Güncel Gastroenteroloji
Nonsteroid Anti-‹nflamatuvar
‹laçlar ve Gastro-‹ntestinal
Sistem
Esin KORKUT1, Necip AYTU⁄1, Ali ÖZDEN2
Düzce Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›1, Düzce Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›2
, Ankara
N
onsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAII) anti-inflamatuvar, atefl düflürücü ve a¤r› kesi-ci özelliklerinden dolay› en s›k kullan›lan ilaç grubudur. Aspirinin ayn› zamanda antitrombotik ajan olarak da kullan›lmas› nedeniyle daha s›k kulla-n›lmaktad›r. Bu grup ilaçlarda gastrointestinal yan etkiler en önde gelen istenmeyen etkilerdir.EP‹DEM‹YOLOJ‹
Tüm dünyada NSAII’lar en s›k reçete edilen ilaç gru-budur. Türkiye’de 2007 y›l›nda yaklafl›k 130 milyon kutu NSAII kullan›lm›flt›r. Kullan›mda efllik eden a¤r›l› ve inflamatuvar romatolojik durumlar ile bir-likte yafla paralel olarak art›fl görülmektedir. Altm›fl befl yafl üzerinde NSAII’lar›n haftal›k kullan›m s›kl›-¤›n›n %70’lere ulaflt›¤› tahmin edilmektedir (1). Günümüzde aktif olarak kullan›lan çok say›da NSAII mevcuttur (Tablo 1). Yayg›n kullan›m ilaçla iliflkili morbidite ve mortaliteleri de beraberinde ge-tirmektedir.
NONSTERO‹D ANT‹- ‹NFLAMATUVAR ‹LAÇLARIN TOKS‹S‹TE MEKAN‹ZMASI
Toksisite mekanizmas› temel olarak 2 kategoride grupland›r›labilir: 1) Siklooksijenaz enzim
inhibis-NONSAL‹S‹LATLAR Diklofenak sodyum
Diklofenak sodyum+ misoprostol Etodolak Fenoprofen kalsiyum Flurbiprofen ‹buprofen ‹ndometazin Ketoprofen Mefenamik asid Meloksikam Naproksen Piroksikam Sulindak SAL‹S‹LATLAR Aspirin Diflunisal Salsalat Kolin salisilat Magnezyum salisilat COX-2 ‹NH‹B‹TÖRLER Celecoxib Rofecoxib Parecoxib sodyum Valdecoxib
yonu ile iliflkili 2) Siklooksijenaz enzim inhibisyonu ile iliflkisiz (Lokal mukozal etki).
Topikal Etki
Aspirin ve di¤er birçok NSAI ‹laçlar karboksilik asid derivesi olup gastrik lümenin asidik pH’s›nda iyoni-ze de¤ildirler. Gastrik mukozadan pH 7 olan intrasel-lüler sitoplazmaya geçerek intraselintrasel-lüler alanda iyoni-ze hale dönerler. ‹yoniiyoni-ze haldeki NSAII hücreler ara-s› geçifle ve sonuçta epitelyal hücrelerde y›k›ma ne-den olur.
Topikal etki olas›l›kla NSAII al›mdan sonra geliflen akut kanama ve erozyonlardan sorumlu en önemli mekanizmad›r. Gastrointestinal toksisitenin enterik kapl› NSAII ile önlenebilece¤i ileri sürülmüfltür. En-terik kapl› NSAII’ler gastroduodenal yaralanman›n endoskopik bulgular›n› azalt›r fakat gastrointestinal kanama riskini azaltmazlar (2).
NSAII’lar›n intravenöz, rektal (suppozituvar) kulla-n›mlar›nda da mide ve duodenum ülserleri bildiril-mifltir (3, 4). Öyleyse kanamaya neden olan fliddetli mukozal hasar lokal etkiden ziyade sistemik etkiden kaynaklanmaktad›r.
Siklooksijenaz ‹nhibisyonu
Gastroduodenal mukoza prostoglandin konsantras-yonunun azalmas› NSAII iliflkili mukozal toksisite-nin en önemli mekanizmalar›ndand›r.
Siklooksijenaz araflidonik asidden prostoglandin ve tromboksan oluflumundaki h›z k›s›tlay›c› basamakt›r. Prostoglandinler vücuttaki tüm hücrelerde bulunan ya¤ asid türevleri olup prostoglandin E2, I2 ve F2α mide ve duodenumdaki major araflidonik asid ürün-leridir (5). Prostoglandinler gastrointestinal sistem mukozas›n› zedelenmelere karfl› korurlar.
Siklooksijenaz enziminin 2 izoformu tan›mlanm›flt›r; siklooksijenaz-1 (COX-1) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) (6). COX-1 mide dahil vücudun bir çok hücresinde mevcut iken, COX-2 bakteriyel polisak-karid, proinflamatuvar sitokinler (TNFα veya IL-1β) veya growth faktör (mitojenler) uyar›m› ile sal›n›r. Mevcut hipotez göz önüne al›nd›¤›nda COX-2’ye spesifik bir inhibitör azalm›fl gastrointestinal ve
an-tiplatelet etki ile antiinflamatuvar etkinli¤i göstere-cektir. Bu görüfl COX-2 spesifik NSAII’lar›n geliflti-rilmesini (celecoxib ve rofecoxib) ve klinik uygula-mas›n› getirmifltir.
NSAII ‹liflkili Hasarda Çok Etkenli Mekanizmalar m› Görev Al›yor?
NSAII al›m› ile gastrik mukozal zedelenme ve pros-toglandin bask›lanma derecesi aras›ndaki iliflki do¤-ru orant›l› de¤ildir.
NSAII’lar›n pepsinojen sekresyonunu artt›rabilece¤i düflünülmektedir. Bu etki asid sekresyonuna benzer olarak kalsiyum iliflkili bir yolakt›r, ancak endojen prostoglandin inhibisyonundan ba¤›ms›zd›r (7). Di¤er öne sürülen bir görüfl ise nötrofillerin rolüdür. Lökositlerdeki artm›fl intersellüler adhezyon mole-külü [(ICAM) ile CD11/CD18], nötrofillerin gastrik ve mezenterik mikrodolafl›ma adhezyonuna ve kan ak›m›n›n azalmas›na neden oldu¤u düflünülmektedir. Bu hipotezden kaynaklanan görüfle göre monoklonal antikorlarla tedavi NSAI ‹laçlar ile iliflkili zedelen-meyi azaltacakt›r (8).
Sonuç olarak NSAII iliflkili gastrointestinal zedelen-menin patofizyolojik mekanizmas› san›ld›¤›ndan çok daha karmafl›kt›r. Olas›l›kla klinik sonuç tüm meka-nizmalar›n kombine etkileflimi ile oluflmaktad›r.
GASTRO‹NTEST‹NAL S‹STEMDE
NONSTERO‹D ANT‹ - ‹NFLAMATUVAR ‹LAÇLARLA ‹L‹fiK‹L‹ ZEDELENMEN‹N KL‹N‹K BEL‹RT‹LER‹
NSAII’lar›n mide ve duodenum üzerindeki olumsuz etkileri konusunda veriler kesindir. Ancak gastroin-testinal sistemin di¤er bölümleri üzerindeki etkileri biraz daha tart›flmal› olup vaka raporlar› fleklinde bil-dirilmifltir.
Özofagus Ülserler
NSAII’lar›n özofagusta temel toksik etkisi ülser ve darl›kt›r. Özofagus ülserleri NSAII’lar için özgün de¤ildir ve çok say›da ilac›n özofagusta ülsere yol
açt›¤› bildirilmifltir. Özofagusta hap iliflkili ülseri aç›klayacak tek bir mekanizma mevcut de¤ildir. Bu-nunla birlikte tüm hap iliflkili özofagus ülserlerinde temel mekanizma uzam›fl mukoza temas süresidir. Tan› olas› ülser nedenlerini d›fllamak olup spesifik tedavisi mevcut de¤ildir. Asid süpresyon tedavisi ile ülserin iyileflmesi sa¤lan›r ve ilaç al›m› ile ilgili dav-ran›flsal önerilerde bulunulur.
Darl›klar
Özofagus ülserlerine benzer olarak özofagustaki dar-l›klar da NSAII spesifik olmay›p ülsere neden olan tüm ilaçlar darl›k nedeni de olabilirler. Ay›r›c› tan› asid iliflkili gastroözofageal reflü hastal›¤› ile yap›lmal›d›r.
Özofajit
Özofajit ve NSAII aras›ndaki iliflki vaka bazl› olup kontrollü prospektif çal›flmalar mevcut de¤ildir (9). ‹lginç olarak özofajit mevcut olan hastalarda NSAII kullan›m› yüksektir. Olas›l›kla NSAII’lar, reflü mev-cut hastalarda özofagus mukozas›n›n reflüye duyar-l›l›¤›n› artt›rmaktad›r.
Mide ve Duodenum
Mide ve duodenum NSAII’lar taraf›ndan en çok et-kilenen organlard›r ve önemli klinik morbiditeye yol açarlar. Semptomatik gastrointestinal ülserler bir y›l süresince NSAII alan hastalar›n % 2- 4’ünde geliflir.
Dispeptik semptomlar ile gastroduodenal mukozal yaralanma aras›nda iliflki
NSAII’lar taraf›ndan oluflan biyokimyasal, mikros-kopik ve makrosmikros-kopik gastrik lezyonlar›n bir ço¤u semptom vermez. Di¤er taraftan aspirin ve di¤er bir-çok NSAII flafl›rt›c› olarak asetaminofen dispeptik semptomlara (epigastrik rahats›zl›k, a¤r›, bulant›, dolgunluk ve/ veya fliflkinlik) yol açabilmektedir.
Dispeptik semptomlarla mide ve duodenumda ki erozif veya ülseratif lezyonlar›n varl›¤› aras›nda ilifl-ki mevcut de¤ildir. Analjezik kullan›m›nda dispepsi ve ülser farkl› durumlar olarak de¤erlendirilmelidir. Fonksiyonel dispepsisi olan olgularda NSAI ilaçlar s›kl›kla semptomlara neden olur.
Gastropati
Aspirin ve di¤er NSAII’lar›n al›m› akut gastrik mu-kozal erozyon ve subepitelyal hemorajilere yol aça-bilir. Endoskopik olarak tespit edilen bu bulgular s›kl›kla asemptomatiktir.
Ülser
Endoskopik çal›flmalar NSAII’lar›n 3 ayl›k kullan›-m› sonras›nda yeni geliflen gastrik ülser s›kl›¤›n› %10- 40, duodenal ülser s›kl›¤›n› %4-15 aras›nda bildirmektedir (10). Bildirilen ülserler s›kl›kla semp-tomsuz olup, klinik olarak önemli ülser s›kl›¤› ilk 3 ay %1’dir (11).
NSAII, iliflkili ülserlerin s›kl›kla semptom vermeme-sinin nedeni aç›k de¤ildir. Olas› faktörler; sessiz ül-serlerin NSAII al›m› takiben semptomatik hale gel-me olas›l›¤› yüksek olsa da, NSAI ‹laçlara ba¤l› ül-serler ilac›n aneljezik etkisi nedeniyle sessiz olabilir.
Nonsteroid Anti- ‹nflamatuvar ‹laç Kullan›m›nda Riskli Grup
NSAII kullanan bir grup hasta ülser geliflimi için risk alt›ndad›r (Tablo 2) (12). Risk faktörlerinin de¤er-lendirilmesi NSAI ‹laç kullan›lmas› durumunda ül-ser profilaksisi verilecek hastalar›n tespiti için gerek-lidir.
NSAII iliflkili komplikasyon gelifliminde en önemli risk faktörü geçirilmifl peptik ülser hastal›¤› ve ülser komplikasyonlar› olup, riski 2- 4 kat artt›r›r (13).
‹le-Belirlenmifl risk faktörleri Muhtemel risk faktörleri
• Geçirilmifl gastrointestinal yan etki öyküsü (ülser, kanama,..) • Helicobacter pylori infeksiyonu ile birliktelik
• ‹leri yafl (>60y) • Sigara içimi
• Yüksek doz NSAID kullan›m› veya birden çok NSAID kullan›m› • Alkol tüketimi
• Efllik eden glukokortikoid kullan›m› • Efllik eden SSRI kullan›m› kanama riskini • Birlikte antikoagülanlar›n uygulanmas› 10-15x artt›rmaktad›r.
ri yafl, riski 5-6 kat artt›rmaktad›r. NSAII kullan›m süresi de riski belirgin olarak artt›rmaktad›r. Vaka kontrollü çal›flmalar NSAII iliflkili komplikasyonla-r›n ilaç al›m›n›n ilk 30 gününde daha belirgin oldu-¤u, izleyerek azald›¤› yönündedir (14). Olas›l›kla gastrik mukozan›n NSAII’lar›n zedeleyici etkisine adaptasyon gösterdi¤i düflünülmektedir. Yan etkile-rin s›kl›¤›n›n NSAII ilaçlar›n al›m dozu ile de lineer flekilde artt›¤› epidemiyolojik çal›flmalar ile gösteril-mifltir. Di¤er risk faktörleri efllik eden glukokortiko-id veya antikoagülan kullan›m›, kalp hastal›¤›, roma-toid artrit gibi efllik eden durumlar›n olmas›d›r. Efllik eden alkol kullan›m› da ciddi yan etkilerin oluflu-munda ilave risk faktörüdür (Tablo 2).
Geçmiflte peptik ülser gelifliminde tüm NSAII’lar›n eflit oranda riske sahip olduklar› zannedilirken bugün ilaçlar aras›nda riskin farkl› oldu¤u gösterilmifltir (fiekil 1).
Düflük doz aspirin
Düflük doz aspirin (≤ 325mg/gün) kardiovasküler ve serebrovasküler hastal›klar›n önlenmesinde s›k reçe-te edilir. Kontrollü çal›flmalar aspirin reçe-tedavisinin gastrointestinal kanamalar› ve hastaneye yat›fl s›kl›-¤›n› artt›rd›s›kl›-¤›n› göstermektedir (15). Vaka kontrollü çal›flmalarda kanama riskinin 75mg/gün dozunda da mevcut oldu¤u bildirilmifltir (16). Enterik kapl› as-pirinlerin de benzer yan etkilere sahip oldu¤u göste-rilmifltir.
Helikobakter pylori ve Nonsteroid Antiinflamatuvar ‹laçlar
Helikobakter pylori (H. pylori) ve NSAII’lar farkl› patofizyolojik mekanizmalar ile ülsere neden olup ülser gelifliminde ba¤›ms›z ve sinerjistik etkilidir. H. pylori ve NSAII iliflkisi üzerine yap›lan 21
çal›fl-man›n metaanaliz sonucuna göre H. pylori pozitif NSAII alan vakalarda ülser s›kl›¤› H. pylori negatif gruba göre 17.5 kat daha fazla bulunmufltur (17). Metaanaliz sonucuna göre NSAII tedavi öncesi H. pylori eradikasyonunun peptik ülser riskini azalt›p azaltmayaca¤› konu olmufltur. Bu konuda yap›lan 4 adet kontrollü çal›flman›n sonuçlar› birbirinden fark-l› ç›km›flt›r. Maastricht III konsensusu ile bu konu derlenerek son nokta konulmufltur (18). Buna göre; • H. pylori eradikasyonu kronik NSAII kullanan
hastalarda de¤erli, ancak NSAII iliflkili ülser has-tal›¤›n› tamamen önlemede yetersizdir.
• Daha önce NSAII kullanmam›fl NSAII kullan›c›-lar›nda H. pylori eradikasyonu peptik ülser ve ka-namalar›n› engelleyebilir.
• Peptik ülser ve/veya kanama öyküsü olan kronik NSAII kullanan hastalarda ülser rekürrensi ve/ veya kanamas›n›n önlenmesinde PPI eklenmesi H. pylori eradikasyonundan daha üstündür. • Kanamas› olan kronik aspirin kullanan hastalarda
H. pylori test edilmeli, pozitif ise eradikasyon te-davisi verilmelidir.
Nonsteroid Antiinflamatuvar ‹laç ‹liflkili Ülserlerin Tedavisi
NSAII iliflkili ülserlerin tedavisinde temel yaklafl›m öncelikle ilaç al›m›n›n durdurulmas›d›r. Takiben stan-dart doz H2reseptör blokerleri veya proton pompa
in-hibitörü (PPI) bafllan›r. Hastan›n H. pylori durumu de-¤erlendirilir ve uygun tedavisi bafllan›r. NSAII kulla-n›m›n›n devam› gerekiyor ise tedaviye PPI eklenir. NSAII iliflkili ülserlerde tedavi yaklafl›m› s›n›rlar› net olmakla birlikte temel olan koruyucu tedavinin flekli tart›flmal›d›r.
Nonsteroid Antiinflamatuvar ‹laç ‹liflkili Ülserlerin Önlenmesi
Bu konu ile farkl› gruptaki ilaçlar›n eklenmesi düflü-nülmüfl ve uygulanm›flt›r.
H2 Reseptör Blokerleri
Mevcut çal›flmalar H2 reseptör blokerlerinin NSAII
iliflkili dispeptik semptomlar› yat›flt›rd›¤› ancak
trik ülser oluflumunu önlemede etkin olmad›¤› yö-nündedir. Buna karfl›n duodenal ülser oluflmas›nda koruyucu olabilir (19).
Yüksek doz famotidinin (80mg/gün) kullan›ld›¤› ça-l›flmalarda ise hem gastrik hem de duodenal ülserle-rin belirgin olarak önlendi¤i gösterilmifltir (20).
Prostoglandinler
Sentetik prostoglandin E1 analogu olan misoprostol, NSAII iliflkili gastrik ve duodenal ülserler oluflumu-nu önlemektedir (21). Doz iliflkili ishallere neden ol-mas›, NSAII iliflkili dispepsiyi azaltmamas› deza-vantajlar›d›r. Diklofenak ile düflük doz misoprostol kombinasyonunda bu yan etkiler belirgin olarak da-ha az olmakta, ülser geliflme oran› da belirgin olarak düflmektedir (22).
Proton Pompa ‹nhibitörleri
NSAII iliflkili ülser önlemede etkindir. Misoprostole k›yasla PPI’lar daha iyi tolere edilir ancak etkinlikle-ri daha düflüktür. Misoprostol gruplar›nda oluflan yan etkiler nedeni ile erken dönemde ilaç kesilmeleri flar›s›zl›k olarak kabul edildi¤inde PPI grubu ile ba-flar› oranlar› benzerdir (23).
Artm›fl GIS Güvenirlik Profili Olan NSAII’lar I. Siklooksijenaz-2 Spesifik ‹nhibitörleri
Nonselektif NSAII’lara k›yasla COX-2 inhibitörleri azalm›fl üst gastrointestinal komplikasyonlar› ile ilifl-kilidir (24). Ancak COX-2 inhibitörlerinin artm›fl in-me ve miyokard enfarktüsü riski, kullan›mlar›n› k›-s›tlam›flt›r.
II. Eski, Güvenilir Non-steroid Antiinflamatuvar ‹laçlar
Uzun süredir kullan›mda olan NSAII’lardan etodo-lak, nabumeton ve salsalat gibi asetile olmayan sali-silatlar›n gastrointestinal profilleri oldukça güveni-lirdir. Salsalat ve etodolak›n gastrik COX aktivitesi üzerine ölçülebilir bir etkisi mevcut de¤ildir (25, 26). Nabumeton ise orta derecede COX-2 selektiftir (27).
III. Nitrik Oksid (NO) ‹çeren Non-steroid Antiinflamatuvar ‹laçlar
Nitrik oksidin gastrointestinal mukoza
savunmas›n-da prostoglandinlere benzer fizyolojik etkisi ile kri-tik rolü tan›mlanm›flt›r. Nitrik oksid aktivitesi ile gastrik mukus sal›n›m›, s›v› sekresyon stimülasyonu, epitelyal s›n›r fonksiyonun korunmas›, mukozal kan ak›m›n›n artmas› sa¤lanmaktad›r. Bu etkileri göz önüne al›nd›¤›nda gastrointestinal sistemde NO’i ko-rumak gastrik mukozay› COX inhibisyonunun etki-sinden koruyacakt›r. Bu amaçla yap›lan bir çal›flma-da NO içeren NSAII olan AZD3582’nin etkinlik ve güvenirlili¤i 970 osteoartritli hastada randomize de-¤erlendirilmifltir. 6 hafta sonunda endoskopik ülser geliflim riski; naproksen alan grupta %14, AZD3582 alan grupta %10 saptanm›fl ancak aradaki fark ista-tiksel olarak anlaml› bulunmam›flt›r (28).
IV. Fosfolipid Non-steroid Antiinflamatuvar ‹laçlar
Gastrik mukoza, a¤›rl›kl› olarak prostoglandinlerin etkisi ile sal›nan surfaktan benzeri fosfolipidler ne-deni ile hidrofobik, lipid içeri¤e sahiptir. NSAII’lar mukus tabakas›nda fosfolipid destabilizasyonu ile yüzey hidrofobisitesini bozar. Bu etkileri göz önüne al›narak NSAII’lar›n fosfatidilkolin ile kombinasyo-nu gastrointestinal ülser geliflimini azaltaca¤› gibi, devam eden NSAII kullan›m›nda da daha h›zl› ülser iyileflmesi ile iliflkili olaca¤› ileri sürülmüfltür (29).
‹nce Ba¤›rsaklar
NSAII’lar›n ince ba¤›rsaklar üzerinde farkl› ve önemli klinik etkileri geliflen yeni yöntemlerle önem kazanmaya bafllam›flt›r.
Ülserler
NSAII al›m› iliflkili ince ba¤›rsak ülserini gösteren prospektif çal›flmalar oldukça az say›da olup NSAII al›m› olan romatoid artritlileri de¤erlendiren bir en-doskopik çal›flmada kronik gastrointestinal kan kay-b› olan hastalarda ince ba¤›rsak ülser s›kl›¤› % 26 olarak tespit edilmifltir (30).
‹nce ba¤›rsaklarda NSAII iliflkili yaflam› tehlikeye sokan di¤er neden barsak perforasyonu olup indome-tazin kullanan patent duktus arteriozuslu infantlarda %10 s›kl›¤›nda bildirilmifltir (31). Eriflkinlerde de yavafl sal›n›ml› NSAII’larla geliflen perforasyon va-kalar› literatürde mevcuttur (32).
Darl›klar
Özefagustaki etkilerine benzer olarak NSAII’lar ince ba¤›rsaklarda genifl tabanl› darl›ktan intestinal diyaf-ragmaya benzer darl›¤a kadar de¤iflen yap›da darl›k-lara yol açabilir. Diyafragm tarz› darl›klar s›kl›kla çok say›da olup jejunum yerleflimlidirler. Tan›, bar-yumlu grafi, cerrahi esnas›nda intestinal duvar›n pal-pasyonu ve intraoperatif enteroskopi ile konur.
Enteropati
Yap›sal lezyonlara ek olarak NSAII’lar diffüz intes-tinal inflamasyon ve artm›fl intesintes-tinal mukozal per-meabilite ile karakterize enteropatiye de yol açabilir-ler. NSAII’ye ba¤l› enteropati klinik olarak gizli kan kayb›, demir eksikli¤i anemisi, malabsorbsiyon, pro-tein kaybettiren enteropati ile kendini gösterebilir. NSAII iliflkili enteropati s›kl›¤›n›n %70 oldu¤u tah-min edilmektedir (33). Tan›da intestinal permeabili-te ölçümünde Krom51-EDTA, inflamasyon
ölçümün-de 111 ‹ndium- Lökosit sintigrafisi kullan›labilirse de
çal›flma amaçl› kullan›m› mevcuttur.
Tedavi
NSAII iliflkili intestinal ülser, striktür ve enteropati tedavisine yönelik oturmufl net veriler mevcut de¤il-dir. ‹nce ba¤›rsak perforasyonlar› ve darl›klar cerra-hi tedavi gerektirir. NSAII iliflkili enteropatiler ge-nellikle klinik olarak önemli olmay›p s›kl›kla tedavi gerektirmezler. Kronik intestinal kan kayb›, klinik önemi olan protein kayb› mevcudiyetinde NSAII’n›n kesilmesi s›kl›kla yeterli olmaktad›r. Az say›da vaka ile gerçeklefltirilmifl birkaç retrospektif çal›flmada NSAII iliflkili enteropatide tedaviye misoprostol ek-lenmesi, tedavinin nabumeton ile de¤ifltirilmesi, te-daviye metranidazol eklenmesinin etkin olabilece¤i-ne dair veriler mevcuttur (34-36).
Kolon
‹nce ba¤›rsaklarda oldu¤u gibi kolonda da NSAII’la-r›n etkilerinin ço¤u asemptomatiktir. Kolonda NSAII’lar›n etkisini de¤erlendirmede kolon hastal›¤› anamnezi varl›¤›- yoklu¤u fleklinde hastalar› de¤er-lendirmek daha do¤ru bir yaklafl›md›r.
A. Efllik eden kolon hastal›¤› olmayan vakalarda NSAII’lar›n etkileri;
Ülserler
NSAII iliflkili ülserasyonlar kolonun çeflitli bölümle-rinde tan›mlanm›fl ise de sa¤ kolon (özellikle çekum) daha s›kl›kla etkilenen bölümdür (37). Ülser histolo-jisi spesifik de¤iflim göstermez. Aspirin dahil tüm NSAII’lar kolonda ülser yapabilece¤i gibi diklofe-nak, yavafl sal›n›ml› NSAII’lar ve suppozituvarlarla da benzer lezyonlar bildirilmifltir. Ülserler özellikle çekumda kanama, perforasyon ile komplike olabilir-ler (38). Kolonik ülserasyon patogenezi aç›k olma-makla birlikte intraluminal NSAII’lar›n neden oldu-¤u artm›fl mukozal permeabiliteye karfl› inflamatuvar yan›t olarak geliflti¤i düflünülmektedir.
Darl›klar
Diafragm tarz› ve genifl tabanl› darl›klar sa¤ kolonda özellikle çekumda tan›mlanm›flt›r. Lezyonlar mak-roskopik ve mikmak-roskopik olarak ince ba¤›rsaklarda-kiler ile benzer olup NSAII’lar›n kesilmesi ile geri-lerler (38).
Kolit
Eozinofilik, kollagenöz, pseudomembranöz ve nons-pesifik kolit gibi farkl› tipte kolit tablolar›n›n NSAI-I’larla iliflkili oldu¤u rapor edilmifltir. Klinik tablo sulu ishalden kanl› ishale kadar de¤iflebilir. Kolonos-kopik bulgular tamamen normal olabilece¤i gibi inf-lamatuvar ba¤›rsak hastal›¤›n› taklit eden yayg›n ül-sere tabloda da olabilir.
Anorektal hastal›klar
NSAII’lar›n özellikle suppozituvar formlar›nda anüs ve rektumda inflamasyon, ülser ve darl›klar bildiril-mifltir. S›k klinik baflvuru proktalji, tenezm veya is-haldir. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar›n suppo-zituvar formlar›nda bildirilen yan etki oran› %10- 30 oran›ndad›r (38).
B. Efllik eden kolon hastal›¤› olan vakalarda NSAII’lar›n etkiler;
Divertiküler Hastal›klar
KAYNAKLAR
1. Talley NJ, Evans JM, Fleming KC. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and dyspepsia in the elderly. Dig Dis Sci 1995; 40: 1345–50. 2. Silvoso GR, Ivey KJ, Butt JH, et al. Incidence of gastric lesions in patients with rheumatic diseases on chronic aspirin therapy. Ann Intern Med 1979; 91: 517–20.
3. Fuller DK, Kalekas PJ. Ketodolac and gastrointestinal ulceration. Ann Pharmacother 1993; 27: 978–9.
4. Hansen TM, Matzen P, Madsen P. Endoscopic evaluation of the effect of indomethacin capsules and suppositories on the gastric mucosa in rheumatic patients. J Rheumatol 1984; 11: 484–7.
açt›¤›na dair vaka bildirileri mevcuttur (39). Vakala-r›n büyük bir k›sm›n›n yavafl sal›n›ml› NSAII’larla iliflkili olmas› ilac›n divertiküldeki lokal mekanik et-kisi ile iliflkili olabilece¤i fikrini do¤urmufltur.
‹nflamatuvar Ba¤›rsak Hastal›klar›
NSAII’lar inflamatuvar ba¤›rsak hastal›klar› (‹BH) lezyonlar›n› taklit edebildi¤i gibi mevcut ‹BH’n›n aktivasyonuna da yol açabilirler. Olas› mekanizma siklooksigenaz inhibisyonu sonucu araflidonik asid metabolizmas›n›n proinflamatuvar lökotrien yola¤›-na kaymas›d›r.
Tedavi
NSAII iliflkili tüm lezyonlarda bafllang›fl tedavisi so-rumlu ilac›n kesilmesidir. Kolonik ülserler için spe-sifik tedavi mevcut de¤ildir. S›kl›kla NSAII’n›n ke-silmesi ile yaklafl›k 3 hafta içinde iyileflme sa¤lana-cakt›r. Semptomatik kolon darl›klar›nda endoskopik balon dilatasyonu etkindir. Etkin balon dilatasyonla-r›na ra¤men darl›¤› tekrarlayan vakalara cerrahi te-davi düflünülür.
Karaci¤er
NSAII’lar di¤er bir çok s›n›ftaki ilaçlar ile karfl›laflt›-r›ld›¤›nda hepatotoksisite insidans› daha düflüktür. Karaci¤er enzim yüksekliklerindeki hafif yükselifl s›kl›¤› %1-15 olup s›kl›kla da klinik semptomatik de¤ildir. Karaci¤er yetmezli¤i oldukça nadir görülür. 625.000 hastay› kapsayan retrospektif bir çal›flmada karaci¤er yetmezli¤i s›kl›¤› 3.7/100.000’dir (40). Hasar›n mekanizmas› net olmamakla birlikte intren-sek toksisiteden ziyade idiosenkratik reaksiyon gibi görülmektedir. Akut karaci¤er zedelenmesinde kara-ci¤er enzimlerinde geçici minor art›fl prediktör olma-y›p kronik NSAII kullan›m›n›n bafllanmas›ndan 8 hafta sonra karaci¤er fonksiyon testlerinin bak›lmas›
önerilir. Aminotransferaz düzeyinde normalin 3 ka-t›ndan fazla art›flta, albümin seviyesinde düflüklük ve protrombin zaman›nda uzama saptanmas› durumun-da ilaç al›m› durdurulmal›d›r.
Pankreas
NSAII al›m› ile iliflkili pankreatitin s›kl›¤› rölatif ola-rak azd›r. En s›k suçlanan NSAII ajan sulindak olup al›mdan birkaç hafta ile aylar sonras› da risk mevcut-tur (41). Vaka bildirileri fleklinde indometazin, mefe-namik asid, ketoprofen ve piroksikam suçlanm›fl an-cak hiçbiri ilaç iliflkili pankreatit tan›sal kriterlerini karfl›layamam›flt›r.
ÖZET VE TAVS‹YELER
Yukar›da da belirtildi¤i üzere NSAII al›m› gereken hastalarda peptik ülser geliflimini önlemek için bir çok strateji ileri sürülmüfltür. Yüz oniki randomize çal›flmay› içeren bir metaanaliz sonucuna göre H2
reseptör blokerlerinin eklenmesinin semptomatik ül-ser geliflme oran› üzerinde çok da etkin olmad›¤›n›, PPI, misoprostol ve COX-2 inhibitörlerinin eklen-mesi ile belirgin olarak azalma sa¤land›¤› gösteril-mifltir (42).
Gastroduodenal toksisite geliflme riski hastan›n yafl›, NSAII dozu, H. pylori gibi bir çok nedenden etkilen-mektedir. NSAII kullan›m›nda risk faktörleri göz önüne al›narak gerekli önlemler al›nmal›d›r.
NSAII alan hastalar›n izlenmesi toksisite oluflana ka-dar geçen sürenin asemptomatik olmas› nedeni ile zordur (43). NSAII iliflkili gastrointestinal kompli-kasyon, aç›klanamayan demir eksikli¤i anemisi, flid-detli dispepsi, aflikar gastrointestinal kanama durum-lar›nda akla gelmeli ve gerekli tan›sal yaklafl›mlarda bulunulmal›d›r.
5. Redfern JS, Lee E, Feldman M. Effect of indomethacin on gastric mucosal prostaglandins in humans: Correlation with mucosal da-mage. Gastroenterology 1987; 92: 969–77.
6. O'Banion MK, Sadowski HB, Winn V, Young DA. A serum- and glucocorticoid-regulated 4-kilobase mRNA encodes a cyclooxy-genase-related protein. J Biol Chem 1991; 266: 23261–7. 7. Lanas AI, Nerin J, Esteva F, Sainz R. Non-steroidal
anti-inflam-matory drugs and prostaglandin effects on pepsinogen secretion by dispersed human peptic cells. Gut 1995; 36: 657–63.
8. Wallace JL, McKnight W, Miyasaka M, et al. Role of endothelial adhesion molecules in NSAID-induced gastric mucosal injury. Am J Physiol 1993; 265: 993–8.
9. Minocha A, Greenbaum DS. Pill-esophagitis caused by nonsteroi-dal antiinflammatory drugs. Am J Gastroenterol 1991; 86: 1086–9. 10. Graham DY, White RH, Moreland LW, et al: Duodenal and
gas-tric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs. Ann Intern Med 1993; 119: 257–62.
11. Griffin MR, Piper JM, Daughtery JR, et al. Nonsteroidal anti-inf-lammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991; 114: 257–63.
12. Lanza, FL. A guideline for the treatment and prevention of NSA-ID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practi-ce Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2037.
13. Singh G, Ramey DR. NSAID induced gastrointestinal complicati-ons: The ARAMIS perspective. J Rheumatol 1998; 25: 8–16. 14. Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious
gas-trointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inf-lammatory drugs. Ann Intern Med 1991; 115: 787–96.
15. Steering Committee of the Physician's Health Study Research Group: Final report on the aspirin component of the ongoing physician's health study. N Engl J Med 1989; 321: 129–35. 16. Aspirin Myocardial Infarction Study Research Group: A
randomi-zed, controlled trial of aspirin in persons recovered from myocar-dial infarction. JAMA 1980; 243: 661–9.
17. Papatheodoridis, GV, Sougioultzis, S, Archimandritis, AJ. Effects of Helicobacter pyloriand Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Peptic Ulcer Disease: A Systematic Review. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 130.
18. P Malfertheiner, F Megraud, C O’Morain, et al and The European
HelicobacterStudy Group. Current concepts in the management of Current concepts in the management of Helicobacter pylori infec-tion: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56; 772-81. 19. Koch, M, Dezi, A, Ferrario, F, Capurso, I. Prevention of
nonste-roidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med 1996; 156: 2321.
20. Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, et al. Famotidine for the preven-tion of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinf-lammatory drugs. N Engl J Med 1996; 30: 1435-9.
21. Graham DY, Agrawal NM, Roth SH. Prevention of NSAID-indu-ced gastric ulcer with misoprostol: Multicentre, double-blind, pla-cebo-controlled trial. Lancet 1988; 2: 1277–80.
22. Bocanegra TS, Weaver AL, Tindall EA, et al. Diclofenac/misop-rostol compared with diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the knee or hip: A randomized, placebo-controlled trial: Arthro-tec Osteoarthritis Study Group. J Rheumatol 1998; 25: 1602–11.
23. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR, et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Re-sults of a double-blind, randomized, multicenter, active- and pla-cebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002; 162: 169-75.
24. Hawkey C, Laine L, Simon T, et al. Comparison of the effect of rofecoxib (a cyclooxygenase 2 inhibitor), ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Art-hritis Rheum 2000; 43: 370–7.
25. Cryer B, Goldschmiedt M, Redfern JS, Feldman M. Comparison of salsalate and aspirin on mucosal injury and gastroduodenal mu-cosal prostaglandins. Gastroenterology 1990; 99: 1616–21. 26. Cryer B, Feldman M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2
selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998; 104: 413–21.
27. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, et al. Nonsteroid drug selec-tivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 7563–68. 28. Lohmander. LS, McKeith. D, Svensson. O, et al. A randomised,
placebo controlled, comparative trial of the gastrointestinal safety and efficacy of AZD3582 versus naproxen in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 449.
29. Kurinets A, Lichtenberger LM. Phosphatidylcholine-associated aspirin accelerates healing of gastric ulcers in rats. Dig Dis Sci 1998; 43: 786-90.
30. Morris AJ, Madhok R, Sturrock RD, et al. Enteroscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1991; 337: 520.
31. Nagaraj HS, Sandhu AS, Cook LN, et al. Gastrointestinal perfora-tion following indomethacin therapy in very low birth weight in-fants. J Pediatr Surg 1981; 16: 1003–7.
32. Day TK. Intestinal perforation associated with osmotic slow relea-se indomethacin capsules. Br Med J (Clin Res Ed) 1983; 287: 1671.
33. Bjarnason I, Zanelli G, Smith T, et al. Nonsteroidal antiinflamma-tory drug–induced intestinal inflammation in humans. Gastroente-rology 1987; 93: 480–9.
34. Morris AJ, Murray L, Sturrock RD, et al. Short report: The effect of misoprostol on the anaemia of NSAID enteropathy. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 343–6.
35. Bjarnason I, Fehilly B, Smethurst P, et al. Importance of local ver-sus systemic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs in increasing small intestinal permeability in man. Gut 1991; 32: 275–7.
36. Levi S, Delacy G, Price AB, et al. "Diaphragm-like" strictures of the small bowel in patients treated with non-steroidal anti-inflam-matory drugs. Br J Radiol 1990; 63: 186–9.
37. Stamm CP, Pearce WA, Larsen BA, et al. Colonic ulcerations as-sociated with non-steroidal anti-inflammatory ingestion. Gastroin-test Endosc 1991; 37: 260.
38. Kurahara K, Matsumoto T, Iida M, et al. Clinical and endoscopic features of nonsteroidal anti-inflammatory drug–induced colonic ulcerations. Am J Gastroenterol 2001; 96: 473–80.
39. Coutrot S, Roland D, Barbier J, et al. Acute perforation of colonic diverticula associated with short term indomethacin. Lancet 1978; 2: 1055–56.
40. Garcia Rodriguez LA, Williams R, Derby LE, et al. Acute liver in-jury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med 1994; 154: 311.
41. McArthur KE. Drug-induced pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 23–38.
42. Battistella M, Mamdami MM, Juurlink DN, et al. Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonse-lective NSAIDs or COX-2 inhibitors. Arch Intern Med 2005; 165: 189.
43. Talley NJ, Evans JM, Fleming KC, et al. Nonsteroidal antiinflam-matory drugs and dyspepsia in the elderly. Dig Dis Sci 1995; 40: 1345.
ESK‹ Ç‹N
