Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde B 12 vitamini, demir, folik asit eksikliğinin sıklığı ve maternal düzeylerle olan ilişkisi

T.C

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi Prof. Dr. Betül ORHANER

YENİDOĞAN VE SÜT ÇOCUKLUĞU DÖNEMİNDE

B 12 VİTAMİNİ, DEMİR, FOLİK ASİT EKSİKLİĞİNİN

SIKLIĞI VE MATERNAL DÜZEYLERLE OLAN

İLİŞKİSİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Esra HAZAR SAYAR

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimimi artırmamda büyük destek ve yardımını gördüğüm başta değerli hocam Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Betül Acunaş’a, tez danışmanım Prof. Dr. Betül Orhaner’e, ayrıca değerli hocalarım Prof. Dr. Serap Karasalihoğlu, Prof. Dr. Mehtap Yazıcıoğlu, Doç. Dr. Filiz Tütüncüler, Doç. Dr. Ülfet Vatansever Özbek, Doç. Dr. Naci Öner, Doç. Dr. Neşe Özkayın, Doç. Dr. Coşkun Çeltik, Doç. Dr. Rıdvan Duran, Yrd. Doç. Dr. Yasemin Küçükuğurluoğlu, Doç. Dr. Ahmet Güzel, Yrd. Doç. Dr. Nükhet Aladağ Çiftdemir, Yrd. Doç. Dr. Fatma Nesrin Turan’a, çalışmalarımın değişik aşamalarında yardımını gördüğüm çalışma arkadaşlarıma ve desteklerinden dolayı sevgili anneme ve babama teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ………. 1

GENEL BİLGİLER………. 3

GEBELİKTE HEMATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER……….. 30

YENİDOĞAN VE SÜT ÇOCUĞUNDA HEMATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER… 33

GEREÇ VE YÖNTEMLER……….

BULGULAR………..

TARTIŞMA……….

SONUÇLAR………

ÖZET………

SUMMARY………..

KAYNAKLAR……….

EKLER

KISALTMALAR

Cbl : Kobalamin Co : Kobalt

DNA : Deoksiribonükleik asit EDTA : Etilen diamin tetra asetik asit Htc : Hematokrit

Hb : Hemoglobin IF : İntrensek faktör

MCHC : Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration

(Ortalama alyuvar hemoglobin konsantrasyonu)

MCV : Mean Corpuscular Volume (Ortalama alyuvar hacmi) MeCbl : Metilkobalamin

Min-Maks : Minimum-Maksimum (En düşük ve en yüksek)

RDW : Red Cell Distribution Width (Alyuvar dağılım genişliği) SED : Sosyoekonomik düzey

SS : Standart sapma THF : Tetrahidrofolat TK : Transkobalamin

GİRİŞ VE AMAÇ

B 12 vitamini suda eriyen, mikroorganizmalar tarafından sentezlenen, simetrik ve karmaşık yapıya sahip kırmızı renkli bir vitamindir. İnsan ihtiyacı olan B 12 vitaminini sentezleyemediği için besinlerle almak zorundadır. Diyetle alınan B 12 vitaminin esas kaynağı ise hayvansal besinlerdir. Folik asit ısıya dayanıksız, suda çözünen, özellikle yeşil yapraklı bitkilerde bol bulunan bir vitamindir. Demir ise kanın en önemli işlevsel bölümünü oluşturan esansiyel bir elementtir (1,2).

B 12 vitaminin en önemli işlevi folik asitle birlikte hücre bölünmesi ve çoğalması için gerekli deoksiribonükleik asit (DNA) sentezini desteklemesidir. Eksikliğine en fazla duyarlı olan sistem, hücre çoğalma hızının yüksek olduğu hematopoietik sistem, özellikle eritropoietik seridir. Ayrıca bağırsak epitel hücreleri gibi hızlı çoğalmaları nedeniyle kemik iliğine benzeyen hücrelerin yenilenme ve çoğalmaları için de gereklidir. İkinci önemli etkisi, santral ve periferik sinir sistemindeki bazı normal yapı ve işlevlerin sürdürülmesinin sağlanmasıdır (2).

B 12 vitamini eksikliği olan çocuklar sıklıkla güçsüzlük, yorgunluk, büyüme geriliği, huzursuzluk gibi özgün olmayan bulgularla başvururlar. Diğer sık bulgular solukluk, glossit, kusma, ishal, sarılıktır. B 12 vitamini eksikliği genelde hızlı hücre çoğalması olan hematolojik ve intestinal sistem bulguları ile birliktedir. Beraberinde nörolojik bulgular da bulunabilir. Nörolojik bulgular yavaş ilerlese de uzun süren vakalarda B 12 vitamini tedavisi ile belirti ve bulgular gerilemeyebilir (3,4).

Süt çocukluğu dönemindeki megaloblastik aneminin en önemli nedeni annelerdeki B 12 vitamini eksikliğidir. B 12 vitamini eksikliği olan annelerden doğan bebeklerde, özellikle

sonrası anne sütüyle B 12 vitamini alımı yetersiz olduğundan ağır derecede B 12 vitamini eksikliği görülebilir (5,6).

Bebeklik çağında B 12 vitamini eksikliğinin sık görülmesinin nedenlerini araştırmak amacıyla Şanlıurfa’da yapılan bir çalışmada, B 12 vitamini eksikliği sıklığı doğumdan hemen önceki günlerde gebe kadınlarda %72 ve yenidoğan bebeklerde %41 olarak bulunmuştur. Ayrıca anne ve bebek serum B 12 vitamini düzeyi arasında anlamlı ilişki saptanmıştır (7).

Şanlıurfa’da Demir (8) yaptığı bir çalışmada B 12 vitamini eksikliği tanısıyla hastanede yatırılan ve yaşları 6–24 ay arasında değişen 30 hasta çocuğun 25 (%83,3)’inin sadece anne sütü ile beslendikleri ve bu bebeklerin %77’sinin anne B 12 vitamini düzeyinin de düşük olduğunun tespit edilmesi, bebeklerdeki B 12 vitamini eksikliğinin en önemli sebebinin annelerdeki vitamin eksikliği olduğunu göstermektedir. Aynı çalışmada, B 12 vitamin eksikliğinin çocukların mental ve motor gelişiminde geriliğe yol açtığı ve geç tanı konulduğunda tedavi ile 3 aylık izlemde tam düzelme olmadığı gösterilmiştir.

Çetin ve Aydın (9) İstanbul’da 910 sağlıklı çocuk ve adolesanda yaptıkları çalışmada demir eksikliği anemisi sıklığını %44,3 olarak saptarken, en yüksek prevelansı %75,1 ile 6 ay-2 yaş grubu arasındaki çocuklarda saptadılar. Demir eksikliği anemisi çocukluk çağının en sık görülen hematolojik hastalığıdır. Yaşamın en sık 6-24. ayında gelişir. Hızlı büyüme ve alımdaki eksiklikten kaynaklanır. Demir oksijen taşınması, adenozin trifosfat üretimi, mitokondri işlevleri, hücrelerin oksidatif hasardan korunması gibi birçok zorunlu vücut işlevi için gereklidir (10).

Şanlıurfa’da Koç (7) ve ark. yaptıkları çalışmada folik asit eksikliğini gebelerde %12 oranında saptanırken yenidoğanlarda folik asit eksikliği saptamamışlardır. Gebelerdeki folik asit eksikliği spina bifida ve anensefali gibi nöral tüp defektleri için iyi tanımlanmış bir risk faktörüdür (11,12).

Çalışmamızda gebelerde, yenidoğanlarda ve süt çocuklarında anemi, B 12 vitamini, demir, folik asit eksikliği sıklığının ortaya konması, maternal B 12 vitamini, folik asit, ferritin, hemoglobin (Hb) düzeyleriyle yenidoğan ve süt çocukluğu dönemindeki düzeyler arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır.

GENEL

BİLGİLER

B 12 VİTAMİNİ (KOBALAMİNLER) B 12 Vitamini Tanımı ve Tarihçesi

B 12 vitamini suda eriyen, 1355,22 Dalton ağırlığında, mikroorganizmalar tarafından sentezlenen, simetrik ve karmaşık yapıya sahip kırmızı renkli bir vitamindir. İlk kez 1947 yılında elde edilmiştir. Tüm vitaminler içinde en büyük ve karmaşık yapıya sahip olanıdır (1).

B 12 Vitamini Molekül Yapısı ve Genel Özellikleri

B 12 vitamini molekülü üç bölümden oluşur.

1. Korrin halkası: Bir kobalt (Co) atomu ile onu saran indirgenmiş dört pirol

halkasından oluşan çekirdek kısmıdır. Bu kısım kimyasal olarak ve ayrıca mikroorganizmalar içindeki biyosentez biçimi bakımından porfirinlere benzer. Pirol halkaları aynı düzlem üzerindedir. Bütün B 12 vitaminlerinde ve koenzimlerinde kobalt tek değerli iyonize Co+ şeklindedir (2).

2. Nükleotid grubu: Düzlemin altında kalan hem kobalt atomuna hem de fosfatlı bir

zincir aralığı ile pirol halkalarından birine bağlı olan bu grup tipik bir nükleotid değildir. Riboza bağlanmış bazik bir madde olarak 5,6-dimetilbenzimidazol içerir (2).

3. Düzlemin üstünde kalan grup: Koordinasyon tipi bağlarla kobalt atomuna bağlı

olan bu grubun vitamin etkisi için mutlaka bulunması gerekmez. Bundan yoksun olan ve sadece diğer iki gruptan oluşan bileşiğe “kobalamin” (Cbl) adı verilir. Bu sözcük giderek B 12 vitamini ile eş anlamlı olarak kullanılmaktadır. Kobalamine söz konusu üçüncü grubun bağlanması daha etkin olan B 12 vitamini türevlerinin (vitamerlerin) oluşmasını sağlar (2).

Bu son ek kısmına göre B12 vitamini dört gruba ayrılır:

a. Siyanokobalamin: R grubu olarak siyanür grubu içerir. İlk bulunan B 12 vitamini türüdür. Vücut sıvılarında ve hücrelerde çok az bulunur. Stabil bir bileşik olduğundan ilaç olarak kullanılır ve B 12 vitamininin ticari preparatıdır.

b. Hidroksikobalamin: R grubu olarak hidroksil grubu içerir. Gıdalarda ve vücutta en fazla tutulan B 12 vitamini türüdür. Fakat ilaç olarak kullanıldığında transkobalamin (TK)-hidroksikobalamin bileşiğine karşı antikor geliştiği gösterilmiştir. Aktif koenzim türlerinin öncülüdür.

c. Adenozilkobalamin: R grubu olarak 5'-deoksiadenozil grubu içerir. Hücrelerde

aktif koenzim görevi görür.

d. Metilkobalamin: R grubu olarak metil grubu içerir. İnsan plazmasındaki B 12 vitamininin %70 'i metilkobalamin (MeCbl) şeklindedir. Adenozilkobalamin gibi vücutta aktif koenzim görevi görür.

Siyanokobalamin ve hidroksikobalamin hücre sitoplazmasında MeCbl’e ve mitokondrilerde adenozilkobalamine kolaylıkla dönüştürülür. Sitoplazmik redüktaz enzimi Cbl-Co+3’ün Cbl-Co+2’ye ve mitokondrial kobalamin redüktaz enzimi Cbl-Co+2’nin, Cbl-Co+1’e indirgenmesini sağlar (2,13,14).

B 12 Vitamininin Besinsel Kaynakları

İnsanda kalın bağırsakta bakteriler tarafından B 12 vitamini sentezlenir fakat kolonik kobalaminler emilemez. İnce bağırsakta da bir miktar sentez edilip emilebilir. Ancak sentez edilen ve emilen miktar değişen intestinal floraya bağlı olarak çok az ve yetersizdir (15).

Diyet içinde alınan B 12 vitaminin esas kaynağı hayvansal besinlerdir. En fazla sığır karaciğeri ve böbreğinde bulunur (40–50 µg/100 gram). Et, yumurta, süt ile peynir ve yoğurt gibi sütten yapılan besinler, daha az oranda olmak üzere B 12 vitamini içerirler. Etlerdeki vitamin kaynağı, hayvanların geviş getirmeyle ilgili mide bölümü olan rumendeki mikroorganizmalar tarafından sentezlenen ve bağırsaktan emilen vitamindir (2,16). Geviş getiren hayvanlar ve tavşanlar B 12 vitamini açısından kümes hayvanlarından daha zengindir.

Ayrıca midye, istiridye, ahtapot, balık ve balık yumurtası gibi deniz ürünleri de B 12 vitamininden oldukça zengindir (17).

Su içindeki saprofit bakteriler az miktarda vitamin sentezleyebilir. Bu yüzden su B 12 vitamini için minör bir kaynak sayılabilir. Bitkisel besinlerde, baklagil türleri hariç B 12 vitamini bulunmaz. Baklagil türü bitkiler ise köklerinde simbiyotik şekilde yaşayan toprak bakterileri tarafından yapılan B 12 vitaminini absorbe ederler. Bitkisel kaynaklı besinler, özellikle hububat türleri mikroorganizmalar tarafından veya böcekler ve onların feçesi ile kontamine edilmişlerse B 12 vitamini içerebilir (1,2,18).

B 12 vitamini nötr ve asit ortamda ısıya dayanıklıdır. Besinlerin ısıtılması sonucu fazla kaybolmaz. pH’sı 9 veya daha alkali ortamda ısıtılırsa çabuk parçalanır. İlaç olarak kullanılan B 12 vitamini Streptomyces griseus kültürlerinden izolasyonla elde edilerek hazırlanır. İlk zamanlar B 12 vitamini elde etmek için kasaplık hayvanların karaciğeri kullanılmıştır (1,2).

B 12 Vitamininin Fizyolojik Önemi

B 12 vitaminin en önemli işlevi folik asitle birlikte hücre bölünmesi ve çoğalması için gerekli DNA sentezini sağlamasıdır. Eksikliğine en fazla duyarlı olan sistem, hücre çoğalma

hızının yüksek olduğu hematopoietik sistem özellikle eritropoietik seridir (2).

B 12 vitamini kemik iliğindeki eritrosit yapımında görevli normoblastların normal gelişimi ve bölünmesi için gereklidir. Bu etki dolaylı bir mekanizmayla gerçekleşir. B 12 vitamini, DNA sentezi için gerekli olan folik asidin kullanımını sağlar. Aynı mekanizma ile kemik iliğindeki lökosit ve trombositlerin öncüsü olan hücrelerin gelişmesinde de rol oynar. Ayrıca hızlı çoğalmaları nedeniyle kemik iliğine benzeyen bağırsak epitel hücrelerin yenilenme ve çoğalmaları için de gereklidir (2).

İkinci önemli etkisi, santral ve periferik sinir sistemindeki bazı normal yapı ve işlevlerin sürdürülmesinin sağlanmasıdır. Hematolojik ve nörolojik etkilerin birbirinden bağımsız olduğu düşünülmektedir. Bunu destekleyen başlıca bulgular;

1. Pernisiyöz anemi ve B 12 vitamini eksikliğine bağlı megaloblastik anemi olgularında anemi ile birlikte her zaman nörolojik bozukluk bulunmaz. Nörolojik hastalık tablosu bazen belirgin hematolojik bozukluk olmadan da meydana gelebilir.

2. İki tür bozukluğun birlikte bulunduğu olgularda bunların şiddeti arasında genellikle bir paralellik yoktur.

3. Folik asit verildiğinde, B 12 vitamini eksikliğine bağlı anemilerde hematolojik bozukluk düzeldiği halde nörolojik bozukluk genellikle düzelmez, hatta bazen kötüleşebilir

Folik asidin etkin şekli olan tetrahidrofolat (THF)’tan hücre içinde sentez edilen THF türevleri, DNA sentezi ve pürin ve pirimidin bazlarının sentezi için gerekli tek karbon ekleme reaksiyonlarını gerçekleştirirler. Bu türevlerin sentezi, B 12 vitamininin aktif koenzim şekli olan MeCbl aracılığı ile yapılır. Metil THF’ın tek karbon donörü olan diğer türevlere, diğer adıyla folat kofaktörlerine (5,10-metilentetrahidrofolat ve benzeri gibi) dönüşebilmesi için önce metil grubunu kaybederek THF haline getirilmesi gerekir. Bu olay homosisteinin metiyonine dönüştürülmesi olayına kenetli olarak gerçekleşir. Bu reaksiyona “metiyonin sentaz reaksiyonu” adı verilir (Şekil 1) (19). Folat kofaktörleri belirli bir düzene göre (folat kofaktörleri siklusu) birbirlerine ve sonunda THF’a dönüşürler. Bu siklus, DNA yapımı için gerekli timidilatın sentezi, DNA pürin ve pirimidin bazlarının sentezi ve serinden glisin oluşumu reaksiyonlarına kenetlenmiş bir şekilde sürdürülür (2,20).

Şekil 1. Vitamin B 12 bağımlı metiyonin sentaz enzimiyle metiyonin ve tetrahidrofolat oluşumu (19)

B 12 vitamini eksikliğinde, folatın etkin formu olan THF hücre içinde azalırken, THF’ın MeCbl tarafından metillenmesiyle oluşan ve yaşamsal önemi olan folat kofaktörlerine

dönüşmeyen metil THF formu ise hücre içinde birikir. Bu olaya “metilfolat tuzağı” adı verilir. Bunun sonucu folat kofaktörleri siklusu ve ona kenetli DNA sentezine yönelik reaksiyonlar yavaşlar veya durur. Bu durum kemik iliğindeki megaloblastik değişikliğin temelini oluşturur. Eritrosit öncüsü ana hücrelerde çekirdeklerin bölünmesi yavaşlasa da sitoplazmanın olgunlaşma hızı bozulmaz. Sonuçta anormal yapılı büyük hücreler oluşur ve normoblastların yerini alır (megaloblastik eritropoez). Bu arada bazı hücreler parçalanır ve ortadan kaldırılır (inefektif eritropoez). Kemik iliğinden kana geçen hücreler de anormaldir. Böylece kanda makroovalosit ve poikilositik alyuvarlar ve hücre parçaları ortaya çıkar ve genellikle Hb’den fakirdir. B 12 vitamini eksikliği çok fazlaysa kemik iliğinde granülosit ve trombosit üreten ana hücrelerin çoğalması da bozulur ve sonuçta sadece anemi değil bisitopeni veya pansitopeni gelişir (2,19-22).

B 12 vitamininin vücutta iki önemli reaksiyonda kofaktör rolü vardır. Birinci reaksiyon metiyonin sentaz enzimi ile homosisteinden metiyonin aminoasidinin sentezidir. Sitoplazmada gerçekleşen bu reaksiyon için MeCbl ve aynı zamanda folat koenzimi metil THF gereklidir. Birçok reaksiyonda metil vericisi olan S-adenozilmetiyonin sentezi içinde metiyonin gereklidir (Şekil 2) (2,19-22).

B 12 vitamini eksikliğinde metiyonin ve onun türevi olan S-adenozilmetiyoninin azalması sonucu myelin ve nöron membranı fosfolipidlerinin transmetilasyonu bozulur. Bunun sonucunda da esas olarak spinal kord ve serebral korteksi tutan, demiyelinizasyon ve artmış nöron yıkımının eşlik ettiği bir nörolojik bozukluk olan “subakut kombine dejenerasyon” gelişir (2,20).

İkinci reaksiyon metilmalonil CoA mutaz enzimi ile metil malonil CoA’dan süksinil CoA oluşumudur (Şekil 3) (19). Bu enzimin koenzimi MeCbl değil, deoksiadenozilkobalamindir. Metilmalonik asit bazı aminoasitlerin (valin, treonin, izolosin vb gibi) propiyonik asitle birleşmesi sonucu oluşur. B 12 vitamini eksikliğinde metilmalonik asit vücutta birikir ve böbrekten atılımı arttığından “metilmalonikasidüri” gelişir. Ağır eksikliğe bağlı birikme fazla olursa ketoasidoz gelişir (2,21-24).

Şekil 3. Metilmalonil-CoA’dan süksinil-CoA sentezi (19)

Kobalamin bağımlı her iki reaksiyon vücut için toksik olan homosistein ve metilmalonik asit plazma düzeylerini düşürür (2).

B 12 Vitamini Gereksinimi

Günlük gereksinimi çok küçük olan B 12 vitaminin eksikliğinin sonuçları oldukça büyüktür. 1 mg B 12 vitamini ile organizma 2 yıl idare edebilir. Vücutta depolanabilen tek B grubu vitamindir. On dokuz yaş üzerinde kadın ve erkeklerde alınması önerilen miktar 2,4

µg’dır. Gebeler için önerilen miktar 2,6 µg, emziren anneler için ise 2,8 µg’dır. Çocuklarda günlük gereksinim 0,4 ile 2,4 µg arasında değişmektedir (Tablo 1) (1).

Tablo 1. Yaşa ve fizyolojik duruma göre B 12 vitamini gereksinimi (1)

YAŞ GÜNLÜK GEREKSİNİM (µg /gün) 0 – 6 AY 0,4 7 – 12 AY 0,5 1 – 3 YAŞ 0,9 4 – 8 YAŞ 1,2 9 – 13 YAŞ 1,8 14 – 18 YAŞ 2,4 > 19 YAŞ 2,4 GEBELER 2,6 EMZİREN ANNELER 2,8

B 12 Vitaminin Emilimi, Depolanması ve Eliminasyonu

B 12 vitamini emiliminde aktif ve pasif mekanizmalar söz konusudur. İnce bağırsaklara fizyolojik miktarlardan daha fazla B 12 vitamini ulaştığında direkt olarak jejenum ve ileumdan pasif emilim gerçekleşir. Aktif mekanizma için gastrik intrensek faktör (IF) gereklidir ve gıdalardaki fizyolojik miktarlardaki B 12 vitamininin emilimi bu yolla olur (25). Midedeki sindirim sırasında kobalamin serbestleşir ve gastrik R proteini ile stabil bir bileşik oluşturur, duodenumda bu bileşik sindirilir. Serbestleşen kobalamin IF’ye bağlanır. IF 59 kDa ağırlığında glikoprotein yapıdadır, midenin parietal hücrelerinden hidroklorik asit ile birlikte salgılanır. Bir molekül IF iki molekül vitamin bağlar. Kobalamin-IF (Cbl-IF) bileşiği proteolitik sindirime dirençlidir. Distal ileuma geldiğinde mukoza yüzeyindeki özel reseptörüne bağlanan bileşik emilir. Reseptöre bağlı Cbl–IF bileşiği ince bağırsağa alındığında kobalamin IF’den serbestleşir ve diğer bir taşıyıcı protein olan TK II’ye transfer edilir. TK II-kobalamin bileşiği dolaşıma salınır. Hızla karaciğer, kemik iliği ve diğer hücreler tarafından emilir (26,27). Dolaşımdaki B 12 vitamininin %90 ’ı taşıyıcı proteinlere bağlıdır. Taşıyıcı protein esas olarak TK II’dir. Diğer taşıyıcı proteinler TK I ve III vitamine sıkı şekilde bağlandıkları için hücre içine alınamaz, sadece karaciğere alınıp safrayla atılırlar.

metabolitlerini de bağlayabilir. Emilen kobalamin bağırsaklardan dolaşıma aktarılması ve buradan da çeşitli hücrelere alınması onun TK II ile yaptığı bileşikler sayesinde olur. “Konjenital TK II eksikliği” olan nadir olgularda megaloblastik anemi gelişir. Yine nadiren görülen R bağlayıcı protein eksikliğinde nöropati gelişir. Her iki durumda da farmakolojik dozda B 12 vitamini ile bulgular düzelir (2,28).

Vücuttaki B 12 vitamininin büyük kısmı (yaklaşık %90) karaciğer hücrelerinde depolanmış durumdadır. Depolanan miktar diyetle alım durumuna bağlı olarak 1–10 mg arasındadır. Depodan salınım, depolanan miktara göre 0,5–8 µg arasında değişir. Günde besinlerden emilene aşağı yukarı eşit miktarda B 12 vitamini vücuttan atılır. Atılım karaciğer ve böbreklerden olur. Safra içinde bağırsağa atılan vitaminin (yaklaşık 3 µg) enterohepatik siklusla büyük kısmı geri alınır. Besinle alınan miktar azalmışsa, atılan miktar da önemli ölçüde azalır (2).

B 12 Vitamini Eksikliğinin Nedenleri

B 12 vitamini eksikliği vitaminin besinlerle yetersiz alımı, mideden IF salınım eksikliği, IF-Cbl bileşiğinin bağırsaklardan emiliminde bozulma veya taşıma proteinlerinin (TK’ler) yokluğu sonucunda gelişir (Tablo 2) (3,21,29).

B 12 Vitamini Eksikliğinin Bulguları

Kobalamin eksikliği olan çocuklar sıklıkla güçsüzlük, yorgunluk, büyüme geriliği,

huzursuzluk gibi özgün olmayan bulgularla başvururlar. Diğer sık bulgular solukluk, glossit, kusma, ishal, sarılıktır (3,4). B 12 vitamini eksikliği genelde hızlı hücre çoğalması olan hematolojik ve intestinal sistem bulguları ile birliktedir. Beraberinde nörolojik bulgular da bulunur (4).

Genellikle nötropeni ve trombositopeninin eşlik ettiği makrositik anemi görülür. Diğer anemilerde olduğu gibi solukluk, halsizlik, çabuk yorulma daha ağır vakalarda nefes darlığı, kalp yetmezliği görülebilir. Ortalama alyuvar hacmi (MCV) artmıştır. Periferik yaymada hipersegmente nötrofiller, oval makrositler, Howell-Jolly cisimcikleri, bazofilik noktalanma, anizositoz ve poikilositoz gözlenir. Kemik iliğinde megaloblast sayısı arttığı için hipersellülerdir. Normoblastlardan daha büyük olan bu hücreler olgunlaşmamış çekirdeği gösteren ince ağsı bir nükleer kromatine ve geniş, belirgin şekilde bazofilik bir sitoplazmaya sahiptir. Benzer şekilde granülositik öncüller de çekirdek sitoplazma uyumsuzluğu göstererek dev metamiyelositler oluştururlar (4,29,30).

Tablo 2. B 12 vitamini eksikliğinin nedenleri (29) I. Yetersiz B 12 vitamini alınması

A. Diyetteki eksiklik (<2 µg/gün): Yetersiz gıda alımı, vejetaryen ve vegan beslenme,

malnutrisyon.

B. Annedeki eksiklik: Plasenta yoluyla geçiş eksikliği ve anne sütündeki eksiklik. II. B 12 vitamininin emilim bozukluğu

A. İntrensek faktör eksikliği

1. Doğumsal IF eksikliği (niceliksel ya da niteliksel)

2. Otoimmün poliendokrinopati ile birlikte jüvenil pernisiyöz anemi 3. IgA eksikliği ile birlikte jüvenil pernisiyöz anemi

4. Gastrik mukozal hasar (koroziv hasar, gastrektomi)

B. İnce bağırsaklarda emilim bozukluğu

1. Spesifik B 12 vitamini malabsorbsiyonu: Anormal IF, kobalaminin enterosite transport defekti (İmerslund Grasbeck Sendromu), şelatörlerle emilimin engellenmesi [Fitatlar, etilen diamin tetra asetik asit (EDTA), kalsiyum, parazitler]

2. Yaygın gastrointestinal malabsorbsiyon: Bağırsak rezeksiyonu (volvulus, darlık, travma), regional ileit, terminal ileum liposarkomu, terminal ileum tüberkülozu, pankreas yetersizliği, Zollinger Ellison Sendromu, çölyak hastalığı, diğer özellikli malabsorbsiyon sendromları

3. Bağırsak enfeksiyonu durumları: İnce bağırsaklarda bakteriyel aşırı çoğalma (ince bağırsak divertikülü, kör bağırsak sendromu, skleroderma, yapışıklıklar, aklorhidri, trikobezoar),

Diphyllobothrium latum (serbest Cbl veya IF-Cbl ile beslenir), Giardia lamblia, Strongyloides stercoralis

III. B 12 vitamini transport defekti A. Konjenital TK II eksikliği B. Geçici TK II eksikliği C. Kısmi TK II eksikliği

IV. B 12 metabolizma bozuklukları

A. Konjenital [Adenozilkobalamin eksikliği (CblA ve CblB hastalığı), metilmalonil

CoA mutaz eksikliği, kombine adenozilkobalamin ve MeCbl eksikliği (CblC, CblD, CblF hastalığı) , metilkobalamin eksikliği (CblE, CblG hastalığı)]

B. Edinsel [Karaciğer hastalıkları, protein enerji malnutrisyonu, ilaç alımını takiben B

12 vitamini emilim ve kullanım bozukluğu (aminosalisilik asit, klorokin, neomisin, etanol, kolşisin, oral kontraseptif ajanları ve metformin)]

IF: İntrensek faktör; IgA: İmmunglobulin A; EDTA: Etilen diamin tetra asetik asit; Cbl: Kobalamin; TK: Transkobalamin; CoA: Koenzim A.

Bazı hastalarda anemi ve nörolojik bulgular hafiftir ve gastrointestinal bulgular ön plandadır. B 12 vitamini eksikliğinde gastrointestinal sistem bulguları, hızlı çoğalan gastrointestinal epitelyal hücrelerdeki DNA sentezinin yetersizliğine bağlı olarak ortaya çıkar. Bulgular ve belirtiler arasında anoreksi, bulantı, kabızlık, atrofik glossite bağlı dilde ağrı (düz kırmızı dil) ve ishal sayılabilir (4,26).

Nörolojik bulgular yavaş ilerlese de uzun süren vakalarda B 12 vitamini tedavisi ile belirti ve bulgular gerilemeyebilir. Megaloblastik anemi eşlik etmeyebilir. Vakaların %25’inde sadece nörolojik bulgular vardır. Nörolojik bulguların ana nedeni sinir hücrelerindeki ilerleyici demiyelinizasyondur (1,21). Yenidoğan ve erken süt çocukluğu döneminde (<3 ay) görülebilen bulgular emme güçlüğü, uykuya eğilim, hipotoni veya hipertoni, nöbetler ve komadır. Geç süt çocukluğu (>3 ay) ve erken çocukluk (<10 yaş) döneminde görülebilen bulgular, nöromotor gelişimde yavaşlama ve gerileme, huzursuzluk, uykuya eğilim, zihinsel gerilik, ensefalopati, nistagmus, nöbetler, spastik parezi (subakut kombine dejenerasyon), ekstrapiramidal bulgular ve nöropatidir. Geç çocukluk döneminde (>10 yaş) görülebilen bulgular ise önceki dönemlere ait hafif gelişimsel gerilik, zihinsel gerilik, davranış bozuklukları, ensefalopati, miyelopati (subakut kombine dejenerasyon) ve nöropatidir (20). Manyetik rezonans bulguları, spinal kord T 2 görüntülerinde sinyal artışı, beyin atrofisi ve miyelinizasyonda gecikmedir (21).

B 12 vitamini eksikliğinde görülen nöropsikiyatrik değişiklikler dorsal ve lateral spinal kolonların subakut kombine dejenerasyonu sonucudur. Bu bulgu B 12 vitamini eksikliğine özgüdür, myelin oluşumundaki bir kusur ve bunun neticesinde aksonal dejenerasyona bağlı olarak ortaya çıkar. Dorsal ve lateral spinal kolonların subakut kombine dejenerasyonu simetriktir ve bacaklar kollardan daha çok tutulur, parestezi, ataksi, kuvvet kaybı, vibrasyon ve pozisyon duyusunun azalması, spastisite, klonus, hafıza kaybı, huzursuzluk, demans, depresyon, kişilik değişiklikleri ve tat, koku veya görme duyularındaki anormallikler görülebilir (31,32).

Tanı konulmamış B 12 vitamini eksikliği olan bir hasta anestezik olarak nitrik oksite maruz kalırsa nörolojik bozukluklar ortaya çıkar. Nitrik oksit beyinde metil transferaz enzim aktivitesi için gerekli olan B 12 vitamininin aktif şeklini inaktif hale getirir. Nitrik oksit maruziyeti sonrasında nörolojik bulgular gelişen hastalarda B 12 vitamini eksikliği akla getirilmelidir (20,33).

B 12 Vitamini Eksikliğinin Tanısı 1. Alyuvarlardaki değişiklikler:

a. Hemoglobin genellikle düşüktür.

b. Alyuvar göstergelerinden MCV yaşa göre artmıştır, 100–140 fl düzeylerine çıkabilir. Ortalama alyuvar hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) normaldir.

c. Alyuvar dağılım genişliği (RDW) artmıştır.

d. Kan yaymasında makrositler ve makroovalositler, anizositoz,

poikilositoz, Howell-Jolly cisimcikleri ve bazofilik noktalanma gözlenir (29).

2. Akyuvarlardaki değişiklikler: Akyuvar sayısı azalmıştır (1500 – 4000/mm

³).

Nötrofiller hipersegmentasyon gösterir, %5’inden fazlasında çekirdeklerinde beşten fazla lob bulunur (29).

3. Trombositlerdeki değişiklikler: Trombosit sayısı 50.000 – 180.000/ mm

³

4. Kemik iliğindeki değişiklikler: Hücreler büyük, nükleusların etrafı çevrilmemiş,

ağsı ve noktalı görünümdedir. Sitoplazma ise çekirdeğe göre daha olgundur. Bu çekirdek sitoplazma uyumsuzluğu en iyi geç dönemdeki hücrelerde görülür. Çekirdeği tam olarak yoğunlaşmamış olan ortokromatik hücreler görülebilir. Mitoz sık ve ara ara anormaldir. Çekirdek artıkları, Howell-Jolly cisimcikleri, iki, üç çekirdekli hücreler ve ölü hücreler diseritropoezin bulgularıdır. Metamyelositler oldukça geniştir (dev) ve at nalı biçiminde çekirdekleri vardır. Hipersegmente polimorf hücreler görülebilir ve megakaryositlerde çekirdek lob sayısında artış görülür (Şekil 4) (5,29,34).

5. Biyokimyasal bulgular: İnefektif eritropoezin göstergesi olarak serum laktat

dehidrogenaz düzeyi belirgin olarak artmıştır. Bilirubin seviyelerinde de hafif yükselmeler olabilir (2–3 mg/dl). Serum homosistein ve metil malonik asit düzeyi artar. İdrarda metil malonik asit atılımının artışı (normali 0–3,5 mg/gün) B 12 vitamini eksikliğinin hassas bir göstergesidir (3,5)

6. Serum vitamin B 12 düzeyi: Normal değerler 200–800 pg/ml arasındadır. 100

ise vitamin B 12’nin düzeyi normal olmasına karşılık dokulara taşınıp kullanılmasında sorun vardır (1).

Şekil 4. Megaloblastik kemik iliği yayması, May-Giemsa, x1000 büyütme (34)

7. Deoksiüridin baskılama testi: DNA sentezi ile ilgili olarak deoksiüridin baskılama

testi vitamin B 12 eksikliğini ortaya koyan duyarlı testlerden biridir fakat her laboratuarda yapılma olanağı yoktur. Folat ve/veya vitamin B 12 durumunun değerlendirilmesinde kullanılan duyarlı bir in vitro testtir. Bu iki vitamin eksikliğinin ayırt edilmesinde de yardımcıdır. Bu test kemik iliği hücreleri, lenfositler veya tam kana uygulanabilir. Deoksiüridinin timidin oluşturmak üzere metilasyonu için folat gereklidir (Şekil 5) (1,21,35).

5–10 metiltetrahidrofolat

Deoksiüridin Timidilat DNA

Şekil 5. Deoksiüridinin metilasyonu

Folik asit eksikliğinde bu metilasyon basamağı çalışamaz. Deoksiüridin baskılama testinde bu ilkeden yararlanılır. Hücreler önce radyoaktif işaretli olan ve olmayan deoksiüridin ile karşılaştırıldıktan sonra ortama timidin eklenir. Kültürlerde timidin tutulumu deoksiüridin bulunmayan ortamlardakinin yüzdesi olarak ifade edilir. Aynı test kültür ortamlarına kobalamin ve metil THF katılarak vitamin B 12 ve folat eksiklerinin ayrımında da kullanılır. Vitamin B 12 ve folat eksikliği olan kemik iliği kültürlerinde baskılanma %20’nin

üzerinde olur. Kobalamin eksikliği olan kemik iliğinde folatla, folik asit eksikliği olanda ise kobalamin ile düzelme olmaz (1,21,35).

8. Diğer ileri incelemeler: B 12 vitamini eksikliği tanısı konulduktan sonra sebebe

yönelik çalışmalar yapılmalıdır. İyi bir beslenme öyküsü alınmalı ve parazit yönünden araştırılmalıdır. Besinsel eksikliğin olabileceği düşünülen küçük çocuklarda annenin anemi ve serum B 12 vitamini için araştırılması önemlidir. B 12 vitamini emiliminin azaldığı ve sebebinin belli oranda açıklanabildiği vakalarda (geçirilmiş gastrik veya ileal cerrahi) daha ileri araştırma yapmadan tedaviye başlanabilir (3,36). Eğer ortada açık bir neden yoksa B 12 vitamini emilimi “Schilling testi” ile değerlendirilir. Radyoaktif işaretli kristal haldeki B 12 vitamini ağızdan verilip idrarla atılımı ölçülür (1,3,37).

Normal bir kişi 57 Co ile işaretlenmiş az miktarda B 12 vitamini aldığında mide sekresyonunda radyoaktif vitamin, IF ile birleşip terminal ileumdan emilir. Emilen vitamin TK II ile birleşerek dokulara gittiği için idrarla normalde hiç atılmaz veya çok az oranda atılır. Eğer 2 saat sonra yüksek doz radyoaktif olmayan B 12 vitamini parenteral olarak verilirse 24 saat içinde daha önceden emilmiş olan radyoaktif vitaminin %10-30’u idrarla atılmaya başlar. Pernisiyöz anemili çocuklar bu koşullar altında %2 veya daha azını atarlar. Emilim bozukluğunun nedeni IF eksikliğidir demek için ikinci bir radyoaktif B 12 vitamini dozu ile birlikte 30 mg IF ağızdan verilir. Normal miktarda radyoaktif vitamin bu durumda emilmeli ve idrarla atılmalıdır. Eğer emilim gerçekleşmezse ileal B 12 vitamini emilim bozukluğu (İmerslund-Grasbeck) veya TK II veya IF eksikliği vardır. Bakteriyel yarışma durumu şüphesinde tetrasiklinle tedavi sonrasında test tekrarlanabilir (3,29,37).

Tanıyı doğrulamak için diğer testler arasında histamin uyarısıyla mide asiditesi, mide sıvısındaki IF içeriği, paryetel hücrelere ve IF’e karşı serumda antikorlar, mide biyopsisi, serum holo-TK II ölçümü, ileal hastalık şüphesi varsa baryum çalışmaları ve ince bağırsak biyopsisi sayılabilir (21,29).

B 12 Vitamini Eksikliği Tedavisi

Ciddi anemi ve kalp yetmezliği bulguları olan hastalarda, hasta acilen stabilize edilmeli, hava yolu açılarak oksijen verilmeli, yavaş bir şekilde kan transfüzyonu verilmelidir. Kobalamin düzeyleri transfüzyondan fazla etkilenmese de şüpheye yer bırakmamak için öncesinde bazal tetkikler alınmalıdır. Hızlı transfüzyondan kaçınılmalıdır. Kalp yetersizliğine neden olabileceği gibi, var olan yetmezliği de ağırlaştırabilir. Kobalamin tedavisinde de acele

B 12 vitamini eksikliğinin tedavisi altta yatan nedene bağlıdır. Hafif ve belirtileri olmayan vakalarda diyetin değiştirilmesi ve altta yatan durumun düzeltilmesi yeterli olabilirse de, çoğu vakada B 12 vitamini uygulaması gerekir. Çocuklardaki uygun tedavi miktarları tam olarak ortaya konmamıştır. Ciddi anemisi olan yetişkin hastalarda tedavi başlangıcında hipokalemi gözlenmesi nedeniyle başlangıç olarak ilk 2 gün 0,2 µg/kg siyanokobalamin subkutan olarak uygulanır ve gerekirse potasyum verilir. Bu düşük başlangıç dozlarını takiben 1000 µg/gün subkutan yolla 2–7 gün, takip eden 1 ayda haftada bir kez 1000 µg uygulanmalıdır. Emilim bozukluğu durumlarında sıklıkla uzun dönem tedavi gereklidir ve aylık 1000 µg önerilen idame tedavi dozudur (4,21,39). Çocuklarda eşlik eden inflamatuvar bir hastalık olmadıkça parenteral 1000 µg verilmesinin ardından genellikle 2-4 gün içinde retikülositozla birlikte tam bir hematolojik yanıt oluşur. Eğer nörolojik bulgular varsa en az 2 hafta günlük 1000 µg B 12 vitamini intramüsküler olarak yapılmalıdır. Aylık 1000 µg‘lık doz ise hayat boyu gerekecek idame tedavisi için yeterlidir. Oral tedavi yüksek dozlarda mukozal difüzyon nedeniyle başarılı olabilir, ama genellikle emilim belirsizliği nedeniyle tavsiye edilmez (3).

Tedaviye başlandıktan sonra 2-3 gün içinde kemik iliğinde olgunlaşma (megaloblastların azalması) ve retikülosit krizi görülür. Retikülosit sayısı 3–5 günde en yüksek düzeye çıkar (normalin 3–5 katı). Alyuvar ve Hb değerlerinde yükselme daha sonra gözlenir. Ağır eksiklik durumlarında olduğu gibi pansitopeni varsa, trombositopeninin düzelmesi yaklaşık 10 günde, granülositopeninin düzelmesi, enfeksiyon yoksa 2 haftada olur (2).

Hemoglobin sentezi ve hücre çoğalmasının artması demir ve folik asit gereksinimini artırabilir. Bu nedenle B 12 vitamini ile birlikte bunları da vermek gerekebilir. Ancak pernisiyöz anemili vakalarda folik asit tek başına verilmemelidir. Artan eritrosit yapımı nedeniyle plazmadan çekilen potasyum hipokalemiye neden olabilir. Bu durumda dışarıdan potasyum tuzları verilmelidir (2).

Klinik ve laboratuar bulgular çoğu vakada dramatik olarak düzelse de eksikliğin süresiyle ve ciddiyetiyle ilişkili olarak nörolojik hasar devam edebilir. Bu açıdan eksikliğin erken tanınması ve tedavisi oldukça önemlidir (40).

FOLİK ASİT

Tanımı ve Moleküler Yapısı

Kimyaca “Pteroylmonoglutamik asit” adı verilen ve 551,40 Dalton ağırlığında, suda çözünebilen, ısıya dayanıksız, sarımsı portakal renkli kristaller halinde bulunan bir amid türevidir. Yeşil yapraklı sebzelerde bol bulunduğu için Latincede yaprak anlamına gelen “folium”dan türetilen folik asit adı verilmiştir (2,41).

Folik asit yapısında bir pteridin halkası ve buna bağlı para-aminobenzoik asit vardır ve birlikte pteroik asidi oluştururlar. Pteroik aside glutamik asit grupları bağlandığında da folik asite dönüşür (2,41).

Besinsel Kaynaklar ve Gereksinim

Maya, yeşil yapraklı sebzeler (ıspanak, brokoli, kuşkonmaz, marul gibi), karaciğer, böbrek, turunçgiller, baklagiller, yumurta sarısı, tahıl tanelerinin bütünü, balıketi, süt, süt ürünleri, fıstık ve badem folik asitten zengindir. Isıya dayanıklılığı fazla değildir, havada durmakla da bozulabildiği için bayatlamış veya dondurulmuş besinlerdeki miktarı zamanla azalır. Buzdolabında saklanmazsa sebzelerdeki folik asitin % 70’i 3 günde kendiliğinden, suda pişirmekle de % 90’ı kaybolur (2,41).

Gebelik ve emzirme gibi durumlarda ihtiyaç birkaç kat artar. Homosisteinden metiyonin sentezi için gerekli bir enzim olan metilen THF redüktaz ile ilgili mutasyon taşıyan hastaların folik asit gereksinimi yüksek olabilir. Yaşa ve fizyolojik duruma göre alınması gereken miktarlar Tablo 3’te gösterilmiştir (41).

Folik Asit Emilimi, Depolanması ve Atılımı

Besinlerdeki pteroylpoliglutamatların emilmeden önce bir tanesi dışında diğer glutamik asit rezidülerini kaybederek serbest folik aside dönüşümleri gerekir. Bu dönüşüm bağırsakta epitel hücrelerinin apikal membranında bulunan pteroyl-gama-glutamil-karboksipeptidaz enzimi tarafından yapılır (2,20,41).

Emilim duodenumdan ve jejenum üst kısmından olur. Bu kısımlarda bol miktarda dihidrofolat redüktaz enzimi bulunur. Mukozadan ve karaciğerden geçerken folik asit bu enzimle THF’a indirgenir ve daha sonra metillenir. Metil THF şeklinde dolaşıma dokulara sunulur. Karaciğer hücreleri tarafından bir kısmı safrayla atılır. Bağırsaklara gelen bu kısım enterohepatik dolaşıma katılır (2,20,41).

aktif şekli olan THF’a demetile olur. Bu dönüşüm için kobalamine ihtiyaç vardır. Kobalamin eksikliğinde folik asit 5-metil THF şeklinde biriktiği için megaloblastik anemi gelişir. Yüksek dozda folik asit verilmesi megaloblastik anemi gelişmesini önler, fakat nörolojik bozukluklar ilerler (2,20,41).

Tablo 3. Yaşa ve fizyolojik duruma göre folik asit gereksinimi (41)

YAŞ GÜNLÜK GEREKSİNİM (µg /gün) 0 – 6 AY 65 7 – 12 AY 80 1 – 3 YAŞ 150 4 – 8 YAŞ 200 9 – 13 YAŞ 300 14 – 18 YAŞ 400 > 19 YAŞ 400 GEBELER 600 EMZİREN ANNELER 500

Folik Asitin Fizyolojik Önemi

Folik asitin en önemli görevi tek karbon transferi reaksiyonlarında koenzim rolü oynamasıdır. THF biyosentetik reaksiyonlarda çeşitli tek karbonlu üniteleri (metil, metilen, formil veya formimino) taşır. Tek karbonlu bu üniteler serin, metiyonin, glisin, kolin ve pürin nükleotid sentezinde kullanılır (2,20,41).

Folik asit iki farklı yolla DNA sentezinde rol oynar. DNA öncülerinden DNA sentezi koenzim olarak folik asit gerektirir. Metiyonin sentezi için folat, S-adenozilmetiyonin sentezi için de metiyonin gereklidir. S-adenozilmetiyonin birçok biyokimyasal tepkimede metiyonin vericisi olarak rol oynar. Bunlar arasında DNA ve ribonükleik asitin değişik bölgelerinin metilasyonu da vardır. DNA metilasyonu kanserden korunma açısından önemlidir (41,42). Bazı aminoasitlerin sentezinde de folik asit gereklidir. Homosisteinden metiyonin sentezinde vitamin B 12’ye bağımlı bir enzim yanında kofaktör olarak folik asitte gereklidir. Bu nedenle folik asit eksikliğinde metiyonin sentezi azalır ve homosistein birikir.

hücrelerine toksiktir. Bu etkiyi amiloid-B ile yapar. Folik asit eksikliğinde görülen homosistein artışı nöronal homeostazı bozarak, nöronların amiloid toksisitesine daha duyarlı hale gelmesine neden olur (43).

Vücutta yeterli miktarda folik asit ve dolayısıyla THF türevi koenzimler bulunmadığı takdirde bundan en fazla etkilenen hücreler, bölünme ve yenilenme hızı en yüksek olan hücrelerdir. Bunlar arasında kemik iliğindeki normoblastlar, lökosit ve trombositlerin ana hücreleri ile sindirim kanalı epitel hücreleri bulunur (2).

Folik Asit Eksikliğinin Nedenleri

İnsanlarda para-aminobenzoik asit sentezlenemediği ve moleküle ilk glutamat grubu eklenemediğinden folik asit vücutta yapılamaz. İnsanlar bitkiler ve mikroorganizmalar tarafından sentezlenen folik asiti bitkisel ve hayvansal kaynaklı besinlerle alırlar. Besinlerde bol bulunduğundan primer eksikliği nadirdir. Sağlıklı bir bireyin vücudundan 500–200.000 µg folik asit bulunur. Günlük yıkım, idrar ve safra ile kayıpları karşılayabilmek için 50–100 µg/gün folik asit alınması gereklidir. Aksi takdirde dört ay içinde eksiklik bulguları ortaya çıkar. Eksiklik nedenleri Tablo 4’te verilmiştir (3,20,29).

Folik Asit Eksikliğinin Bulguları

Deoksiribonükleik asit, ribonükleik asit ve protein sentezi için tek karbonlu üniteleri transfer ettiğinden THF; pürin, pirimidin ve aminoasit sentezi için gereklidir. Bu nedenle eksikliğinde hücre bölünmesi olumsuz etkilenir, homosistein gibi toksik metabolitler birikir, gen ekspresyonu için metilasyon gerçekleşemez, neoplazi riski artar (41,42).

Folik asit eksikliğinin erken dönemlerinde belirti ve bulgu olmayabilir fakat homosistein düzeyleri artmıştır. Hızlı çoğalan hücreler daha duyarlıdır. Kemik iliğinde eksiklik daha az sayıda ve iri eritrosit üretilmesine, yani megaloblastik anemiye neden olur. Eritrositlerin ömrü 120 gün olduğu için megaloblastik anemi bulgularının ortaya çıkması aylar alabilir. Yorgunluk, güçsüzlük, yoğunlaşma yeteneğinde azalma, irritabilite, baş ağrısı, çarpıntı ve nefes darlığı görülür. Daha az sıklıkla nötropeni ve trombositopeni bulunur fakat anemi kadar belirgin değildir. Aynı bulgular B 12 vitamini eksikliğinde de olduğundan B 12 vitamini eksikliği dışlanmalıdır (41).

Tablo 4. Folik asit eksikliğinin nedenleri (29) 1. Yetersiz alım

A. Yoksulluk, bilgisizlik

B. Pişirme yöntemleri (uzun süreli kaynatmayla % 40 kayıp) C. Keçi sütüyle beslenme (6 µg /l folik asit)

D. Malnutrisyon (kwashiorkor, marasmus)

E. Fenilketonüri ve akçaağaç şurup hastalığı için uygulanan özel diyetler F. Prematürelik

G. Kemik iliği nakli sonrasında (kaynatılmış ve sterilize edilmiş besinler) 2. Emilim bozukluğu

A. Konjenital: İzole folik asit malabsorbsiyonu, çölyak

B. Edinsel: İdiyopatik steatore, tropikal sprue, gastrektomi, ince bağırsak

divertikülleri, jejunal rezeksiyon, bölgesel ileit, Whipple hastalığı, Chron, intestinal lenfoma, geniş spektrumlu antibiyotikler, ilaçlarla ilişkili emilim bozukluğu (fenitoin, primidon, barbitüratlar, oral kontraseptifler, sikloserin, metformin, etanol)

3. Artmış gereksinim

A. Hızlı büyüme (prematürite, hamilelik gibi)

B. Kronik hemolitik anemi, özellikle inefektif eitropoezis (herediter sferositoz) C. Diseritropoetik anemiler

D. Malign hastalıklar (lenfoma, lösemi )

E. Hipermetabolik durumlar (enfeksiyon, hipertiroidi)

F. Deri hastalıkları (dermatitis herpetiformis, psöriasis, eksfolyatif dermatit) G. Siroz

H. Kemik iliği nakli sonrası (kemik iliği ve epitel hücre yenilenmesi) 4. Folik asit metabolizmasına bağlı bozukluklar

A. Konjenital (metilentetrahidrofolat redüktaz eksikliği, glutamat formimino-

transferaz eksikliği, dihidrofolat redüktaz eksikliği gibi) B. Edinsel (folik asit kullanımının bozulması)

• Folik asit antagonistleri (metotreksat, primetamin, trimetoprim gibi ) • B 12 vitamini eksikliği • Alkolizm • Karaciğer hastalıkları 5. Artmış atılım • Kronik diyaliz • B 12 vitamini eksikliği • Karaciğer hastalığı • Kalp hastalığı

Dil şiş, parlak kırmızı ve ağrılıdır. Angüler stomatit ve gastrointestinal bulgular da vardır. Özellikle yemeklerden sonra bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal görülür. İştahsızlık eşlik eder ve kilo kaybına yol açabilir. Parmakların sırt kısmında, avuç içleri ve ayak tabanındaki çizgilerde esmerleşme görülür. Folat tedavisi ile düzelir. Hiçbir enfeksiyon yokken ateş görülebilir (41).

Folik asit eksikliğinde homosistein düzeyleri artar. Homosistein kardiyovasküler hastalıklar için bir risk faktörüdür. Ayrıca homosistein depresyon, Alzheimer hastalığı ve vasküler demansı içeren demanslar içinde bir risk faktörüdür (41,44,45). Yüksek plazma homosistein düzeyi Alzheimer hastalığı ve diğer demanslar için riski iki kat artırır (46). Nöropsikiyatrik çalışmalarda folat eksikliğinde dikkat, hafıza ve soyut düşünceyi içeren zihinsel işlevlerde bozulma olduğu gösterilmiştir (47,48).

Epileptik hastalarda fenitoin veya barbitürat kullanımına bağlı olarak gelişen folik asit eksikliği depresyon, apati, psikomotor gerileme ve bilişsel işlevlerde kötüleşme ile ilişkili bulunmuştur (49,50).

Folik Asit Eksikliğinin Laboratuar Bulguları

Folik asit eksikliğinde makrositik anemi görülür. Retikülosit sayısı düşüktür ve kanda megaloblastik morfoloji gösteren çekirdekli eritrositler görülür. Uzun süreli eksikliği olan hastalarda nötropeni ve trombositopeni olabilir. Nötrofiller büyüktür ve bazıları hipersegmente çekirdek içerirler (3).

Normal serum folik asit seviyesi 5–20 ng/ml iken, eksiklik durumlarında 3 ng/ml ’nin altına iner. Eritrosit folik asit düzeyleri kronik eksikliğin daha iyi bir göstergesidir. Normal eritrosit folik asit seviyesi 150–600 ng/ml kadardır. Laktat dehidrogenaz serum aktivitesi oldukça artmıştır (3).

Eritroid hiperplazi nedeniyle kemik iliği hipersellülerdir. Bazı normal eritrosit öncüllerinin olmasına rağmen megaloblastik değişiklikler belirgindir. Hipersegmente megakaryositlerin yanında anormal nötrofilik formlar (dev metamiyelositler) bulunur (3). Emilim bozukluğu düşünülüyorsa ağızdan 5 mg pteroylglutamik asit verilir. Normalde verildikten 1 saat sonra plazma düzeyi 100 ng/ml artar. Eğer plazma düzeyinde artış yoksa konjenital folik asit malabsorbsiyonu açısından değerlendirilmelidir. 24 saatlik dışkıda yağ ve D-Ksiloz testi yaygın malabsorbsiyonu dışlamak için uygulanmalıdır. İleri incelemeler üst gastrointestinal baryum çalışmaları, endoskopi, jejunal biyopsi ve konjenital folik asit metabolizma hastalıkları açısından tanısal enzim ölçümleridir (29).

Folik asit eksikliği düşünülen hastanın öyküsünde beslenme alışkanlıkları, ilaç kullanımı (antibiyotikler, antikonvülzanlar gibi) ve gastroenterolojik belirtiler (malabsorbsiyon, ishal gibi) mutlaka sorgulanmalıdır (29).

Folik Asit Eksikliğinin Tedavisi

Folik asit eksikliğinin başarılı olarak tedavi edilebilmesi için; folik asit eksikliğinin düzeltilmesi, eksikliğe neden olan altta yatan hastalığın tedavisi, beslenme alışkanlığının folik asit alımını artıracak şekilde değiştirilmesi ve hastanın klinik bulgularının belli aralıklarla izlenmesi gerekmektedir (29).

Günde 100–200 µg folik asit alımıyla çoğu hastada iyi yanıt alınır. Folik asit verilmeden önce B 12 vitamini eksikliğinin dışlanmış olması gereklidir. Folik asite klinik ve hematolojik yanıt oldukça hızlıdır. İştah 1–2 gün içinde artar ve hastalar kendilerini daha iyi hissederler. Serum demir düzeyinde 24–48 saat içinde düşüş ve retikülosit sayısında 2–4 günde artış gözlenir. Hb düzeyi 2–6 haftada normale döner. Lökosit ve trombositler retikülositler ile birlikte artar ve kemik iliğindeki megaloblastik değişiklikler 24–48 saat içinde azalır. Folik asit genellikle yeni eritrosit topluluğu oluşana kadar birkaç ay boyunca uygulanır (29).

Eksikliğin nedenini düzeltmek sıklıkla mümkündür ve böylece tekrarı önlenmiş olur. Örneğin beslenme alışkanlıklarının düzeltilmesi, Çölyak hastalarında glutensiz diyet verilmesi ve tüberküloz veya Crohn hastalığı gibi inflamatuvar hastalıkların tedavi edilmesi. Bu hastalarda folik asite ömür boyu devam edilmesine gerek yoktur. Diğer durumlarda, örneğin herediter sferositoz gibi kronik hemolitik anemide, glutensiz diyete cevapsız malabsorbsiyonda folik asit kullanarak tekrarın önlenmesi önerilir. Herediter dihidrofolat redüktaz enzim eksikliği olan hastalar folik asite değil N–5-formil tetrahidrofolik asite yanıt verir (29).

DEMİR

Tanımı ve Besinsel Kaynakları

İnsan ve pek çok canlı türü için esansiyel bir elementtir. Kanın en önemli işlevsel bölümünü oluşturur. Organizmada esas olarak enerji metabolizmasında yeri olan, dokulara oksijen taşınması, elektron transferi, DNA sentezi ve pek çok yaşamsal önemi olan enzimin yapı ve işlevinde görev alan temel bir elementtir. Kolaylıkla ferröz (iki değerlikli demir) ve ferrik (üç değerlikli demir) şeklinde değişebilen redoks kimyası ile insan varlığı demire

bağımlıdır ve demir metabolizmasındaki değişiklikler insan sağlığını önemli şekilde etkilemektedir (51,52).

Besin maddeleri arasında en fazla demir içerenler, kasaplık hayvanların karaciğer, dalak, böbrek, kalp gibi iç organları, yumurta sarısı ve bira mayasıdır. Bitkisel besinlerden kuru baklagil tohumları (kuru fasulye gibi) ve buğday jermi de demir içerir. Daha az oranda olmak üzere tavuk, balık ve diğer deniz ürünleri dahil tüm et ürünlerinde, kabuğundan (veya kepeğinden) ayrılmamış buğday tanesi ve ondan yapılan unda, yulafta, yeşil sebzelerde, incir, ceviz ve fındıkta da bulunur (Tablo 5) (52). Süt çocuklarında günlük demir gereksinimi 1 mg/kg’dır (en fazla 15 mg/gün). Düşük doğum ağırlıklı olan, prematürite, düşük Hb değeri olan veya perinatal dönemde önemli ölçüde kan kaybetmiş süt çocuklarında en fazla 15 mg/gün olmak üzere ihtiyaç 2 mg/kg/gündür (53).

Tablo 5. Bazı besinlerdeki demir içeriği (52)

Besin _{Demir (mg}

₎

Süt 0,5 -1,5 Litre Yumurta 1,2 Tane Tahıl 3-5 30 g Yeşil sebzeler 0,3 -0,5 30 g Sarı sebzeler 0,1 -0,3 30 g Sığır, kuzu eti 0,4 -2,0 30 g Domuz eti 6,6 30 g Meyveler 0,2 -0,4 30 g

Demirin Vücuttaki Dağılımı

Yetişkin insan vücudunda ortalama 4–5 g demir bulunur. Demirin vücuttaki dağılımı şu şekildedir (51,54).

Hemoglobin: Yetişkin erkeklerde 2 g, kadınlarda ise 1,5 g demir Hb yapısında

bulunur. Çocuklarda ise vücut demirinin % 65‘i Hb’de bulunur (51,54).

Depo Kısmı: Vücutta demir ya ferritin ya da hemosiderin şeklinde depolanır. Ferritin

suda eriyebilirken hemosiderinin suda erime özelliği yoktur. Ferritin vücuttaki esas depo proteinidir. Ferritinin en fazla bulunduğu yer Hb sentezinin yapıldığı eritroid ana hücreler ile demir metabolizması ve depolanmasında yeri olan makrofaj ve hepatositlerdir. Demiri depolayan ve hücre içinde detoksifiye eden ferritinin bir kısmı da plazmada bulunur. Yaklaşık

değişir. Normalde plazmadaki ferritin düzeyi hücresel ferritin miktarı orantılıdır. Ancak inflamatuvar hastalıklarda akut faz göstergesi olarak artması organizmanın demir durumunu göstermedeki değerini azaltmaktadır. Hemosiderin kemik iliği, dalak ve karaciğer gibi organlarda demir birikimi sonucu oluşur. Demirin aşırı arttığı durumlarda tüm dokularda birikebilir (51,55).

Miyoglobin: Yapısal olarak Hb’ne benzer fakat farklı olarak monomerik yapıdadır.

Bütün iskelet kaslarında ve kalp kasında bulunur ve hipoksi gibi hücre hasarına neden olan durumlarda oksijen kaynağı olarak görev yapar. Vücut demirinin % 3,5’i miyoglobin içinde yer alır (51,55).

Değişken Demir Havuzu: Hem ve demir depo yapısına girmeden önce plazmadan

ayrılarak intersitisyel ve intrasellüler alana giren demir miktarını gösterir (51).

Doku Demir İçeriği: Doku demir düzeyi yaklaşık 6–8 mg’dır ve dokularda bulunan

sitokrom oksidaz, homogentisik oksidaz, monoamin oksidaz, peroksidaz ve katalaz gibi enzimlerin işlevlerinde rol alır (51,55).

Taşınan Kısmı: Vücut demirinin yaklaşık % 0,1’i dolaşımda bulunur ve tamamına

yakını transferrine bağlıdır. Bunun önemi, fizyolojik durumlarda çözünebilir demir sağlamak, demir aracılı serbest radikal toksisitesini önlemek, demirin hücre içine alınmasını kolaylaştırmaktır. Transferrin esas olarak karaciğerde hepatositlerde üretilirken beyin ve testis dokusunda da üretildiği gösterilmiş bir glikoproteindir. Depo demiri transferin üretiminin düzenlenmesini sağlar. Depo demiri eksildiğinde üretimi artar, artmış depo demiri varlığında ise üretimi azalır. Serum demirinin, transferin bağlanma bölgesine oranı transferin saturasyonunu gösterir ki bu oran normalde % 15–40 arasındadır (51).

Demir Emilimi

Demir vücuda girişi ve özellikle vücuttan çıkışı oldukça kısıtlı olan bir maddedir; organizmada var olan demir kapalı bir devre içinde tekrar tekrar kullanılır. Demir emilimi başlıca duodenum ve üst jejunum bölgesinde hem ya da ferro şeklinde olmaktadır, buranın asidik ortamı ferro (iki değerli) halindeki demirin emilimine yardımcıdır. Hidroklorik asit, askorbik asit gibi diğer indirgeyici maddeler de emilime yardımcı olurken; fosfatlar, fitatlar, tannat, antiasitler emilimi olumsuz etkiler. “Hem” şekli ise ne mide asiditesinden ne de

Gebelik, emzirme dönemi, büyüme ve demir eksikliği anemisi gibi ihtiyacın arttığı durumlarda demir emiliminin artma özelliği vardır, kısaca demir depoları ile demir emilimi arasında ters orantı bulunmaktadır. Ferrik demir ise ancak mide asidi ile 2 değerli ferro haline indirgendikten sonra emilir. Bütünsel veya kısmi gastrektomi, aklorhidri varlığında ve hızlı barsak geçişlerinde emilim bozuklukları olabilir. Demir bağırsaklardan emilince mukozal hücrelerden kana geçer, transferrin proteini ile ilikteki gelişmekte olan eritrositlere taşınır. İlik, karaciğer ve dalak gibi başlıca retiküloendotelyal hücrelerde depolanır. Demir depolarını demir için kullanıma hazır kaynak olan, birçok hücrede bulunan ferritin ve ağırlıklı olarak makrofajlarda bulunan çözünmeyen hemosiderin oluşturur. Günde yaklaşık 1 mg demir idrar, dışkı, ter ve cilt ile gastrointestinal sistemden dökülen hücrelerle kaybedilir (54,56,57).

Demir Eksikliğinin Nedenleri

I. Alım eksikliği: Yenidoğanlar ağırlıklı olarak süt ile beslenirler. Anne sütü ve inek

sütünün demir içeriği her 1000 kalori için 1,5 mg’dan düşüktür (0,5–1,5 mg/l). Anne sütü ve inek sütünün aynı derecede demirden fakir olmasına rağmen anne sütü alan süt çocuklarında bu demirin % 49’u, inek sütü alanlarda ise yaklaşık % 10’u emilir. Anne sütündeki demirin biyoyararlanımı inek sütünden çok daha fazladır (53).

II. Artmış ihtiyaç: Büyüme özellikle süt çocukluğu ve pubertede hızlanır. Kan hacmi

ve vücut demiri yaşam boyunca vücut ağırlığıyla doğrudan ilişkilidir. Her 1 kg artış vücut demirinde 35–45 mg artış gerektirir. Yenidoğandaki vücut total demir miktarı 75 mg/kg’dır. Normalde doğumdaki depo zamanında doğanlarda 6 ayda, erken doğanlarda 3–4 ayda tükenecektir. Demir eksikliğinin en sık sebebi süt çocukluğu ve çocukluk çağı gibi hızlı büyüme yıllarında yetersiz demir alımıdır (53).

III. Kan kaybı: Kan kaybı demir eksikliği anemisinin önemli bir sebebidir. Doğum

öncesi, doğum ya da doğum sonrası nedenlerden dolayı olabilir.

Prenatal nedenler fetomaternal kanama, plasenta arkasına ya da içine kanama, doğum öncesi fetal kan kaybı (plasenta previa, ablasyo plasenta), monokoryonik ikizlerde fetofetal kanama, plasenta anomalileri, göbek kordonunda yırtılma gibi nedenlerdir (53).

Postnatal nedenlerden gastrointestinal sisteme ait nedenler;

a. Demir eksikliği eksudatif enteropatiye neden olarak var olan demir eksikliğini artırır. Demir eksikliği olan çocukların %50’sinde gaytada gizli kan pozitiftir.

c. Yapısal bağırsak değişiklikleri (ösefagus varisleri, gastoözafagial reflü, hiatus hernisi, peptik ulcus, leimiyomata, ileit, kolit, hemoroidler, Meckel divertikülü, bağırsak duplikasyonu, herediter telenjiektazi, polipler), altta yatan bağırsak hastalığına bağlı enteropati (alerjik gastroenteropati, intestinal lenfanjiektazi gibi)

d. Aspirin, adrenokortikal steroidler, indometazin, fenilbutazona bağlı gastrit. e. Bağırsak parazitleri (kancalı kurtlar örn. Necator americanus)

f. Henoch-Schönlein purpurası

Kan kaybına neden olabilecek diğer durumlar hematobilia, akciğer hemosiderozisi, Goodpasture sendromu, IgA eksikliğiyle beraber demir mobilizasyonunda bozukluk, tekrarlayan burun kanamaları, menstruel kayıp, kalp içi miksoma, kapak protez veya yamaları, mikroanjiopatik hemolitik anemi, hematüri, nefrotik sendrom (idrarla transferrin kaybı), hemosiderinüri, kronik damar içi hemoliz (paroksismal nokturnal hemoglobinüri, paroksismal soğuk hemoglobinürisi gibi), hemodiyaliz, travma olarak sayılabilir (53).

IV. Bozulmuş emilim: Yaygın emilim bozukluğu sendromlarına bağlı gelişen demir

emilim bozukluğu, demir eksikliği anemisinin sık görülmeyen bir nedenidir. Ciddi demir eksikliğinin bağırsak mukozasına olan etkilerinden dolayı ikincil olarak emilim bozukluğuna neden olarak demir emilimini bozabilir (53).

Demir emilimini etkileyen durumlar, malabsorbsiyon sendromları, çölyak hastalığı, kronik ishal, gastrektomi sonrası, inflamatuvar bağırsak hastalıkları, Giardia lamblia enfeksiyonu, Helicobacter pylori enfeksiyonu ile ilişkili kronik gastrittir (53).

Demir Eksikliğinin Klinik Bulguları

Demir eksikliğinin birçok sistemle ilişkili klinik bulguları vardır. Gastrointestinal sistem belirtilerinden iştahsızlık sık ve erken ortaya çıkan bir durumdur. Buz (pagofaji), atık maddeler ya da kum (geofaji) gibi olağan dışı maddeleri yeme isteği olabilir (58,59). Ağız kenarlarında ağrılı çatlaklar (anguler stomatit), bazen kırmızı, parlak, ağrılı dil (glossit) ve dil papillalarında atrofi oluşur. Mutad olmasa da özofageal ve farengeal halka (web) demir eksikliğinin bir tablosu olabilir, disfaji ile belirir ve tanımlayanlara izafeten “Paterson-Kelly” ya da “Plummer-Vinson Sendromu” veya “Sideropenik disfaji” olarak isimlendirilir (56). Diğer belirti ve bulgular; azalmış mide asiditesi, sızıntılı bağırsak sendromu (sadece gaytada gizli kan pozitifliği veya eksudatif enteropati), emilim bozukluğu, süksinik dehidrogenaz ve sitokrom oksidaz etkinliğinde azalma, disakkaridazlarda özellikle laktazda azalma, kadmiyum

Demir eksikliği anemisi en sık geç süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde görülür. Bu dönem hipokampal ve kortikal gelişiminin en hızlı olduğu dönemdir. Ratlarda gelişim döneminde demir eksikliğinin uzun dönemde myelin lipid ve proteinlerinde azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Nörotransmitter sentezindeki enzimlerde demirin önemli bir rolü vardır. Bu enzimler serotonin sentezindeki triptofan hidroksilaz ve noradrenalin ve dopamin sentezindeki tirozin hidroksilazdır (60). Hızlı miyelinizasyon gösteren duyusal sistemlerdeki etkilenme nedeniyle demir eksikliği olan çocuklarda görsel ve işitsel iletim yavaşlar. Bu durum öğrenme ve toplumsal etkileşim açısından oldukça önemlidir (61). Merkezi sinir sistemiyle ilgili belirtiler huzursuzluk, yorgunluk, uykusuzluk, nöromotor gerilik ve hareketlerde azalma, davranış bozuklukları, dikkatsizlik, öğrenme yeteneğinde azalma, zihinsel performansta azalma, katılma nöbetleri ve papil ödemidir (53).

Kalp damar sistemine ait belirtiler solukluk, kalp atım hacmi ve hızında artış, sistolik üfürüm, kalp hipertrofisi, plazma hacmindeki artış ve ileri olgularda kalp yetmezliğidir. Kas iskelet sisteminde miyoglobin ve sitokrom C’de azalma, fiziksel performansta azalma, radyolojik olarak diploe mesafesinde artış gözlenir (53). Demir eksikliğinde immünite ve enfeksiyonlara yatkınlık arasındaki ilişkiler kesin olmasa da defektif hücresel bağışıklık ve fagositoz bozukluğunun varlığı kabul edilmektedir (56). Ayrıca inefektif eritropoezis, alyuvar ömründe azalma, otohemolizde, alyuvar deforme olabilme özelliğinde azalma, sülfidril inhibitörlerine hassasiyette artış, hem, globin ve alfa zincir üretiminde azalma, glutatyon peroksidaz ve katalaz etkinliğinde azalma gibi hücresel düzeyde etkiler gözlenir (53).

Demir Eksikliği Laboratuar Bulguları

1. Hemoglobin: Hb yaşa göre kabul edilen değerlerin altındadır (53).

2. Alyuvar göstergeleri: MCV, MCH, MCHC yaşa göre normalden düşüktür. RDW

artışı düşük MCV ile birlikte en iyi tarama testidir (62). Yaşa göre Hb, hematokrit (Htc), MCV ortalama ve normal değerleri Tablo 6’da gösterilmiştir (59).

3. Kan yayması: Hb düzeyi 10 g/dl altına düştüğünde alyuvarlar hipokromik ve

mikrositer görünümdedir. Ayrıca, anizositoz ve poikilositoz gözlenir. Bazofilik noktalanma talasemi taşıyıcıları kadar sık olmasa da gözlenebilir (53).

4. Retikülosit sayısı: Genellikle normaldir fakat kanamayla ilişkili ciddi demir

5. Trombositler: Trombosit sayısı trombositopeniden trombositoza kadar değişebilir.

Trombositopeni ciddi demir eksikliği anemisinde daha sık gözlenir. Trombositoz daha çok bağırsaktan kanamayla ilişkili durumlarda gözlenir (53).

6. Serbest alyuvar protoporfirini: Demirin protoporfirin ile birleşmesi hem

sentezinin son basamağıdır. Demir eksikliğinde normoblastlarda serbest haldeki protoporfirin düzeyi artar. Normal düzeyi 15,5±8,3 mg/dl’dir. Demir eksikliği ve kurşun zehirlenmesinde yükselir. Kurşun zehirlenmesinde demir eksikliğinden çok daha yüksektir (53).

7. Serum ferritin düzeyi: Serum ferritin düzeyleri vücut demir deposunu gösterir. 12

ng/ml altındaki değerler demir eksikliği için tanısaldır. Demir eksikliği durumunda bakteriyel veya paraziter bir enfeksiyon, malignite, kronik enflamatuvar bir hastalık varlığında normal olabilir çünkü ferritin aynı zamanda bir akut faz göstergesidir (53,58). Yaşa göre ferritinin normal değerleri Tablo 7’de verilmiştir (59).

8. Serum demiri ve demir doygunluk yüzdesi: Serum demir ölçümü; demir emilimi,

demirin Hb sentezindeki kullanımı, yıkılan alyuvarlardan salınan demir, demir depolarının hacmi arasındaki dengeyi yansıtır. Serum demirinin normal aralığı geniştir ve gün içinde değişkenlik gösterir (100 µg/l gün içinde). Serum demir düzeyinin demir eksikliği tanısında kullanılmasını kısıtlayan durumlardan bazıları; normal aralığın geniş değişkenlik göstermesi, zaman alması, küçük çocukların uzun süre aç kalamaması, demir alımına bağlı hatalı sonuçlar çıkabilmesi, gün içinde değişkenlik göstermesi ve enfeksiyonlar sırasında düşüş göstermesidir (53).

9. Tedaviyle değerlendirme: Yeterli oral demir tedavisine Hb yanıtı oldukça

güvenilir bir ölçüttür. 5–10. günler arasında retikülosit artışı zirve yapar, takiben Hb düzeylerinde önemli bir artış olur. Eğer bu değişiklikler yoksa aneminin nedeninin demir eksikliği olmadığı anlaşılır (53).

10. Diğer testler: Serum transferin reseptör düzeyleri demir eksikliğinde duyarlı bir

ölçümdür ve demir durumunu gösteren diğer laboratuar değişkenleriyle ilişkilidir. Talasemi ve demir eksikliği gibi alyuvar öncüllerinin arttığı durumlarda artış gösterir, kronik inflamasyonda ise normaldir. Alyuvar “çinko protoporfirin/hem” oranı ferritinden daha duyarlı bir testtir, kronik inflamatuar hastalıklar ve akut enfeksiyondan etkilenmez. Araştırma

Tablo 6. Yaşa göre hemoglobin, hematokrit ve ortalama alyuvar hacmi değerleri (59)

Yaş

Hemoglobin (g/dl) Hematokrit (%) MCV(fl) Ortalama Aralık Ortalama Aralık En düşük

Kord kanı 16,8 13,7-20,1 55 45–65 95 2 hafta 16,5 13–20 50 42–66 3 ay 12 9,5–14,5 36 31–41 6 ay–6 yaş 12 10,5–14 37 33–42 70–74 7–12 yaş 13 11–16 38 34–40 76–80 Yetişkin kadın 14 12–16 42 37–47 80 Yetişkin erkek 16 14–18 47 42–52 80

MCV: Ortalama alyuvar hacmi.

Tablo 7. Yaşa göre ferritinin normal değerleri (59)

Yaş ng/ml µg/l Yenidoğan 25–200 25–200 1 ay 200–600 200–600 2–5 ay 50–200 50–200 6 ay- 15 yaş 7–140 7–140 Erişkin Erkek Kadın 15–200 12–150 15–200 12–150

Demir Eksikliğinin Tedavisi

Öncelikle, ailelere beslenme konusunda bilgi verilmelidir. Mümkünse en az ilk 6 ay boyunca anne sütü alımı sağlanmalıdır. Bir yaşına kadar inek sütü yerine demir takviyesi yapılmış formül sütler (6–12 mg/l) önerilmeli ve inek sütü alımı 500 ml/gün olarak sınırlandırılmalıdır. Altı aydan 1 yaşa kadar demirle güçlendirilmiş tahıl kullanılmalıdır. İnek sütü alerjisine bağlı demir eksikliğinde kısmen suyu alınmış, yoğunlaştırılmış süt veya soya bazlı formül sütler kullanılmalıdır. Düşük doğum ağırlıklı süt çocuklarına demir desteği sağlanmalıdır. Demir emilimini kolaylaştıran C vitamininden zengin besinler (turunçgiller, patates, domates), et, balık, kümes hayvanları diyete eklenmeli, emilimi bozan çay, fosfat, fitatlar diyetten çıkarılmalıdır (53).

Oral tedavide ferröz demir ürünleri (ferröz glukonat, ferröz fumarat, ferröz laktat, ferröz askorbat, ferröz süksinat, ferröz glisin sülfat gibi) etkilidir. Ferrik demir zayıf ve etkisiz emilimi nedeniyle kullanılmamalıdır. Kullanım dozu 1,5–2 mg/kg elementer demirden günde üç kez verilmesi şeklindedir. Daha büyük çocuklarda ferröz sülfat (0,2 g), ferröz glukonat (0,3

g) günde üç kez verilir. Gastrointestinal yan etki olan çocuklarda günaşırı tedavi daha iyi tolere edilir (53).

Tedavinin 5–10. günlerde retikülosit artışı zirve yapar. Bunu takiben Hb günde 0,25– 0,4 g/dl artar. Daha sonra Hb artış hızı yavaşlayarak 0,1–0,15 g/dl/gün olarak devam eder. Tedavinin 6–8. haftasında Hb ve alyuvar göstergeleri normale döner (53).

Demir dekstran elementer demirin parenteral kullanılabilen şeklidir ve kas içine uygulanır. Güvenli, etkili ve süt çocuklarında bile tolere edilebilen bir tedavidir. Endikasyonları; demirin oral uygulamasına uyumsuzluk, intolerans ve ciddi bağırsak hastalığı (örn. inflamatuvar bağırsak hastalıkları), kronik kanama (örn. herediter telenjiektazi, menoraji, prostetik kalp kapağından kronik hemoglobinüri), sosyoekonomik düzeyi kötü akut ishalli çocuklardır. Yan etkileri yüzeysel dokulara yapılırsa renk değişikliği, hafif derecede bölgesel inflamatuvar yanıt, nadir vakalarda bulantı ve halsizliktir. Ağrılı olması ve deride renk değişikliği yapabilmesi nedeniyle parenteral tedavide damar içi yolla demir kullanımı daha fazla tercih edilir (53).

Sodyum ferrik glukonat veya demir (III) hidroksit sükroz bileşiği damar içi yolla kullanım için etkili ve demir dekstranla karşılaştırıldığında daha güvenlidir. Özellikle böbrek yetmezliği ve hemodiyalizle ilişkili anemide kullanışlıdır. Haftada 1–4 mg/kg dozunda kullanılır. İntravenöz uygulamalarda anaflaksiye kadar uzanan ciddi yan etkiler gelişebilmektedir, bu nedenle kontrol altında ve her türlü tıbbi resüssitasyon müdahalelerinin yapılabileceği kurumlarda uygulanmalı, adrenalin ve oksijen bulundurulmalıdır (53).

Ciddi aneminin hızlı düzeltilmesi gereken durumlarda kan transfüzyonu verilebilir. Bu tedavi ağır enfeksiyonu olan, özellikle kardiyak işlev bozukluğu olan ve Hb seviyesi 4 g/dl ve altında olan çocuklar için saklanmalıdır (53).

GEBELİKTE HEMATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER

Normal gebelik seyri boyunca plazma hacmi ilerleyici bir şekilde artar. Bu %50’lik artışın büyük kısmı 34. haftaya kadar olur ve bebeğin vücut ağırlığıyla doğru orantılıdır. Plazma hacmindeki artış, alyuvar artışından çok daha fazla olduğundan, Hb, Htc ve alyuvar hücre sayısında düşüş gözlenir. Bu hemodilüsyona rağmen MCV ve MCHC değerlerinde genellikle değişme gözlenmez (63).

Gebelik boyunca trombosit sayısı ilerleyici olarak düşme eğilimindedir ama genellikle normal sınırlarda kalır. Bir kısım gebede (%5–10) patoloji olmaksızın trombosit sayısı 100.000 -150.000 /mm³ düzeyine iner. Pratikte trombosit sayısı 100.000 /mm³ün altına

Gebelik demir ihtiyacında 2–3 kat kadar artışa neden olur. Bu durum sadece Hb sentezi için değil ayrıca fetüsün bazı enzimleri için de gereklidir. Folik asit ihtiyacında da 10– 20 kat kadar artış söz konusudur (63).

Gebelikte Anemi

Gebe olmayan kadında Hb konsantrasyonunun normal alt sınırı 12 g/dl’dir (63). Dünya Sağlık Örgütü’ne göre gebelikte anemi; gebeliğin herhangi bir döneminde Hb seviyesinin 11 g/dl’nin altında olmasıdır (64). Gebelik ve lohusalıktaki en sık anemi nedenleri demir eksikliği ve akut kan kaybıdır. Demir eksikliği anemisinin en sık sebebi ise beslenmeye bağlı eksikliktir (65). Gebeliğin başında anemik olmayan; gebeliğinde ve doğumdan sonra ilave demir verilmeyen olguların demir depolarının doğumdan iki yıl sonra normale döndüğü saptanmıştır. Diyet ile demir alamayan olgularda bu sürenin daha uzun olacağı düşünülürse gebelikte ve emzirme döneminde demir desteği gerekliliği ortaya çıkar (66).

Gebelikte Demir Eksikliği Anemisi

Gebelikte anemisi olan kadında genellikle demir eksikliği anemisi düşünülür (63). İkinci trimesterde kan hacminin hızlı bir şekilde artması sonucu Hb düzeyindeki belirgin azalmayla birlikte demir eksikliği ortaya çıkar. Üçüncü trimesterde kan hacminin artış hızı çok büyük olmamakla beraber, demir ayrıca artık fetüse taşındığı için demir ihtiyacı artmaya devam eder. Demir eksikliği olan anneden bebeğe geçen demir miktarı normal anneden geçenden farklı olmadığından, annede demir eksikliğisi anemisi çok derin olmadıkça bebekte demir eksikliği görülmez. Gebelikte demir ihtiyacı Tablo 8’de verilmiştir (65).

Tablo 8. Gebelikte demir ihtiyacı (65)

Fetüs 300 mg

Plasenta ve göbek kordonu 90 mg

Alyuvarların artışı 470 mg

Zorunlu kayıplar 230 mg

Doğum sırasında annenin kan kaybı 150 mg