Yağ dokusu üzerine etkis

Bir organizmanın metabolik durumu, dokuların enerji ve besin öğesi kullanabilme durumu ve sayısız biyolojik fonksiyondan etkilenmesi ile tanımlanmaktadır. Diyetten gelen enerjinin uzun süreli yetersizliği, eşey hücresi üretebilme, gebelik ve laktasyon süreçlerini etkilemektedir (34).

Uzun dönemdeki hiperprolaktinemi, vücut ağırlığının artışı ile ilişkilendirilmektedir. Sebebi ne olursa olsun prolaktin hormonunun yükselmesi vücut ağırlığını arttırmakta ve serum PRL düzeyinin normalleşmesi ile vücut ağırlığı düzelmektedir. Normal konsantrasyonlarında PRL’nin obezite oluşumunda major faktör olması için yeterli kanıt yoktur. Fakat bazı bireylerin PRLR ekspresyonuna ve/veya sinyalizasyonuna bağlı olarak PRL hassasiyeti daha fazla olabilir. Gebelik

23

döneminde PRL’nin artışı, vücut ağırlığının ve adipozitenin artışına neden olmaktadır (35).

Miller ve arkadaşlarının (36) obez ve infertil kadınlarda yaptıkları prospektif çalışmada, 12 haftalık diyet ve egzersiz programından sonra BKİ ve kolesterol düzeyleri önemli ölçüde düşmüş ve istatistiksel olarak önemli bulunmuştur (p<0.001 ve p<0.0001). Prolaktin düzeyleri de azalmış fakat istatistiksel olarak önemli bulunmamıştır. Leptin düzeylerinin ortalamaları arasındaki fark azalma eğilimi göstermiştir (4.32±2.00 ng/mL, p=0.056).

Yağ dokusu, beslenme ve enerji dengesi arasındaki etkileşimde merkezi bir rol oynar. Memelilerde iki tip adipoz doku vardır. Bunlar beyaz ve kahverengi adipoz dokudur. Bu iki dokuda yağ depolanması düzenlenir. Adipoz doku hem depo organdır hem de yağları metabolize eder. Bir yandan lipoprotein lipaz, yağ asidi sentaz ve asetil CoA karboksilaz anahtar enzimleri aracılığıyla lipogeneze neden olurken, diğer taraftan hormona duyarlı lipaz ve lipolizi düzenler (37).

Kahverengi adipoz doku; ısı üretiminden yani termogenezden sorumludur ve yetişkinlerde hemen hemen hiç yoktur. Fakat yenidoğanlarda ve bebeklerde bulunmaktadır. Bu dokularda sitoplazmadakinden çok daha farklı boyutlarda sitoplazmik yağ damlacıkları bulunmaktadır. Ayrıca küresel ve hafif eksantrik çekirdeklerde yağ asitlerinin oksidasyonu aracılığı ile ısıyı serbest bırakan birçok mitokondri bulunmaktadır. Enerji üretimi, eşleşmemiş protein-1 (UCP-1 veya termogenin) tarafından garanti altına alınmıştır. UCP-1, iç mitokondrial membranda bulunur ve proton kanalı olarak görev yapar. ATP sentezlenmeden ısı üretilmesini sağlar. Bu mitokondrialarda yüksek konsantrasyonda sitokrom oksidaz bulunması nedeni ile daha koyu renge sahiptirler. Beyaz adipoz dokunun termogeneze katkısı gözardı edilebilir, fonksiyonel kapasitesi çok daha geniş kapsamlıdır. Vücut geneline dağılmıştır. Karın bölgesindeki organların korunması ve mekanik etkileri yumuşatma gibi görevleri vardır. Mükemmel bir ısı yalıtımı sağlar. Dermis ve derialtı dokular dahil olmak üzere geniş bir alana dağıldığı için vücut sıcaklığının korunmasında önemli rol oynar. Enerji depolama ve gerektiğinde sağlama kapasitesi nedeniyle

24

enerji dengesi için en önemli tampon sistemdir. Son 15 yıldır hormon salgılama kapasitesinin keşfiyle adipoz dokunun endokrin rolü üzerine büyük önem atfedilmiştir. Adipokinler olarak da bilinen bu hormonların biyolojik fonksiyonlarının algısında devrim niteliğinde değişimler olmuştur. Sadece tedarikçi ve stoklayıcı olmadığını aynı zamanda dinamik bir organ ve metabolik düzenleme merkezi olduğu fikri yaygınlaşmıştır. Adipokinlerin yapısal çeşitliliği ve şimdiye kadar belirlenmiş fonksiyonların farklılığı göz önünde bulundurulduğunda birçok sistemi etkilediği görülmektedir. TNF-α ve IL-6, dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF-β) aracılığı ile bağışıklılık sistemini, anjiotensinojen aracılığı ile kan basıncını, adiponektin, resistin, visfatin, leptin aracılığı ile glisemik homeostazı ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) aracılığı ile anjiogenezi etkilemektedir. Ayrıca diğer adipokinlerin birçok sistem üzerinde farklı görevleri bulunmaktadır (38).

Prolaktin, sadece hipofiz bezinden değil diğer dokulardan da salgılanmaktadır. Adipoz dokunun PRL salınımında negatif kontrol merkezi olarak kullanılan bir çalışmada, adipoz dokunun PRL salgıladığı keşfedilmiştir. Meme dokusu diğer dokulara göre 10-15 kat daha fazla PRL salgılamaktadır. Bu durum ayrıca adipoz lokalizasyonunda farklılaşma düzeyine göre değişmektedir. BKİ durumuna bağlı olarak vücutta, dokulardan PRL salgılanmaktadır. Bu nedenle derialtı adipoz dokuda, visseral adipoz dokudan daha fazla PRL salgılanmaktadır ve yağ kütlesi düşük bireylerin adipoz dokularındaki PRL salınımı önemsiz sayılacak kadar azdır. İnsülin, adipozitlerdeki PRL ekspresyonunu ve salgılanmasını inhibe eder. Bu etki sadece adipoz dokuya özgüdür ve adipozitlerde fonksiyonel dopamin reseptörleri bulunur ve bu durum dopaminin PRL salınımını etkilediğini göstermektedir.

PRLR, yetişkin adipoz dokularında bulunmaktadır. Fizyolojik durumlara bağlı olarak PRLR düzeylerinde farklılık görülmektedir. Örneğin PRLR gen ekspresyonu laktasyon sırasında ve adipozit faklılaşması sürecinde artmaktadır. Bu artış doğrudan PRL’nin etkisine bağlı olabilir. PRL hem beyaz hem de kahverengi adipoz dokunun farklılaşmasında önemli rol oynamaktadır (37).

25

Hiperprolaktineminin yağ dokusunun artmasına neden olan birbirinden bağımsız yolaklar şunlar olabilir;

1) Beyaz adipoz dokuda lipogenezi stimüle etmesi ve lipolizi azaltması, 2) Merkezi sinir sisteminin dopaminerjik tonunu azaltması,

3) Hipotalamusta sirkadyen nöroendokrin aktivitelerin bozulması nedeni ile nöropeptiderjik ton ve vücut kompozisyonunun bozulması,

4) Hipotiroidizme veya gonadal hormonlardaki farklılaşmalara neden olan ikincil bozukluklar (39).

Ling ve arkadaşları (40) yaptıkları çalışmada 4 farklı PRLR izformunun adipoz dokuda bulunduğunu ve adipoz dokudaki düzenlemeleri prolaktinin etkilediğini belirtmişlerdir. Laktasyon sırasında prolaktin düzeylerinin arttığı ve LPL aktivitesinin abdominal adipoz dokuda azaldığı ve meme dokusunda arttığı saptanmıştır.

Yapılan bir çalışmada, prolaktinin visseral yağlanmayı arttırdığı saptanmıştır. Premenapozal dönemdeki 11 obez ve 10 normal BKİ değerindeki bireyin 24 saatlik PRL konsantrasyonları incelenmiştir. PRL sekresyonunun, obez kadınlarda daha fazla olduğu saptanmış (obez bireyler; 137±8 ng/mL, kontrol grubu; 92±8 ng/mL, p=0.001) ve özellikle visseral yağ kütlesi ile ilişkili bulunmuştur (r =0.64; p = 0.006) (41).

Prolaktin glukoz transporter 4 (GLUT 4) mRNA ekspresyonunu azaltarak, hücre içine giren glukoz miktarını etkiler. Ayrıca PRL, glukoz oksidasyonunu azaltan piruvat dehidrogenaz 4 (PDK4)’ü indükler. Bu nedenler göz önünde bulundurulduğunda, hiperprolaktinemi ve hiperglisemi ile sonuçlanabilmektedir (37).

PRL, en önemli adipokinlerden olan leptin ve adiponektini etkilemektedir. Laktasyon ve gebelik sürecinde prolaktinin adiponektinin ekspresyonunu ve sekresyonunu etkilemesine bağlı olarak hipoadiponektinemi görülür. Adiponektin,

26

karboksilaza dönüşü engeller ve böylece lipogenezi inhibe eder. Hiperprolaktinemi de serum leptin düzeylerinin yükselmesine neden olur (37).

Ratlar üzerinde yapılan bir çalışmada, PRL’in leptin ve adiponektin salınımı üzerindeki etkisi araştırılmıştır ve PRL’in adipoz doku fonksiyonlarını bozduğu gözlemlenmiştir. PRL miktarına göre leptin salınımında inhibasyon görülürken adiponektinin etkilenmediği bildirilmiştir (42).