Diğer biyokimyasal parametreler ve prolaktinoma

Karaciğer enzimlerinin yüksek düzeylerde olması mortalite, karaciğer hasarı ve/veya oksidatif stresin göstergesidir (117). Hiperprolaktinoma ve parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan kabergolinin (dopamin agonisti) karaciğer enzimleri, serum albümin ve toplam protein düzeyleri üzerine etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, serum AST ve ALT düzeyleri açısından fark gözlemlenmezken serum albümin ve toplam protein düzeylerinde; orta ve yüksek doz kabergolin tedavisi alan bireylerde istatistiksel açıdan önemli bir azalma saptanmıştır (p<0.05) (118).

Bu çalışmadaki gruplarda serum albumin, toplam protein ve ALT düzeylerindeki ölçümler arası fark istatistiksel açıdan önemli bulunmamıştır (p>0.05). Çalışma grubunun serum AST düzeylerindeki ilk ve son ölçüm ortalamalarında görülen azalma ve bu parametrenin son ölçümleri arasındaki fark istatistiksel açıdan önemli bulunmuştur (p<0.05) (Tablo 4.4.1). Gruplardaki ilişkiler incelendiğinde, çalışma grubunda serum albumin ile serbest T4 düzeyi arasında pozitif yönde ve istatistiksel açıdan önemli bir ilişki saptanmıştır (r= 0.696, p= 0.017) (Tablo 4.6.1).

Kortizol ana endojen glikokortikoiddir. Adrenal kortekste üretilen ve buradan salgılanan bir steroid hormondur. Dolaşımdaki kortizol düzeyi; HPA aksı tarafından düzenlenir ve hastalık, depresyon, Cushing sendromu ve egzersiz durumunda fizyolojik olarak serumdaki düzeyi artar. Beslenme durumundaki değişiklikler kortizol hormonunun cevabını değiştirebilir. Kortizol hormonu stres hormonu olarak da bilinir. Çünkü bu hormon; proteoliz, glikojenoliz ve lipoliz gibi enerji kaynağının taşındığı durumlardan ve hücresel metabolizmadan etkilenmektedir. Ağır egzersiz

105

kortizol, ACTH ve katekolaminlerin (norepinefrin, epinefrin ve dopamin) düzeylerini arttırmaktadır (119). Bu çalışmaya katılan bireylerden 2’si düzenli fiziksel aktivite yapmaktadır. Bu nedenle kortizol düzeylerindeki değişimin fiziksel aktivite kaynaklı olmadığı düşünülmektedir.

Pivonello ve arkadaşları (120), ACTH sekrete eden tümörlerde kabergolin (dopamin agonisti) tedavisinin etkinliğini incelemişlerdir. In vivo olarak yaptıkları klinik çalışmada, üç aylık bir tedaviden sonra hastaların %60’ında kortizol salınımının inhibe olduğunu %40’ında ise serum kortizol düzeyinin normale döndüğünü göstermişlerdir (120). Polikistik over sendromlu bireylerde serum prolaktin düzeylerinin kortizol düzeyleri ile pozitif yönde bir ilişkisi olduğu diğer bir çalışmada belirtilmiştir (121). Literatürde prolaktinoma ile ilgili yapılan çalışmalarda serum kortizol düzeyleri dışlama kriteri olarak kullanılmakta fakat serum kortizol düzeylerindeki değişim ile ilgili bilgi verilmemektedir (98,122). Bu çalışmada, her iki grubun serum kortizol düzeylerinin ölçümlerinde azalma gözlenmiştir (p>0.05) (Tablo 4.4.1). Serum kortizol ile prolaktin düzeyleri arasındaki ise çalışma grubunda pozitif yönde ancak istatistiksel açıdan önemli olmayan bir ilişki saptanmıştır (p>0.05) (Tablo 4.6.1 ve Tablo 4.6.2).

5.6. Ağırlık Kaybı ve Prolaktinoma

Obezite görülme sıklığı, hipofiz bezi hastalıklarından Cushing’s sendromu ve akromegaliye ek olarak hiperprolaktinemili hastalarda da yaygınlaşmaktadır. Dopamin, enerji harcamasını arttıran ve besin alımını azaltan bir nörotransmitter maddedir ve laktotrof hücre fonksiyonu dopamin D2 reseptörlerinden (D2R) etkilenmektedir. Prolaktinoma için kullanılan dopamin agonistleri tedavisi ağırlık kaybı ile sonuçlanmaktadır. Ayrıca D2R mutasyonları da obezite ile ilişkili bulunmaktadır. Hipofiz bezi tümörleri ile BKİ ilişkisini araştıran bir çalışmada, makroprolaktinomalı bireylerin ACTH, BH ve mikroprolaktinomaya göre daha yüksek BKİ ortalamasına sahip olduğu saptanmıştır (123). Yetişkinlerdeki hiperprolaktineminin yaygın görülen bir sonucu, vücut ağırlığındaki artıştır ve bu serum prolaktin düzeylerinin normal sınırlar arasına düşmesi sonucunda ağırlık kaybı gerçekleşir (124).

106

Yapılan bir çalışmaya katılan bireylerin serum prolaktin düzeyleri karşılaştırıldığında, normal prolaktin düzeyine sahip bireylerin yüksek olanlara göre düşük vücut yağ kütlesine sahip olması, yeterli D2R’nin metabolik etkileri ile ilişkilendirilmiştir. Bu hastalarda kullanılan dopamin agonisti tedavisi prolaktin hormonunu normal sınırlara çekmesinin yanında vücut yağ ağırlığını ve metabolik sendrom ve komplikasyonlarınının oluşum riskini azaltmaktadır (98).

Golda ve arkadaşları (125), yaptıkları deneysel çalışma sonucunda, obez ratlarda insülin reseptör kapasitesinin azaldığını ve obeziteye bağlı insülin direnci gelişiminde prolaktinin önemli bir role sahip olduğunu rapor etmişlerdir. Ayrıca ağırlık kaybı ve serum insülin düzeylerinin normale dönmesi koşullarında, bozulmuş olan prolaktin cevabının düzeldiğini bildirmişlerdir (126). Greenman ve arkadaşlarının (127) yaptıkları çalışmada, ağırlık artışını prolaktinoma ile ilişkilendirmişlerdir. Prolaktinoma hastalarının %70’inde ağırlık kaybı ile beraber serum prolaktin düzeyleri azalmıştır.

Bu çalışmada ise literatüre benzer olarak, üç ayın sonunda tüm bireylerin serum prolaktin düzeyinde istatistiksel açıdan önemli bir azalma gözlemlenmiştir (p<0.05) (Tablo 4.4.1). Her iki grupta azalma görülmesi dopamin agonisti tedavisinin serum prolaktin düzeyleri üzerindeki etkisine bağlı olduğu düşünülmüştür. Gruplar arasında ilk ve son ölçümlerin farklarına bakıldığında, ilk ölçümler açısından gruplar benzer çıkarken, son ölçüm ortalamaları arasında istatistiksel açıdan önemli bir fark olduğu saptanmıştır. Bu fark prolaktinomalı bireylerde tıbbi tedavinin yanında zayıflama diyeti uygulanmasının hafif şişman ve obez bireylerin serum prolaktin düzeyleri üzerinde olumlu bir etki gösterdiğini düşündürmektedir.

Leptinin enerji dengesinin sağlanmasında önemli rolü vardır. Leptin reseptörlerinin birden fazla izoformu bulunur. Son yıllarda leptin ekspresyonunun hipofiz bezinin hem normal dokusunda hem de hipofiz bezi adenomlarında gerçekleştiği bildirilmiştir (128). Korbonitis ve arkadaşlarının (129) yaptığı çalışmada, leptinin, hipofiz bezinde sadece depolanmadığı, aynı zamanda bu organın

107

hücrelerinden salgılandığı ve diğer hipofiz bezi hormonlarının salınımını düzenlediği gösterilmiş bireylerin yarısında leptin salınımı saptanmıştır.

Yapılan bir çalışmada, yüksek prolaktin düzeyine sahip bireyler, normal düzeydeki bireylerin oluşturduğu kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Hiperprolaktinemili bireylerin kontrol grubuna göre daha yüksek leptin düzeylerine sahip oldukları saptanmıştır (p<0.05). Bu grupta serum prolaktin ve leptin düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmuştur. Çalışmaya göre prolaktinoma kaynaklı eş sekresyon ile serum leptin konsantrasyonlarının arttığı ve bunun prolaktinin periferal eylemlerden bağımsız olarak gerçekleştiği gösterilmiştir (130).

Bu çalışmada ise, serum prolaktin ve leptin düzeyleri arasındaki ilişki incelenmiş; literatürden farklı olarak hem çalışma grubunda hem de kontrol grubunda istatistiksel açıdan önemli bir ilişki saptanmamıştır (p>0.05) (Tablo 4.6.1). Hiperprolaktineminin vücut ağırlığına, insülin direncine, beta hücre fonksiyonuna, leptin ve adiponektin düzeylerine etkisini değerlendirmek amacı ile yapılan bir çalışmada, 40 prolaktinomalı ya da idiopatik hiperprolaktinemili birey sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Serum insülin düzeyleri ve HOMA-IR değerleri hiperprolaktinemik bireylerde yüksek çıkmıştır (p<0.05). Serum prolaktin düzeyleri ile açlık glukoz düzeyleri arasında pozitif yönde bir ilişki saptanmıştır. Serum prolaktin düzeyleri ile vücut ağırlığı, BKİ, bel çevresi, bel/kalça oranı, serum leptin ve adiponektin düzeyleri arasında istatistiksel açıdan önemli bir ilişkili bulunmamıştır. Serum leptin düzeyleri ile vücut ağırlığı, BKİ ve bel çevresi arasında pozitif yönde ilişkili bulunmuştur (p<0.05) (131). Yapılan bir başka çalışmada, ratların adipoz dokularındaki prolaktinin, serum leptin mRNA düzeylerini etkilediği gösterilmiştir. Buna göre prolaktinin, adipoz dokudaki leptin sentezini ve sekresyonunu arttırdığı belirtilmiştir. Laktojenik bir hormon olan prolaktinin, besin alımının düzenlenmesinde de rol oynadığı saptanmıştır (132).

Bu çalışmada benzer olarak, her iki grubun serum insülin düzeyleri ile HOMA-IR değerleri arasında pozitif yönde bir ilişki saptanmıştır (p<0.05). Serum prolaktin ile açlık glukoz düzeyleri arasında; çalışma grubunda negatif, kontrol grubunda ise pozitif yönde bir ilişki saptanmıştır (p>0.05). Serum prolaktin ile leptin

108

düzeyleri arasında; çalışma grubunda pozitif, kontrol grubunda ise negatif yönde bir ilişki saptanmıştır (p>0.05) (Tablo 4.6.1 ve Tablo 4.6.2). Serum prolaktin düzeyleri ile bel çevresi ve bel/kalça oranı arasında; her iki grupta da önemli bir ilişki saptanmamıştır (p>0.05) (Tablo 4.5.1 ve Tablo 4.5.2).

Bromokriptin (dopamin agonisti) tedavisinin leptin üzerine etkilerini araştırmak amacı ile yapılan çalışmaya, 20 prolaktinomalı ve 20 normal prolaktin düzeylerine sahip sağlıklı kadın katılmıştır. Bromokriptin tedavisinin, serum prolaktin düzey ortalamalarını azaltırken leptin düzeylerini arttırdığı saptanmıştır (p<0.05). Tedavi sonrasında BKİ ve bel/kalça oranlarının azaldığı saptanmıştır. Prolaktinomalı bireylerde serum leptin düzeyleri ile BKİ arasında negatif ve istatistiksel açıdan önemli bir ilişki bulunmuştur. Fakat serum leptin ile prolaktin düzeyleri ve bel/kalça oranı arasında istatistiksel açıdan önemli bir ilişki saptanmamıştır. Çalışmanın sonuçlarına göre hiperprolaktineminin, ağırlık kazanımının değiştirilebilir bir nedeni olabildiğinden ve dopamin agonisti tedavisi süresince leptinin ağırlık kaybında önemli bir rolü olduğu ortaya konulmuştur (133).

Colao ve arkadaşları (134), görme alanı bozuk olan 17 prolaktinoma hastasının 15’inde (%88) sadece kabergolin (dopamin agonisti) kullanılarak tam iyileşme sağlandığını bildirmişlerdir. Mikroprolaktinomalarda %80 oranında, makroprolaktinomalarda ise %76.5 oranında serum prolaktin düzeyi kontrolü sağlandığı literatürde bildirilmiştir. Dopamin agonistlerinin kullanımı ile aynı zamanda tümör hacminde küçülme de sağlanmaktadır. Hiperprolaktinemisi olmayan bireylerde de bu ilaçlar iştah, enerji harcaması, lipid ve glukoz metabolizması üzerine etki etmektedir (135).

Dopamin agonisti tedavisi ile vücut ağırlığındaki azalma dopaminerjik ton ile ilişkilendirilmektedir. Doknic ve arkadaşları (136) yaptıkları çalışmada, 23 prolaktinomalı bireyde, 2 yıllık bromokriptin (dopamin agonisti) kullanımının, vücut ağırlığını azalttığını göstermişlerdir. Bununla beraber hem kadınlardaki hem de erkeklerdeki serum leptin düzeyleri, tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında 2 yılın sonunda istatistiksel açıdan önemli bir fark göstermemiştir.

109

Literatürde yaşam tarzı ve beslenme alışkanlıkları değişiklikleri yaparak gerçekleştirilen ağırlık kaybının, prolaktinoma hastalığı üzerindeki etkilerini gösteren çalışmalar yetersizdir. Bu çalışmada, dopamin agonistine ek olarak zayıflama diyeti uygulayan bireylerin oluşturduğu çalışma grubunda; serum leptin düzeylerinin ilk ve son ölçümleri arasındaki fark istatistiksel olarak önemli bulunmuştur (p=0.001). Kontrol grubunda da azalma gözlenmiş fakat bu fark ise istatistiksel açıdan önemli bulunmamıştır (p>0.05) (Tablo 4.4.1). Dopamin agonisti tedavisinin leptin düzeylerindeki azalma ile ilişkilendirilse de çalışma grubundaki bu azalmanın ağırlık kaybı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Prolaktinoma tedavisinde kullanılan dopamin agonisti tedavisinin, vücut ağırlığı ile beraber metabolik parametreler üzerinde de etki gösterdiği bilinmektedir. Silva ve arkadaşlarının (54) yaptıkları çalışmada, tedavi öncesinde ve sonrasında hastaların metabolik durumları belirlenmiştir. Altı aylık tedavi sürecinden sonra 22 prolaktinomalı hasta değerledirilmiş; serum prolaktin düzeylerinin normale döndüğü saptanırken; BKİ, bel çevresi değerleri, serum HDL-kolesterol, serum açlık insülini ve serum leptin düzey ortalamaları açısından önemli bir fark görülmemiştir. HOMA- IR değerleri, serum açlık glukozu, LDL-kolesterol ve trigliserit düzeylerindeki azalma istatistiksel açıdan önemli bulunmuştur (p<0.05).

Prolaktinomalı bireylerde dopamin agonistlerinin etkilerini araştırmak amacı ile yapılan başka bir çalışmada, 2 aylık tedavi sonrasında hem kadınlarda hem de erkeklerde serum prolaktin düzeylerinin normal sınırlar arasına geldiği saptanmıştır. Fakat kadınlarda vücut ağırlığı, BKİ, bel çevresi, bel/kalça oranı, vücut yağ yüzdesi ve yağsız doku kütlesi ağırlık ortalamaları açısından tedavi öncesine göre istatistiksel açıdan önemli bir fark bulunmamıştır (p>0.05). Serum LDL kolesterol ile prolaktin düzeyleri arasında pozitif yönde bir ilişki saptanmıştır (p<0.05). Serum LDL- kolesterol ve toplam kolesterol düzeylerinde, 2. ayın sonunda önemli bir azalma saptanmıştır (p<0.05). Tedavi öncesinde ve sonrasında HbA1c değerleri, serum açlık glukoz, insülin, leptin, TSH, serbest T4, HDL-kolesterol ve trigliserit düzeyleri ortalamaları açısından önemli bir fark bulunmamıştır (p>0.05) (137).

110

Pala ve arkadaşlarının (9) yaptıkları çalışmada, prolaktinomalı bireylerdeki metabolik anomaliler saptanmış ve üç ve altı aylık tıbbi tedavi sonunda değişimler gözlenmiştir. Üç ayın sonunda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, vücut ağırlığı, serum prolaktin, LDL-kolesterol, trigliserit düzeyleri arasında önemli bir azalma görülürken BKİ, bel çevresi, bel kalça oranı, vücut yağı, serum açlık glukozu, toplam kolesterol düzeyleri arasında önemli bir fark saptanmamıştır (p>0.05).

Wing ve arkadaşlarının (138) yaptıkları çalışmada, Tip 2 diyabetli bireylerin vücut ağırlıklarındaki %5-10 luk kayıp glisemiyi, kan basıncını, trigliserid düzeylerini ve HDL-kolesterol düzeylerini iyileştirmiştir. Bu çalışmada da dopamin tedavisinin yanında zayıflama diyeti uygulanarak metabolik profili iyileştirme amaçlanmştır. Çünkü dopamin agonisti tedavisinin vücut ağırlığı üzerine etkilerini görebilmek için uzun bir tedavi sürecine ihtiyaç duyulmaktadır (127,136). Bu çalışmada, tüm bireyler dopamin agonisti tedavisi almaktadır. Üç aylık takip sonunda; vücut ağırlığı, BKİ ve bel çevresi değerleri açısından sadece çalışma grubundaki ölçümler arasındaki azalma istatistiksel açıdan önemli bulunmuştur (p=0.000). Her iki gruptaki bel/kalça arasındaki fark istatistiksel açıdan önemli bulunmamıştır (p>0.05) (Tablo 4.3.1). Bunun yanında çalışma grubundaki bireyler, vücut yağ ağırlığı, vücut yağ yüzdesi ve vücut suyu ağırlığındaki azalmalar istatistiksel açıdan önemli bulunmuştur (p<0.05) (Tablo 4.3.2). Her iki grupta da serum açlık glukoz, insülin, serum albümin, toplam protein, LDL-kolesterol düzeyleri, HOMA-IR ve HbA1c değerleri açısından ilk ve son ölçümler arasındaki fark istatistiksel açıdan önemli bulunmamıştır. Serum prolaktin ve toplam kolesterol düzeyleri ölçümleri arasındaki fark ise her iki grupta da istatistiksel açıdan önemli bulunmuştur (p<0.05) (Tablo 4.4.1 ve Tablo 4.4.2).

111