : Protrombin zamanı
RFA : Radiofrequency Ablation
SEER : Surveillance, Epidemiology and End Results SHARP : Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol TACE : Transarterial Chemoembolization
TNM : Tumor, lymph Nodes, Metastasis
Hepatosellüler kanserli hastaların klinik ve epidemiyolojik özellikleri ve bunların klinik seyir ve prognoz üzerine etkileri
ÖZET
Amaç: Bu prospektif çalışmada, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı’na (bölümüne) başvuran hepatosellüler kanser tanılı hastaların klinik ve epidemiyolojik özellikleri ile bunların klinik seyir ve prognoz üzerine etkilerinin incelenmesi amaçlandı.
Yöntem: Toplam 52 hasta çalışmaya alındı. Merkezimize başvuran hepatosellüler kanser tanılı hastalara önceden belirlenmiş formlar kullanılarak ilgili bilgiler istendi. Hepatoselüler kanser tanısı histolojik ve/veya klinik/radyolojik/laboratuar bulguların birlikteliği halinde konuldu.
Bulgular: Hastaların yaş ortalaması 61.32±11.68 yıl, erkek/kadın (40/12) oranı 5/1.5 idi. Etyolojik olarak, hastaların %63.5’i hepatit B virus infeksiyonu (n=33), %15.4’ü hepatit delta virüs koinfeksiyonu (n=8), %3.8’i hepatit C virus infeksiyonu (n=2) ve %9.6’sıda etyolojisi bilinmeyen kriptojenik vakalardan (n=5)oluşmaktaydı. Vakaların %94’ünde siroz zemini mevcutttu, %86.4’ü Okuda sınıflamasına göre ileri evre hastalık formuna sahipti. Alfa-feto protein düzeyi vakaların %46.1’inde 300 ng/ml’nin üzerinde idi.
Sonuç: Bölgemizde hepatit B virus infeksiyonu ve takiben hepatit delta virus infeksiyonu, hepatoselüler kanserli vakalarda önde gelen etyolojik faktörlerdir. HBsAg taşıyıcılığı, Türkiye’de hepatoselüler kanser için önemli bir risk faktörü olmaya devam etmektedir. Hepatoselüler kanserli vakaların önemli bir kısmının ileri evre hastalığa sahip olmaları, bölgemizde etkin tarama ve izleme programları ile birlikte tanı ve tedavi yöntemlerinin de daha etkili bir şekilde kullanılması gerekliliğini ortaya koymaktadır.
Anahtar Sözcükler: Hepatoselüler karsinoma, hepatit B virusu, hepatit delta virusu, epidemiyoloji
The effects of clinical and epidemiological features of patients with hepatocellular carcinoma on clinical course and prognosis
ABSTRACT
Background and aims: The aim of this prospective study is to investigate the clinical and epidemiological characteristics of patients that have hepatocellular cancer and its effects on clinical survey and prognosis in patients refered to Dicle Universitesi School of Medicine Department of Gastroenterology.
Material and Methods: Totally, fifty two patients were included to this study. Information about patients with hepatocellular cancer was acquired by pre-prepared forms in our center. Diagnosis of HCC was made histologically or with a combination of clinical, radiological, and laboratory findings.
Results: The mean age of the patients was 61.32±11.68 with a male-to-female ratio of 5/1.5 (40/12). Etiologically, 63.5% of the patients had hepatitis B virus infection (n=33), 15.4% of the patients had hepatitis delta virus coinfection (n=8), 3.8% of the patients had hepatitis C infection and 9.6% of the patients were consisted of idiopathic cases with unknown etiology. The cirrhotic background was observed in 94% of the patients. The 86.4% of patients were in advanced stage of disease by Okuda classification. Alpha-fetoprotein levels were over 300 ng/ml in 46.1% of the patients.
Conclusion: Hepatitis B virus infection followed by hepatitis delta virus infections are appeared to be the leading etiological factors for HCC cases in our region. HBsAg carriage continues to be an important risk factor for HCC in Turkey. The fact that most of the HCC cases are in the late stages of disease, makes it necessary to use effective diagnosis and treatment methods with efficient screening and monitoring programs in our country.
Keywords: Hepatocellular Carcinoma, Hepatisis B Virus, Hepatisis D Virus, Epidemiology.
1.GİRİŞ ve AMAÇ
Hepatosellüler kanser (HSK), karaciğerin en sık rastlanan primer tümörüdür ve primer karaciğer kanserlerinin %80-90’ını oluşturur. Hepatosellüler karsinoma (HSK) dünya genelinde en sık görülen beşinci tümördür ve kanser nedenli ölümlerde üçüncü sırada yer almaktadır. Yılda 500.000 den fazla ölüme yol açar (1,2).
HSK insidansı dünya üzerinde benzer değildir ve altta yatan karaciğer hastalığının prevelansına göre farklılıklar gösterir (3). HSK gelişiminde bilinen en önemli risk faktörü sirozdur (4). %90 oranında siroz zemininde gelişir. Gelişmekte olan ülkelerdeki insidansı gelişmiş ülkelerin iki katından daha yüksektir. Hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsüyle (HCV) olan kronik infeksiyonlar dünya genelinde sirozun en önemli nedenleridir. Asya’da kronik HBV infeksiyonu HSK etyolojisinde en önemli neden iken gelişmiş ülkelerde bunun yerini alkolik siroz ve kronik HCV enfeksiyonuna ikincil gelişmiş siroz alır (5,6). HBV’nin genotipi, viral yük ve bazal core promoter ve precore bölgesindeki mutasyonlar HSK gelişimiyle ilişkilidir (5,7−9). Ayrıca yaş, cinsiyet, alkol kullanımı, eşlik eden hastalıklar gibi ek faktörlerde HSK gelişiminde katkıda bulunurlar (10). P53 tümör süpressör geninin fonksiyon kaybı hepatokarsinogenezisin çoklu basamağındaki kritik bir role sahiptir bundan dolayı, p53 geni HSK gelişme riskinin modülasyonunda iyi bir adaydır (11).
HCC hastalarında prognoza etki edebilecek 4 anahtar etken olasıdır: 1) tanı esnasında tümörün evresi; 2) hastanın genel sağlık durumu; 3) karaciğerin sentez fonksiyonu; 4) tedavi etkinliği. HCC için önerilen birçok evreleme sistemi mevcuttur ve son dönemde hangi evreleme sisteminin HCC için en iyi olduğu tartışılmaktadır. HCC’de ortak evreleme sisteminin olmaması HCC araştırmalarında erken tanı amaçlı biyomarker gelişiminde ve yeni tedavi seçenekleri geliştirme aşamasında eksikliklere sebep olabilmektedir.
Bu çalışmadaki amacımız; hepatosellüler kanserli hastaların klinik ve epidemiyolojik özellikleri ve bunların klinik seyir ve prognoz üzerine etkilerini araştırmaktır.
2.GENEL BİLGİLER
2.1. HEPATOSELLÜLER KARSİNOMA
2.1.1. Giriş ve Tanım
Karaciğerin malign tümörleri, primer malign tümörleri ve metastatik (sekonder) tümörleri kapsar. Primer malign tümörler; hepatosit ve intrahepatik safra kanallarının epitel hücrelerinden gelişen karsinomlar, vasküler veya mezenkimal dokulardan kaynaklanan primer malign tümörlerinden oluşurlar. Her tümörün kendine özgü özellikleri olmasına rağmen, klinik belirtileri benzerdir. Metastatik tümörlerin tanısı hastaların takiplerine bağlı olarak primer tümörlere göre daha fazla konmaktadır. Fakat tedavileri, kemo- ve radyoterapiye cevap yetenekleri ve ayrıca etiyolojik özelliklerinden dolayı farklılıklar gösterirler. Tedavileri ve özellikleri bakımından primer ve metastatik (sekonder) olarak iki gruba ayrılarak incelenmeleri uygun bir tutumdur.
Karaciğerin primer malign tümörleri grubu içinde sık görülenler karaciğerin hepatosit ve intrahepatik safra kanallarının epitel hücrelerinden gelişen primer karaciğer kanserleridir. Nadir (%1) olarak görülenler bilier kistadenokarsinomlar, kombine tümörler (hepatosellüler-kolanjiokarsinom), hepatoblastom, indiferansiye kanserler ve diğer vasküler ve mezenkimal malign tümörlerdir. Primer karaciğer kanserleri geniş anlamda iki tiptir. Hepatositlerden kaynaklanan hepatosellüler karsinom (HCC) ve intrahepatik safra kanallarından gelişen kolanjiyosellüler karsinom (CCC). Primer karaciğer kanserlerinin %90’ını HCC, %10’unu ise CCC oluşturur. Birbirlerinden çoğunlukla histolojik, nadiren immünohistolojik yöntemlerle ayrılırlar.
2.1.2.Hepatosellüler Karsinomanın Epidemiyolojisi
Primer karaciğer kanseri olan hepatosellüler karsinoma primer karaciğer kanserlerinin % 85-90’nını oluşturur (12). Dünya genelinde beşinci sıklıkta görülen kanserdir ve kanser nedeniyle ölümde üçüncü sırada ABD’de ise 9.
sıradadır (13,14). Ayrıca yılda 250.000-1000000’dan fazla kişinin bu nedenle ölümüne yol açar (15-18). Dünyanın her yerinde aslında HCC’den ölenlerin insidansı aynıdır, sebep olarak yüksek fatal durumu nedeniyledir (13). Ayrıca HSK coğrafik bölgeler, etnik gruplar ve cinsiyetler arasında farklılık gösterir.
2.1.2.1. Global İnsidans
HSK dünya genelinde eşit sıklıkta görülmez (Şekil 1.). HSK vakalarının çoğunluğu Sub-Saharan Afrika ve Doğu Asya’da (% 80) görülürken, Kuzey Avrupa ve ABD düşük insidans bölgelerini oluşturur. Çin’den bildirilen vakalar dünya genelinde görülen vakaların % 50’sinden fazlasını oluşturur (yaşa göre standartize edilmiş insidans oranı: erkeklerde, 35,2/100.000; kadınlarda 13,3/100.000). Diğer yüksek oranda bildirilen bölgeler arasında (>20/100.000) Senegal (erkeklerde; 28,47/100.000, kadınlarda; 12.2/100.000), Gambia (erkeklerde; 39,67/100.000, kadınlarda; 14,6/100.000), ve Güney Kore (erkeklerde; 48,8/100.000, kadınlarda; 11,6/100.000) yer alır. Afrika’nın bazı bölgelerinde HCC insidansı 24.2/100,000 ve Doğu Asya’da insidans 35.5/100,000 olarak bildirilmiştir (19). Çin Halk Cumhuriyeti insanlarında yıllık HCC insidansı 137,000 vaka olup, Dünya’daki tüm HCC vakalarının >%40 oranını oluşturmaktadır (20). Japonya’da yüksek kronik HCV enfeksyonu nedeniyle HCC insidansı yüksek olduğu bildirilse de son dönem bu sıklığın azaldığı bildirilmiştir (21).
Kuzey ve Güney Amerika, Kuzey Avrupa ve Okyanusya’da düşük oranlarda görülür (<5,0/100.000). Ancak; Amerika’da son 20 yıl içinde insidansı yükseldi. Bu yükselmenin sebebi uzun süredir kronik hepatit C’li olan insan havuzundan kaynaklanmaktadır (22,23). Ayrıca 1980’lerin ortalarından itibaren artmaya başlamasının başka sebebleri olarak HBV’nin katkısı HCV prevalansının ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının artmasıdır (24). Tipik olarak insidans oranları Kanada (erkeklerde; 3,2/100.000, kadınlarda; 1,1/100.000), Kolombiya (erkeklerde; 2,2/100.000, kadınlarda; 2.0/100,000), İngiltere (erkeklerde;
2,2/100.000, kadınlarda;1,1/100.000), ve Avustralya’da (erkeklerde, 3,6/100.000; kadınlarda,1,0/100.000) civarındadır.
Güney Avrupa ülkelerinde orta sıklıkta görülür (5,0-20,0/100.000) (19). İspanya (erkeklerde; 7,5/100.000, kadınlarda; 2,4/100.000), İtalya (erkeklerde; 13,5/100.000, kadınlarda; 4,6/100.000), ve Yunanistan’da (erkeklerde; 12,1/100.000, kadınlarda; 4,6/100.000).
Bununla birlikte HSK insidansı değişik bölgelerde giderek düşmektedir (25). 1978 ile 1997 arasında Hong Kong ve Şangay’daki Çinli populasyon arasında ve Singapur’da insidans belirgin olarak düşüş göstermiştir (19).
Şekil 1. HSK’nın Dünya Genelinde Görülme Sıklıkları (100.000 kişide)
1- Yüksek insidans bölgesi: Sub Saharan Afrika (Yıllık insidans >20/100.000) Güney Afrika, Çin, Tayvan, Singapur (15).
2- Ara insidans bölgesi: Japonya (Yıllık insidans 10-20/100.000) Yunanistan, İtalya, Güney Pasifik Adaları, Türkiye
Bu bölgelere ek olarak Japonya’da da 1993 ile 1997 arasında HSK insidansında azalma bildirilmiştir. Bu duruma yol açan nedenlerden birisi HSK’nın yüksek oranda görüldüğü Asya ülkelerinde tüm yenidoğanların HBV’ye karşı aşılanmasıdır (26). Ayrıca 1980’lerden sonra Çin hükümetinin diyetle ilgili yaptığı düzenlemeler çeşitli bölgelerde hepatokarsinojen aflatoksin B1’le karşılaşma oranlarını azaltmış ve bununla birlikte HSK insidansında da düşüş görülmüştür (27).
Buna karşılık düşük oranda görüldüğü bölgelerde insidansta artış, bu bölgelerde HCV prevelansının ve alkol kullanımının yüksekliğine bağlı artmış siroz görülme oranlarıyla ilişkili olabilir. Tüm dünyadaki HCC vakalarının %80’inde kr. Hepatit B ve kr. Hepatit C suçlanmaktadır (28). ABD’de HCC insidansı Ulusal Kanser Enstitüsü’nün (National Cancer Institute) yürüttüğü SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) programı sonucuna göre 1998 ve 2000 yılları arasında 4.1/100,000 ve 1970 yılından bu yana kısmi artış olarak bildirilmiştir. Sonuç olarak, ABD’de yılda yaklaşık 8500 yeni HCC vakası bildirilmektedir (24). Türkiye’de ise HCC sıklıkla daha ileri yaşlarda ve sirotik karaciğer zemininde gelişmektedir. Uzunalimoğlu ve ark. tarafından yayınlanan toplam 207 hastayı içeren araştırmada Türkiye’de etyolojide en sık HBV enfeksiyonu (%56), ikinci sırada ise HCV enfeksiyonu (%23.2) ve buna bağlı oluşan siroz vakaları, üçüncü sırada ise alkolik karaciğer hastalığı olarak bildirilmiştir (29).
2.1.2.2. Irk ve Etnisite
HSK insidansı aynı bölgede yaşayan değişik populasyonlarda değişiklikler gösterebilir. Örneğin Singapur’da yaşayan Hint’li, Çin’li, Malay populasyonları arasında yaşa göre ayarlanmış insidans oranları 1993 ile 1997 arasında Çin’li erkeklerde 21,21/100.000, Hint’li erkeklerde 7,86/100.000 oranında saptanırken, aynı bölgede Çin’li kadınlarda 5,13/100.000 ve Hint’li kadınlarda 1,77/100.000 oranında saptanmıştır (19). ABD’de zencilerde beyazlardan 2 kat fazla Asya’lılarda zencilerden 2 kat fazla oranda görülür. Etnik gruplar arasındaki
farklılık karaciğer hastalığı ve HSK için major risk faktörlerinin prevelansı ve maruz kalma süresindeki farklılıktan kaynaklanır.
2.1.2.3. Cinsiyet
Hemen hemen tüm populasyonlarda, erkeklerde kanser oranları kadınlardan daha yüksektir, erkek/kadın oranları 2/1 ve 4/1 arasında değişir. Şimdilerde bu oran arasındaki en büyük farklılık HSK yönünden orta riskli olan Avrupa ülkelerinde görülmektedir (>4:1). Erkeklerde kanserin daha sık görülmesinin sebebi cinsiyet ilişkili farklılıklara bağlı risk faktörlerine daha fazla maruz kalmalarına bağlı olabilir. Erkeklerin daha fazla HBV ve HCV ile enfekte olma eğiliminde olmaları, daha fazla alkol, sigara kullanmaları ve daha fazla demir depolarına sahip olmaları bu durumun bir açıklaması olabilir. Bununla birlikte deneylerde erkek farelerde 2-8 kat daha fazla HSK gelişiminin görülmesi, cinsiyet spesifik risk faktörlerine maruz kalma dışında androjenlerinde bu olaya katkıda bulunan bir faktör olduğunu düşündürmektedir (30). Erkeklerde riski artıran çevresel olmayan risk faktörleri arasında daha yüksek vücut kitle indeksi ve daha yüksek androjenik hormon seviyeleri sayılabilir. Tayvan’dan yapılan bu konuyla ilgili çalışmalarda, HBV ile enfekte erkeklerde artmış testosteron seviyeleriyle HSK arasında pozitif ilişki saptandığı bildirilmiştir (31,32).
2.1.2.4. Yaş
HSK’da global yaş dağılımı bölgesel, insidans oranları, cinsiyet ve muhtemelen etyolojiye bağlı olarak değişkenlik gösterir (19). Neredeyse tüm bölgelerde kadınlardaki yaş piki erkeklerden 5 yaş daha fazladır. Düşük riskli populasyonlarda (ABD, Kanada ve İngiltere gibi) 75 yaş ve üzeri gibi daha ileri yaşlarda görülürken, benzer patern yüksek riskli birçok Asya populasyonlarındada görülür (örn, Hong Kong ve Şangay gibi). Buna karşılık, yüksek riskli Afrika populasyonlarında (örn, Gambia, Mali) erkeklerde 60-65’li yaşlarda pik yaparken, kadınlarda 65-70 yaş arası pik yaparak düşüşe geçer. Bu yaş gruplarındaki değişiklik sıklıkla populasyondaki dominant olan hepatit virüsün varlığına, viral
enfeksiyona yakalanma yaşına ve diğer risk faktörlerinin varlığına bağlıdır. Bilhassa, HCV taşıyıcıları yetişkinken bu virüsü alırken, HBV taşıyıcılarının çoğunluğu virüsle çok genç yaşlarda karşılaşırlar. HCC, çoğunlukla kronik karaciğer hastalığı veya siroz zemininde ortaya çıkmaktadır. Genelde uzun dönem karaciğer hastalığı olan erkek hastalarda sıkça görülmektedir. Pek çok geniş çaplı prospektif çalışmalar sonucunda, Asya ve Batı Avrupa’da HCC’nin en çok 50 ve 60 yaşları arasında ortaya çıktığı bildirilmiştir (33-35). Sahra altı Afrika’da, HCC görülme yaş ortalaması daha düşüktür ve ortalama 33 yaş olarak bildirilmiştir (36).
2.1.3. Risk Faktörlerin Dağılımı
HSK için major risk faktörleri bölgesel olarak değişkenlik gösterir. Birçok yüksek riskli bölgede kronik HBV infeksiyonu dominant risk faktörüdür. Asyada HBV infeksiyonu çoğunlukla maternal geçişli iken Afrikada genç yaşlarda kardeşler arası geçiş daha sık görülür. Aflatoksin-B1’le (AFB1) kontamine gıdaların tüketimide HSK’nın yüksek oranda görüldüğü bölgelerde major risk faktörlerinden birisidir.
Diğer Asya populasyonlarının aksine, Japonya’daki dominant hepatit virüsü HCV’dir. HCV Japonya’da ikinci dünya savaşından hemen sonra artış gösterirken, HSK oranları 1970’lerden sonra hızlı bir artış göstermeye başlamış ve 2015 civarı HCV ilişkili HSK’nın pik yapması beklenmektedir (37). HSK gelişiminde sirozun major risk faktörü olması nedeniyle HSK’nın düşük oranda görüldüğü bölgelerde, siroz tanısıyla yaşayan hastaların giderek artması HSK’nın insidansınında giderek artmasının bir açıklaması olabilir. 1960-1970’lerde intravenöz uyuşturucu kullanımına bağlı HCV’nin Kuzey Amerika, Güney ve Santral Avrupa’da büyük sayıda genç yetişkinleri infekte etmeye başladığı tahmin edilmektedir (38). Virüs daha sonra kan bankalarına sıçramış ve 1990’larda tarama testi bulununcaya kadar birçok kişinin enfekte olmasına yol açmıştır. Daha sonra yeni infeksiyon oranları dramatik olarak azalmıştır. Şimdilerde HSK’nın düşük oranda görüldüğü ülkelerde HCV ilişkili HSK oranlarının 2015 yılı
civarında pik yapacağı düşünülmektedir (39). Ayrıca, bazı hastalarda herhangi bir risk faktörü olmadan da HCC gelişmektedir (40).
2.1.4. Hepatosellüler Karsinoma için Risk Faktörleri
HSK sıklıkla kronik karaciğer hastalığı veya siroz zemininde gelişir. (tespit edilen tüm HSK vakalarının yaklaşık % 70–90’nını oluşturur) (Tablo 1.)
Tablo 1. Kompanse Sirozu olan Hastalarda HSK İnsidansı
Çalışma A Çalışma B Çalışma C Hasta Sayısı 384 112 103 Takip süresi, yıl 5,0 4,5 3,3 Dekompansasyon
% yıl
3,9 4,4 5,0
HSK % yıl 1,4 2,3 3,3
Not: 3 ülkede yapılan 3 adet kohort çaışmasının sonuçları (Çalışma A: İtalya, Çalışma
B: ABD, Çalışma C: Fransa). Çalışma A Fattovich ve arkadaşları (41), Çalışma B Hu ve Tong (42), Çalışma C Serfaty ve arkadaşları (43).
HSK’sı olan hastalarda sirozun major nedenleri arasında hepatit B, hepatit C, alkolik karaciğer hastalığı, ve muhtemelen nonalkolik steatohepatit yer alır. Nadir nedenler arasında herediter hemokromatozis, alfa-1 antitripsin eksikliği, otoimmün hepatit, primer bilier siroz ve bazı porfiryalar yer alır.
2.1.4.1. Hepatit B Virüs Enfeksiyonu
Global olarak, HBV HSK’nın en sık nedenidir, dünya genelinde yaklaşık 400 milyon kişinin bu virüsle enfekte olduğu düşünülmektedir. Vaka kontrol çalışmaları kronik HBV taşıyıcılarınıda HSK riskinin genel populasyona göre 5-15 kat daha fazla olduğunu göstermiştir. HBV ilişkili HSK’nın büyük çoğunluğu
(yaklaşık % 70-90’nı) sirozlu hastalarda gelişir. Bununla birlikte HBV diğer nedenlerden farklı olarak siroz gelişmeden de HSK’ya yol açabilir. HBV infeksiyonuyla artmış HSK riski özellikle HBV’nin endemik olduğu bölgelerde belirgindir. Bu bölgelerde sıklıkla anneden yenidoğana geçer (vertikal geçiş) ve bu şekilde enfekte olan bireylerin neredeyse % 90’nı kronik seyir gösterir. Bu patern HSK insidansının düşük olduğu bölgelerde farklıdır, bu bölgelerde HSK yetişkin dönemde seksüel veya parenteral yolla (horizontal geçiş) alınır ve vakaların % 90’da akut enfeksiyon spontan olarak geriler, kronikleşme % 5-10 civarındadır. Asya’lı kronik HBV taşıyıcılarında yıllık HSK insidansı % 0,4-0,6 civarındayken, bu oran Alaska yerlilerinde daha düşüktür (% 0,26/yıl). En düşük oran Kafkas HBV taşıyıcılarında görülür (44). Türkiye’de özellikle Doğu ve Güneydoğu Anadolu’da birinci sırada HBV enfeksiyonuna bağlı kronik karaciğer hastalığı HCC oluşumunda birinci sırada risk faktörü olarak saptanmıştır (29). HBV taşıyıcılarında HSK riskini artıran bir çok faktör bildirilmiştir, bunlar arasında; erkek cinsiyet, ileri yaş (veya uzun süreli infeksiyon), Asya veya Afrika kökenli olma, siroz, HSK için aile öyküsü, aflatoksine maruz kalma, alkol, sigara, HCV veya hepatit D virüs (HDV) ile koinfeksiyon yer alır. Kronik hepatit hastalarında serum AFP (alfa-fetoprotein) değerinin yükselmesi HCC gelişme riski AFP değeri normal (<20 ng/ml) olan bireylere göre daha yüksektir (34,35). Ayrıca HBV DNA düzeyi ve hepatit B e antijeniyle (HBeAg) belirtilen HBV replikasyonu yüksek olan bireylerde de HSK riski artmıştır. Ek olarak Asya’dan yapılan çalışmalarda genotip C ile enfekte kişilerde genotip B ile enfekte olan kişilere göre daha ciddi enfeksiyonu olduğu bildirilmiştir (45). HBV infeksiyonunun doğal seyrinde hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) ve HBeAg ye karşı tedaviyle veya spontan olarak antikor geliştirenlerde daha iyi klinik sonlanım görülür. 1187 hastanın katıldığı 12 çalışmanın metaanalizinde interferon alan 522 ve tedavisiz izlenen 665 hasta 5 yıl boyunca takip edilmiş. Tedavi alan grupta tedavi almayan gruba göre daha düşük HSK insidansı görülmüştür (sırasıyla % 1,9 ve % 3,2). Bununla birlikte bu farklılık istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (46).
HBV’ye karşı immünizasyon gelişmiş bireyde HSK riski büyük ölçüde azalmıştır. Birçok çalışmada akut HBV infeksiyonunun serolojik olarak düzeldiği (HBsAg negatif) birçok bireyde HBV DNA’nın sensitif amplifikasyon tayinleriyle gizli HBV enfeksiyonunun dekatlar boyunca devam ettiği gösterilmiştir. Gizli HBV enfeksiyonu antiHBc ve/veya antiHBs pozitifliğiyle ilişkilidir (47). Çok uluslu bir çalışmada karaciğer dokusunda gizli HBV prevelansı İtalya’da % 11, Hong Kong’da % 5-9 ve İngiltere’de % 0 olarak saptanmıştır. HSK gelişen HCV’li hastlarda yapılan bir çalışmada karaciğerde neoplastik dokuda ve neoplastik olmayan dokularda HBV DNA ve proteinleri saptanmıştır. Akut HBV infeksiyonu geçiren hastaların iyileşmeden yaklaşık 10 yıl sonra karaciğerlerinde hafif hepatit ve fibrozis saptanmıştır (48). Bununla birlikte bazı çalışmalar kronik HCV’si olanlarda HSK gelişimiyle gizli HBV infeksiyonuyla ilişkili bulurken, örneğin Beasley’in çalışması gibi yeni ufuklar açan çalışmalarda bu ilişki gösterilememiştir (47). İmmunize hastalarda taşıyıcılara göre HSK insidansı belirgin olarak düşük saptanmıştır (100.000 kişide 5’e karşı 495 kişi/yıl) (49). Hepatitis B aşısı HBV infeksiyonundan korunmada en efektif yöntem olarak kabul edilmektedir. Ayrıca HBV ilişkili komplikasyonlara bağlı mortalitede azalmaya yol açar. Örneğin Tayvan’lı çocuklarda bu konuyla ilgili ilk kanıt görülmüş ve HSK’nın efektif aşılamayla önlenebilir olduğu görülmüştür (50). İmmünizasyon programının başlatılmasından 10 yıl sonra 6-14 yaşlarındaki Tayvan’lı çocuklarda HSK insidansı dramatik olarak azalmıştır. 1982-1986 arasında ortalama HSK insidansı 100000 çocukta 0,7 iken bu oran 1990-1994 arasında 0,36 ya gerilemiştir. Benzer şekilde HSK ilişkili mortalitedede düşüş gözlenmiştir. Bir çalışmada, 2000 yılında dünya genelinde 620.000 hastanın HBV ilişkili nedenlerden öldüğü (% 94’nü yani 580.000’ni kronik infeksiyon ilişkili siroz ve HSK nedeniyle), eğer rutin aşılama olmasaydı matematiksel tahminle 64,8 milyon kişinin HBV ile enfekte olacağını ve 1,4 milyon kişinin HBV ilişkili hastalıklarla öleceği hesaplanmıştır (51). İlk dozun doğumda uygulandığı rutin infant aşılaması % 90’lık kapsama ve % 84’lük korumayla HBV ilişkili ölümden korumaktadır.
Kronik HBV infeksiyonu karaciğerde 4 temel olaya neden olmaktadır; Karaciğer hücre nekrozu, inflamasyon, sitokin sentezi ve fibrosis. Hepatosit
nekrozu komşu hücrede proliferasyonu tetikleyebilir. Ayrıca, inflamatuvar yanıt mononükleer hücrelerde ve/veya makrofajlardan tümör nekrotizan faktör (TNF) ve interlökin-6 (IL-6) gibi hücre proliferasyonunu uyaran sitokinlerin sentezini indüklemektedir. Normal karaciğerde hepatositlerin tamamına yakını G0 fazındadır. Ancak, mutasyon varlığında hepatosit hücre döngüsüne zorlanabilir ve DNA onarım mekanizmaları sonlanabilir. Bu durumda, kalıcı DNA mutasyonları ve kromozomal instabilite kaçınılmazdır. Bu olaylar hücre transformasyonunda temel belirleyicilerdir. Ayrıca, yaygın fibrosis normal lobüler yapıyı bozar ve bu durumda hücre-hücre ve hücre-ekstrasellüler matriks ilişkisini değiştirir. Böylece hücreye büyüme avantajı sağlanır. Bu durumda hücre eğer apoptozis veya immün klirensten kaçabilirse tamamen transforme olacaktır. Karaciğer hücresini G0 fazından hücre döngüsüne zorlayan her uyarı HSK için risk faktörüdür.
Siroz kronik inflamasyonun ve yoğun fibrozisin histolojik sonucudur. Normal karaciğere göre sirotik karaciğerde DNA sentezi artmıştır. Sirotik nodüllerin klonal analizlerinde monoklonal hücre ekspansiyonu gösterilmiştir (52). Bununla birlikte, hepatokarsinogenesizte temel faktör kronik aktif hepatitin bizzat kendisidir. Gerçekten, aktif sirozlu hastalarda HSK riski daha yüksektir. Wild tip HBV ile infekte dağ sıçanlarında HSK nonsirotik evrede kronik aktif hepatit döneminde gelişmektedir (53). Bu konuda transjenik farelerde yapılan önemli çalışmalar bildirilmektedir. HBV infekte transjenik farelerde direkt mutajenik bir ajanın olmaması durumunda karaciğer hücre rejenerasyonunun hepatosit nekrozuna ikincil olduğu, HBV çeper proteinlerinin (preS1/S2/S) immün yanıttan bağımsız olarak hepatosit üzerinde toksik etkisinin olduğu ve sürekli hücre proliferasyonu, displazi ve 18 aylık bir dönemde de HSK’nın geliştiği gösterilmiştir (54). Ayrıca, transjenik farelerde viral proteinleri eksprese eden hepatositlere karşı immün yanıt hücre rejenerasyonunu tetikleyebilir ve HSK riskini arttırabilir. Yaygın oksidatif DNA hasarıda bilidirilmektedir. Karaciğer hücre proliferasyonunun tetiklenmesinin yanısıra viral proteinlerin hepatosit içinde birikmesi, özellikle HBsAg’nin birikip buzlu cam hepatositlere neden olması sitokrom p450 gibi detoksifikasyon yolağını değiştirerek kimyasal karsinojenlerin metabolizmasını arttırabilir.
HBV’nin HSK’nın gelişmesinde direkt etkileride olabilir. HBV genomik organizasyonu bakımından oldukça kompakt bir virüstür. Replikasyonunda ters transkripsiyon mekanizmasını kullanmaktadır. Replikasyonu için viral DNA ile hücre DNA entegrasyonu gerekmemektedir. Viral DNA insersiyonu hepatosit proliferasyonu sırasında olmaktadır. HSK’da % 90 oranında viral DNA sekanslarının hücre genomunda entegre olduğu bulunmuştur (55). Bazı hastalarda kanser hücresinde HBV DNA dedekte edilemez. Bu durum transforme fenotipin devamında entegrasyon gerekmediğini göstermektedir. Entegrasyon tümör gelişmeden önce ve birkaç noktada olmaktadır. Entegrasyon sadece kanser hücresine sınırlı değildir. Genomik entegrasyon akut ve kronik hepatit döneminde de belirlenebilir.
HBV’nin entegrasyonu konak hücrenin gen ekspresyonunu direkt veya indirekt olarak modifiye edebilir. Entegrasyon kromozomal instabilite, inkomplet viral proteinlerin sentezi, HBx proteininin sentezinin artması, hücresel gen ve protoonkogenlerde değişiklikler ve insersiyonal mutagenesis (Cis-aktivasyonu) ile sonuçlanabilir. Kromozomal instabilite, kromozom 4q, 16q, 11p ve 17p’de belirlenebilir. Allel kayıpları (LOH) sıktır. Genellikle 15 kromozomdan daha çok kromozomda LOH gözlenmektedir. Olguların yarısından çoğunda allel kaybı kromozomun her iki kolunda da bulunmaktadır. Entegrasyon hücresel DNA’da küçük delesyonlara neden olabilir. LOH’nın dışında kromozom 17p ve 18q’de translokasyonlar bildirilmektedir. HSK hücrelerinde HBV genleri eksprese edilmektedir. Bu proteinlerin direkt etkileri bilinmemekle birlikte tümör gelişmesinde rol oynayabilirler. HBx proteininin sentezi artmıştır. preS2/preS proteinleri ise düşük konsantrasyonda ve kısa olarak sentezlenmektedir. İnsersiyonel mutagenezis ise oldukça düşük oranlarda bildirilmiştir (56).
HBV ve HSK ilişkisini araştıran çalışmalar HBx proteini üzerinde yoğunlaşmaktadır. HBVx geni oldukça iyi korunur, akut ve kronik infeksiyon sırasında düşük konsantrasyonda küçük bir polipeptid kodlamaktadır. HBx proteini multifonksiyonel bir proteindir. HBx proteininin virüsün yaşam döngüsündeki rolü çok açık değildir. Hücre büyümesini kontrol eden genleri transaktive edebilir ve hepatosit transformasyonunda rol oynayabilir. Go fibroblastlarda proliferasyonu indükleyebilir ve hücre döngüsünün kontrol
noktalarının regülasyonunu bozabilir. İn vitro çalışmalarda hücre proliferasyonu HBx proteininin aşırı sentezi ile birlikte bulunmuştur. Ayrıca, HBx transjenik farelerde HSK’ya neden olmaktadır. Bununla birlikte, HBx transjenik farelerde c-myc’le uyarılmış HSK gelişmesini hızlandırmaktadır. Bu veriler HBx proteininin hepatik karsinogenesizte bir tümör promoter’ı gibi davrandığını göstermektedir (57).
HBx proteininin transaktivasyon fonksiyonu ve onkogenesizle ilgisi çok açık olmamakla birlikte oldukça önemli olduğuna inanılmaktadır. Bu protein hücre büyümesinde ve apoptoziste rol oynamaktadır. HBV enhancer’larını, HIV longterminal repeat’larını, class II ve class III promoter’ları, c-jun, c-fos ve c-myc onkogenleri aktive etmektedir. Ayrıca sitokin kodlayan genleri ( TNF-alfa ve TGF-B) transaktive etmektedir. HBx direkt DNA’ya bağlanmaz. Transaktivatör etkisini sitoplazmada mitojenik sinyal yolağını veya nükleusta pXbZip sınıfı transkripsiyon faktörleri ile direkt olarak etkilemektedir. HBx proteini ayrıca, DNA onarım faktörlerini de etkilemektedir. HBx proteinin diğer biyolojik aktiviteleri arasında NF-kB’i fosforlayarak nükleer translokasyonuna neden olması vardır. HBx direkt olarak IkB’i bağlamaktadır. Bu mekanizma TNF tarafından tetiklenebilir. Bazı proteazlar HBx proteininin potansiyel hedefleridir. HBx proteininin hücre döngüsü ve yaşayabilirliği üzerindeki etkisi tartışmalıdır. HBx ekspresyonu hücre proliferasyonunu ve yaşayabilirliğini düzenleyebilir. HBx proteini apoptozisi inhibe edebilir veya provoke edebilir. Bazı çalışmalarda hücre döngüsünün durmasında, transformasyonda inhibisyon ve apotozisin indüklenmesi bildirilirken, diğer çalışmalarda p53 bağımlı apoptozisi inhibe ettiği bildirilmektedir. Ayrıca, HBx proteini fas ligandını regüle edebilir, E-kaspas 3 aktivitesini inhibe edebilir. HBx’in biyolojik aktivitelerinin değişmesi
wild tip veya mutasyonun varlığı ile ilgili olabilir. Wild tip HBx, apoptozisi
indükleyerek hücre döngüsünü inhibe etmektedir. Mutant HBx’in ise apoptotik etkisi yoktur ve hücre döngüsünü inhibe etmemektedir. Transjenik farelerde HBx proteininin hücre canlılığı üzerinde ikili etkisi gösterilmiştir (58). Akut infeksiyonda yüksek seviyede HBx proteini apoptosizle birliktedir. Kronik infeksiyonda ise düşük seviyede HBx proteini hücre proliferasyonu ile birliktedir.
Daha önce söz edildiği gibi viral DNA’nın hepatosit genomu ile entegrasyonu HSK gelişmeden önce olmaktadır. HSK geliştikten sonra tümör hücreleri viral DNA’nın replikasyonuna izin vermezler. Hastaların yaklaşık % 20’sinde HBsAg pozitif bulunmasına rağmen HbcAg eksprese edilmemektedir. HBx proteinin biyolojik aktiviteleri oldukça komplekstir. Birkaç sitoplazmik ve nükleer transdüksiyon kaskadını aktive etmesinin yanısıra p53 ve Retinablastoma (Rb) tümör süpressör genlerini bağlamakta ve inaktive etmektedir. P53 inaktivasyonu ya mutasyon ya da viral ve onkoproteinlerin bağlanması sonucu olmaktadır. HBx proteini gerek in vivo gerekse in vitro olarak bağlamaktadır. HBx’in p53’ü fonksiyonel etkilemesi de bildirilmektedir. Örneğin, HBx p53 ilişkili apoptosizi inaktive etmektedir, p53 bağımlı veya bağımsız nükleotid eksizyon onarımını inhibe etmektedir. Tüm bu etkilerin sonucu olarak HBV altta yatan bir kronik karaciğer hastalığı olmaksızın da HSK’ya neden olabilmektedir.
2.1.4.2. Hepatit C Virüs Enfeksiyonu
Kronik HCV infeksiyonu HSK gelişimi için major risk faktörüdür. HSK’lı hastalarda HCV değişik oranlarda bulunur; HSK’lı hastaların İtalya’da % 44-66, Fransa’da % 27-58, İspanya’da % 60-70 ve Japonya’da ise % 80-90 HCV(+) olarak saptanır (37,59,60). Ayrıca daha yüksek ancak tanımlanmamış oranda antiHCV(-) HSK’lı hastanın serumunda veya karaciğer dokusunda polimeraz zincir reaksiyonuyla HCV tespit edilebilir. AntiHCV için ikinci nesil enzim immun tayin testinin kullanıldığı 21 vaka kontrol çalışmasının metaanalizinde HCV ile infekte hastalarda HCV ile infekte olmayanlara göre HSK riskinin 17 kat arttığı saptanmıştır (% 95 GA,14–22) (61). HCV ile infekte olan hastalarda HSK gelişiminin tespiti uzun dönemli kohort çalışmalarının yetersiz olması nedeniyle zordur, bununla birlikte bir tahmin yapmak gerekirse 30 yılın sonunda bu oran % 1-3 arasında değişir. (Şekil 2.) HCV HSK riskini fibrozise sonuçta siroza neden olarak artırır. HCV’li hastalarda siroz veya ileri evre hepatik fibrozis mevcudiyetinde daha sık HCC geliştiği bilinmektedir. HCV hastalarında tanı esnasında inflamasyon derecesinin HCC prognozuna katkısı araştırılmış, pek çok oksidatif stres ve inflamasyon markerleri (CD68+ cells,
8-hydroxydeoxyguanosine (8-OhdG) DNA adducts, ve 4-hydroxynonenal (HNE) protein adducts) HCV’li HCC hastalarının kanser dışı karaciğer dokusunda ölçülmüş; marker seviyesi yüksek çıkan hastalarda daha kötü prognoza sahip olduğu bildirilmiştir (62).
%100 %90 (60-95) %15 (10-30) %1 (1-3) HCV Enfeksiyonu Kronik Hepatit Siroz HCC
25-30 Yıl
Şekil 2. HCV İnfeksiyonun Doğal Seyri
HCV ilişkili siroz tanısı konulduktan sonra, yıllık olarak HSK gelişme oranı % 1-4 arasındadır bu oran Japonya’da % 7’lere kadar çıkar. İnfeksiyondan 25-30 yıl sonra siroz oranları % 15-35 arasında değişir (63). Siroz ve HSK insidansı HCV ile kontamine kan ve kan ürünleri alan bireylerde siroz ve HSK için sırasıyla 14 ve 1 iken (her 1000 kişi yıl için) ve hemofililerde sırasıyla 5 ve 0,7’dir (her 1000 kişi yıl için). En düşük oranlar 1 defaya mahsus kontamine anti-D immünglobulin tedavisi alan kadınlarda görülmüştür (sırasıyla 1 ve 0 her 1000 kişi yıl için).
HCV ile infekte hastalarda, siroza progresyonda kişiye ve çevreye ait faktörler viral faktörlerden daha önemli gibi görünmektedir. Bu faktörler arasında ileri yaş, virüsle karşılaşma esnasında ileri yaş, erkek cinsiyet, ağır alkol alımı (>50gr/gün), diyabet, obezite, ve HBV veya HIV ile koinfeksiyon sayılabilir (64). HCV’nin genotip, viral yük, alt türleri gibi viral faktörleriyle siroza veya HSK’ya progresyon arasındaki ilişkiyi gösteren güçlü kanıtlar yoktur. HCV ilişkili sirozu olan interferonla başarılı olarak tedavi edilen hastalarda antiviral tedavi HSK riskini ılımlı olarak azaltır (59,60,63-70). Fakat kanıtların çoğunlukla gözlemsel ve non randomize klinik çalışmalardan gelmesinden dolayı kanıt düzeyi zayıftır. Bu çalışmaların çoğundaki randomizasyon eksikliğinden dolayı sağlıklı kişiler ileri düzeyde karaciğer hastalığı (daha fazla HSK geliştirme eğilimindedirler)
olanlara göre daha fazla tedavi edilmekte ve bu da tedavi yararlarının abartılmasına yol açmaktadır.
2.1.4.3. HDV Enfeksiyonu
Hepatit Delta Virüsü (HDV) 1977 yılında keşfedilmiş olup sadece Hepatit B virüs (HBV) varlığında enfeksiyon oluşturabilmektedir. Dünya genelinde 15 milyon insanın HDV ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir. HDV enfeksiyonu diğer kronik viral enfeksiyonlara oranla daha az görülmesine rağmen, daha sık morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır. HDV enfeksiyonunda fulminan hepatit, hepatoseluler karsinom ve siroz gelişme riski diğer viral hepatitlere oranla daha yüksektir (257). HDV; HBV ile birlikte koenfeksiyon veya süperenfeksiyon şeklinde hastalık oluşturmaktadır. HDV süperenfeksiyonunda prognoz, ko-enfeksiyona göre daha kötü olup hastalığın kronikleşme oranı %90'a kadar çıkabilir. Ko-enfeksiyonda ise fulminant hepatit riski %2-20 arasında olup olguların %70'inde fatal seyirlidir (258). HDV enfeksiyonunun epidemiyolojsi HBV ile benzerlik göstermekte olup ülkemizin doğu ve güneydoğu bölgelerinde daha sık görülmektedir (259). Bulaşma esas olarak parenteral yoldan, kan ve kan ürünleriyle olur. Perinatal bulaş nadirdir. Seksüel ve aile içi bulaş HBV'ye göre daha düşüktür. HDV enfeksiyonun daha kötü prognozlu olması ve tedavi protokolünün HBV enfeksiyonundan farklı olması nedeniyle hastalığın erken tanı ve tedavisi önem taşımaktadır. Ülkemizde HDV ile ilgili serolojik tetkikler ikinci ve üçüncü basamak hastanelerde rutin calışılmadığından, HDV enfeksiyonu genellikle gözden kaçmakta ve HDV'ye bağlı karaciğer hastalığının ilerlemesine neden olmaktadır. Bu nedenle HBV ile enfekte hastalarda HDV'nin serolojik açıdan araştırılması önemlidir.
2.1.4.4. Alkol
Ağır alkol alımı, günde 50-70 gr/gün’den daha fazla ve uzun süre boyunca alkol alımı olarak tanımlanır ve HSK’nın bilinen bir risk faktörüdür. Düşük veya orta düzeyde alkol alanlarda HSK riskinin belirgin olarak artıp artmadığı açık
değildir. Her ne kadar ağır alkol alımı siroz gelişimiyle güçlü olarak ilişkili olarak görülse de, alkolün direkt karsinojenik etkisiyle ilgili çok az kanıt mevcuttur. Ağır alkol alımıyla HCV ve HBV infeksiyon birlikteliğinin sinerjistik etkisini gösteren kanıtlar mevcuttur. Çoğunlukla bu faktörler HSK riskini siroz gelişimini hızlandırarak artırırlar. Örneğin Donato ve arkadaşları günde 60 gr’dan fazla alkol alanlarda HSK riskinin lineer olarak arttığını bildirmişlerdir (61). Bununla birlikte HCV birlikteliğinde yalnız alkol alanlara göre HSK riskinin ek olarak 2 kat arttığı saptanmıştır (pozitif sinerjistik etki).
2.1.4.5. Toksik Maddelere Maruziyet
Aflatoxin-B1 (AFB1) Aspergillus sınıfı mantarlar tarafından üretilen mikotoksindir. Bu mantarlar sıcak nemli koşullarda saklanan mısır ve fıstık gibi gıda maddeleri üzerinde kolaylıkla ürer. Hayvan deneyleri AFB1’in güçlü bir hepatokarsinojen olduğunu göstermiştir ve Uluslararası Kanser Araştırma Derneği tarafından karsinojenik olarak kabul edilir (71).
AFB1 oral olarak alındığında, aktif ara molekül olan AFB1 ekso8, 9epokside metabolize olur, bu molekülde DNA’ya bağlanır ve hasara yol açar, bunlar arasında p53 tümör süpresör genin karakteristik mutasyonuda yer alır (p53249 ser) (72). Bu mutasyon aflatoksinin endemik olduğu bölgelerdeki HSK’ların % 30-60’da gözlenir (73,74). Şangay’ da (Çin) yapılan kısa dönemli prospektif çalışmalarda AFB1 ile kronik HBV infeksiyonu arasında etkileşimde bildirilmiştir. Aflatoksin metabolitlerinin idrar yoluyla atılması HSK riskinde 4 kat artışla ilişkiliyken, HBV infeksiyonu riski 7 kat artırır. Hem AFB1 metabolitlerini atan hemde HBV taşıyan bireylerde HSK riski dramatik olarak 60 kat artar (75). AFB1’e maruziyetin problem olduğu bölgelerde, kronik HBV infeksiyonununda prevalansı yüksektir. HBV’ye karşı aşılama major koruyucu taktik olmakla birlikte, kronik olarak enfekte olan bireyler AFB1 maruziyetinin azaltılmasındanda yarar görebilir. Çin ve Afrika’da bu durumu uygulama yönünde girişimler yapılmaktadır (27,74).
Çin’in kırsal bölgelerinde HCC’nin önemli tetikleyicisi mavi-yeşil alg toksini Microcystin içeren gölcüklerden su tüketen insanların temiz su tüketenlere
göre HCC mortalitesinde önemli derecede artış (100’e karşı 20:100,000/yıl ölüm) gösteren çalışmalar mevcuttur (27,76).
Fabrika işçilerinde vinil kloride maruziyetle karaciğerin angiosarkomu arasında ilişki saptanırken, karaciğer tümörlerinin diğer histolojik formlarıyla arasında ilişki saptanmamıştır. Boffetta ve arkadaşlarının yaptığı bir metaanalizde kanser ilişkili mortaliteyle mesleksel olarak vinil kloride maruz kalma arasında ilişki saptanmıştır (77).
2.1.4.6. Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı
Birçok HSK ve kriptojenik sirozun altında non alkolik yağlı karaciğer hastalığının (NAYKH) ileri formları yer alır, bu durum nonalkolik steotohepatit olarak da adlandırılır (NASH). Kronik karaciğer hastalığı ve HSK için risk faktörlerini değerlendiren bir çok çalışma hastaların çoğunluğunda HBV, HCV veya ağır alkol alımını saptamamıştır (% 30-40). Bir kez siroz veya HSK tanısı koyulduğunda NASH’ın patolojik özelliklerini saptamak zordur. Birçok klinik zeminli vaka kontrol çalışmasında kriptojenik sirozu olan HSK’lı hastalarda yaş ve cinsiyet uyumlu kesin tanımlanmış viral ve alkolik etyolojisi olan hastalarla karşılaştırıldığında daha fazla NASH’ı düşündüren klinik ve demografik bulgular (kadınların hakimiyeti, diyabet ve obezite) saptanmıştır (78-80). Örneğin, Regimbeau ve arkadaşları HSK nedeniyle rezeksiyon yapılmış 210 hastayı incelemişler ve 18’inde (% 8,6) kronik karaciğer hastalığı için tanımlanabilir bir neden bulunulamamış, ve alkolik ve viral hepatiti olanlarla karşılaştırıldığında sırasıyla daha yüksek obezite (% 50, >% 17, % 14) ve diyabet (% 56, % 17, % 11) prevelansı saptanmıştır (80,81). NAYKH’den HSK’ya progresyonu gösteren çok az prospektif çalışma kanıtı mevcuttur. NASH tanısından yıllar sonra HSK gelişimini tanımlayan çok az vaka takdimleri ve küçük vaka serileri mevcuttur (82-84). Toplum zeminli retrospektif bir kohort çalışmasında, Olmsted Kasabası Minnesota’da NAYKH tanısı alan 420 hasta ortalama süre olarak 7,6 yıl boyunca takip edilmiş ve bu çalışmada karaciğer hastalığı ölüme üçüncü sıklıkta neden olarak (13. önde gelen neden olarak genel Minnesota populasyonuyla
karşılaştırıldığında) vakaların 7’sinde (% 1,7) görülmüştür. 21 hastaya (% 5) siroz tanısı koyulmuştur ve bunların 2 tanesinde HSK gelişmiştir (85). Bununla birlikte HSK ve NASH ilişkisi için en zorlayıcı kanıt; HSK’nın, aslında NASH’la güçlü olarak ilişkili 2 durum olan obezite ve diyabetle karşılaştırılmasından indirekt olarak gelmektedir.
2.1.4.7. Obezite
ABD’de 900.000’den fazla bireyin 16 yıl boyunca takip edildiği prospektif bir kohortta normal vucut kitle indeksi olan erkeklerle karşılaştırıldığında yüksek vücut kitle indeksi olan erkeklerde (35-40 arası değişen) karaciğer kanseri ilişkili mortalitede 5 kat artış saptanmıştır (86). Aynı çalışmada, kadınlarda karaciğer kanseri riski artmamış olarak saptanmıştır (rölatif risk 1,68) (86). İsveç ve Danimarka’dan iki ayrı populasyon zeminli kohort çalışması normal vücut kitle indeksi olanlarla karşılaştırıldığında obez erkek ve kadınlarda artmış HSK riski saptamıştır (artmış rolatif risk 2-3 kat) (87,88). Obeziteyle, özellikle abdominal obeziteyle ilişkili olan insülin direnci hepatik steatoza belirgin olarak katkıda bulunur (89,90). Giderek artan oranda steatozun gelişimi daha ciddi nekroinflamatuar aktiviteyle ve fibrozisle ilişkilidir (81,91-97). Belirgin steatozun varlığında fibrozise progresyon oranlarıda yüksektir ve bazı çalışmalar steatozdaki artışın fibrozise progresyonun bir göstergesi olduğunu bildirmişlerdir (92,98). Sonuç olarak, ciddi metabolik bozuklukları olanlarda karaciğer hastalıkları daha sık oluşur (99).
2.1.4.8. Diyabetes Mellitus
Diyabet NAYKH ve NASH gelişimi üzerinden hem kronik karaciğer hastalığı hem de HSK gelişimi için ileri sürülen bir risk faktörüdür. ABD, Yunanistan, İtalya, Tayvan ve Japonya’dan birçok vaka kontrollü çalışma diyabetle (sıklıkla tip II DM ile) HSK arasındaki ilişkiyi araştırmıştır. En az 8 çalışma diyabetle HSK arasında pozitif ilişki saptarken, 2 çalışma anlamlı
olmayan pozitif ilişki ve 1 çalışmada negatif ilişki saptamıştır. Bu konudaki kesitsel ve vaka kontrol çalışmalarının potansiyel hatası maruz kalınan faktörle (diyabet) sonlanım arasındaki (HSK) geçici ilişkileri sezmedeki güçlüğüdür. Bu problem HSK’nın risk faktörlerini gözden geçirirken önemlidir çünkü sirozu olan hastaların % 10-20’si diyabetiktir ve daha geniş sayıda hastada da bozulmuş glikoz toleransı mevcuttur. Bundan dolayı bu hastalarda diyabet sirozun bir sonucu olabilir. Son dönemde yapılan bir kohortta HSK insidansına bakılmış (173.643 diyabetik ve 650.620 diyabeti olmayan hastada) ve bu çalışmada diyabeti olanlarda HSK insidansının iki kat arttığı ve bu oranın uzun dönemli takip edilenlerde daha yüksek olduğu saptanmıştır (100).
Her ne kadar birçok çalışma HSK’nın düşük oranda görüldüğü bölgelerde yapılmış olsa da diyabet Japonya gibi HSK insidansının yüksek olduğu bölgelerde de belirgin bir risk faktörü olarak bulunmuştur. Ancak bu konuda diyabetin süresi ve tedavi altında olup olmaması ve muhtemel karıştırıcı faktörler olan diyet ve obeziteyi de inceleyecek ek araştırmaların yapılması gerekmektedir.
2.1.4.9. Sigara
HSK’nın hem düşük hemde yüksek insidansta görüldüğü bölgelerde sigaranın HSK ile ilişkisi 50’den fazla çalışmada araştırılmıştır. Neredeyse tüm ülkelerde hem pozitif ilişki hemde ilişkisinin olmadığı yönünde sonuçlar bildirilmiştir. Pozitif sonuç bulunan çalışmaların çoğunluğunda etkiler HBV, HCV, genetik polimorfizm ve diğer maruziyetlere göre belirlenmiş subgruplarla sınırlandırılmıştır. Sigara ve alkolün birlikteliğinde alkol kullanımının güçlü etkisi tamamen dışlanamamıştır. Hep birlikte değerlendirildiğinde sigaranın HSK gelişimi üzerine etkisi zayıf gibi durmaktadır ve genel populasyonun belirli bir kesmiyle sınırlı gibi durmaktadır. Bununla birlikte yoğun olarak kadınların bulunduğu gruplardan oluşan iki çalışmada pozitif ilişki saptanması nedeniyle, kadınlardaki atfedilen riskin erkeklerden daha yüksek olduğu söylenebilir (101,102).
2.1.4.10. Oral Kontraseptifler
Karaciğer neoplazilerinde oral kontraseptiflerin (OKS) muhtemel rolüyle ilgili deneysel bulgular mevcuttur. Hepatositlerde nükleer öströjen reseptörleri bulunur ve HSK’da miktarı artar. Bu durum hepatik neoplastik dokudaki hormonal yanıtlılığı gösterir. OKS’lerin östrojen ve progesteron komponentleri hayvanlarda karaciğer tümörü gelişimini uyarırlar (103). Östrojenin proliferasyon oranlarını artırarak karaciğer neoplazisine neden olduğu düşünülmektedir, böylelikle spontan mutasyon oranlarını artırırlar (104). OKS kullanan kadınlarda yapılan birçok çalışma hepatik cell adenoma ve fokal nodüler hiperplazi gibi benign karaciğer tümörlerinin gelişimi için artmış risk saptamışlardır (105). Küçük vaka serilerinde OKS kullanımı HSK, miks hepatosellüler ve duktal karsinoma, kolanjiokarsinoma ve hepatoblastoma gibi malign karaciğer tümörleriyle ilişkili olarak bulunmuştur (106). OKS ile artmış HSK riski arasındaki ilişkiyi gösteren epidemiyolojik kanıtlar yetersizdir. Genellikle vaka sayısının az olduğu çalışmalarda, OKS ile HSK arasındaki muhtemel ilişki araştırılmıştır. Toplam 739 vaka ve 5223 kontrolün katıldığı 12 vaka kontrol çalışmasının gözden geçirilmesinde OKS kullanımıyla HSK riski arasındaki ilişki araştırılmıştır (107). 12 çalışmanın tahmini havuzlanmış risk oranı düzeyleri (sadece yaş ve cinsiyet uyumlu) 1,57 (% 95 GA, 0,96–2,54, p<0,07) olarak saptanmıştır. Bu çalışmaların sekiz tanesi ayarlanmış risk bildirmişlerdir (yaş ve cinsiyete ek olarak); tahmini havuzlanmış oran 1,45 olarak bulunmuştur. (% 95 GA, 0,93–2,27, p<0,11). 6 çalışma, uzun süreli (>5 yıl) OKS kullanımıyla HSK riskinde 2-20 kat arasında belirgin artmış risk saptanmıştır. Ancak OKS kullanımıyla HSK riski arasında ilişkiyi kurmak için kanıtlar yetersizdir. Ayrıca yeni düşük doz OKS’lerle ilgili bu konuda yeterli bilgi yoktur.
2.1.4.11. Hemokromatozis
HFE mutasyonu yönünden homozigot olan bireylerde HSK riskini belirleyen çok az populasyon tabanlı risk tayin metodu mevcutken, taşıyıcılarda riskle ilgili herhangi bir veri yoktur (heterozigotlarda). Çok uluslu veri
kaynaklarını kullanan İsveç’te düzenlenen populasyon tabanlı bir çalışmada herediter hemokromatozisi (çoğunlukla C282Y mutasyonu yönünden homozigot) olan 1800 hastada HSK insidansında 1,7 katlık bir artış saptanmıştır. Başka referans merkezlerdeki seçilmiş hemokromatozis vakalarında daha yüksek HSK riskleri belirtilmiştir, bununla birlikte bu oranlar seçim hatalarına bağlı şişirilmiş oranlar olarak kabul edilmiştir. HFE mutasyonu olan HSK’lı hastaların oranı belli değildir ve homozigot mutasyonlar için düşük olması muhtemeldir (referans merkez küçük vaka serilerinde % 3 ve 144 vakalık bir seride % 5 olarak saptanmıştır) (108,109). Her ne kadar siroz olmayan HSK’lı vakalarda HFE mutasyonlarının prevelansı beklenenden daha yüksek olduğu gösterilse de halen bu durum belirsizliğini korumaktadır (110). Benzer olarak, HFE mutasyonlarıyla viral hepatit arasında HSK riskini artırmada pozitif etkileşimlerinin olduğunu gösteren sadece ön veriler mevcuttur ve bunların daha büyük çalışmalarla doğrulanması gerekir (111). HFE yönünden heterozigot olan HSK’lı vakaların oranları daha yüksek olsada kontrol grubundan anlamlı derecede yüksek olup olmadığı belirli değildir. C282Y heterozigotların klinik vaka serilerindeki oranları % 4 ile en yüksek % 11,8 ile 12,5 arasında değişmektedir (110,112,113). Kontrollerle sirozlu vakaların (HSK’sı olmayan) karşılaştırmalarında çalışmalar istatiksel olarak anlamlı ilişki görülmemekte veya riskte 3 kat artış gibi tartışmalı sonuçlar sergilemişlerdir (112,113). HSK’lı vakalar kontrolle karşılaştırıdığında H63D mutasyonunun artmış prevelansı yönünden herhangi bir bulguya rastlanmamıştır (113).
2.1.4.12. Diyet
HSK etyolojisinde alkol kullanımı ve aflatoksin kontaminasyonu dışında diyetin rolü açık değildir. Diyetteki antioksidanlar özellikle selenyum ve retinoik asitin hayvanlardaki karaciğer tümörü gelişimini inhibe ettiği gösterilmiştir. Tayvanlı erkeklerde yapılan bir kohort çalışmasında, düşük sebze tüketimi HSK riskinde istatiksel olarak anlamlı artışla ilişkili olarak bulunmuştur ve bu etki kronik HBV kronik taşıyıcıları ve sigara içenlerle sınırlandırılmıştır (114). Bu çalışmada kronik hepatit B taşıyıcılarında serum retinol seviyelerinin bazal
seviyeleri ileride gelişebilecek HSK riskiyle ters orantılı olarak bulunmuştur. Aynı kohortta ayrıca düşük serum selenyum seviyelerinin artmış HSK riskiyle ilişkili olduğu yönünde bildirilerde olmuştur (115). Hastane tabanlı yapılan bir vaka kontrol çalışmasında yüksek düzeyde süt, yoğurt, beyaz et, yumurta ve meyve alımının HSK riski yönünden iyi yönde olan etkilerinden bahsedilmiştir (116). Japonya’da atom bombası sonrası yaşayanlarda yapılan bir çalışmada HBV ve HCV infeksiyonlarına göre ayarlama yapıldıktan sonra yüksek düzeyde izoflavinden zengin miso çorbası ve tofu tüketenlerde HSK riskinde ortalama % 50 azalma bildirilmiştir (117). Diğer taraftan Atina’da yapılan küçük vaka kontrollü bir çalışma HSK riskiyle spesifik gıda grupları ve beslenme elementleri arasında ilişki saptamamıştır.
Birçok epidemiyolojik çalışma kahve içimini karaciğer enzimlerinde artış riskinde ve siroz riskinde azalmayla ilişkili bulmuştur. Hayvan çalışmaları kahvenin karaciğer karsiogenezini azalttığını göstermiştir. Dahası kahve içimi insulin seviyelerinde ve tip 2 diyabet riskinde azalmayla ilişkilidir. Japonya’da ve Güney Avrupa’da kahve alımıyla HSK arasındaki ilişkiyi inceleyen en az 9 çalışma gerçekleştirilmiştir. En az 5 vaka kontrollü çalışmada kahve içiminin azalmış HSK riskiyle ilişkili olduğu bildirilmiştir (günde 2-4 fincan kahve içimi hiç almamaya göre % 25-75 risk azalmasıyla ilişkili olarak bulunmuştur) (118-122). Üç kohort çalışmada kahve alımıyla gelecekte HSK riski arasında ilişki bildirilmiştir (123-125). Bu çalışmaların ikisinde günde 1 fincan veya daha fazla kahve alımıyla HSK riskinde belirgin azalma saptanırken, diğer çalışmada doz bağımlı bir ilişki gözlenmiştir (1-2 fincanla % 20 azalma ve >5 fincandan fazla alımda % 75 azalma ) (124). Genel olarak, veriler kahve içimiyle riskte ılımlı azalma olduğunu göstermektedir. Bu çalışmaların bir çoğu HSK ve kronik karaciğer hastalığı için düşük riske sahip, uygun karşılaştırıcı olmayan genel populasyon kontrollerinde gerçekleştirilmiştir. Bununla birlikte karaciğer hastalarının ikinci kontrol grubu olarak kullanıldığı çalışmalardada kahve tüketimiyle HSK arasındaki ters ilişki sebat etmiştir (118,120,123-125).
