Teknoloji Liderliği Öz yeterliğinin Sosyal Medya Kullanımı Üzerindeki Etkis

Owen en 1945 a été le premier à observer que des veaux dizygotes qui développent des anastomoses placentaires présentaient des similitudes sanguines 316. Il en tira la conclusion d’un « échange critique des cellules embryonnaires ancestrales aux érythrocytes ». Plus tard, Billingham et Medawar ont montré que ces jumeaux chimériques acceptaient une greffe de peau réalisée plus tardivement à l’âge adulte 317. Ce même groupe a également montré que la survie d’une allogreffe de peau peut être prolongée par injection in utero ou dans les nouveaux nés d’une suspension cellulaire du donneur 318. Un tel traitement conduit à des taux variables de chimérisme hématopoïétique qui ont par la suite été décrits comme cruciaux pour la survie d’allogreffe 319 , 320. En 1984, Ildstad et Sachs ont définitivement montré qu’une irradiation létale du receveur reconstitué avec de la moelle osseuse du donneur conduisait à une tolérance à long terme envers une allogreffe et une xénogreffe de peau 321.

a. Les cellules d’origine hématopoïétique induisent une tolérance des cellules T par induction d’apoptose et d’anergie.

Dès 1987 est décrit l’existence d’un mécanisme de délétion thymique de certaines cellules possédant des chaînes Vß particulières. Des LT exprimant la chaîne Vß17a du TCR qui interagit fortement avec des super-antigènes endogènes (associés à la molécules IE du CMH de classe II) sont absents de la périphérie de souris H2K. Par contre, des cellules Vß17a+ immatures sont présentes dans le thymus, démontrant ainsi que la délétion a lieu tardivement dans le développement 37. De plus, les auteurs ont montré que la délétion clonale requiert l’expression, par les cellules thymiques d’origine hématopoïétique, du ligand permettant la

de la tolérance induite chez les nouveaux nés ? Macdonald et al. ont montré que le transfert de splénocytes exprimant des super-antigènes 323 chez des nouveaux-nés conduit à une délétion thymique des cellules T réactives aux sAg 324. Cette délétion thymique a plus tard été observée dans des chimères hématopoïétiques adultes en utilisant des cellules TCR transgéniques comme traceur 325. Par l’utilisation de FTOC (Fœtal thymic organ culture), il a été montré un rôle crucial des DC dans ce processus 326 , 327. Parmi les sous-types de DC thymiques, les DC conventionnelles Sirp#+ ainsi que les cellules Sirp#- sont impliquées dans les mécanismes de délétion thymique 328 , 329.

Cependant toutes les cellules alloréactives ne sont pas éliminées dans le thymus et il est décrit des mécanismes périphériques de délétion. En effet, dans un modèle d’induction de tolérance à une allogreffe de moelle osseuse par blocage de la co-stimulation (CTLA4-Ig + anti-CD154) dans un hôte thymectomisé, Wekerle et al. ont observé une rapide délétion des cellules CD4 spécifiques du donneur 330. Plus tard, il sera montré que cette délétion implique deux mécanismes : l’AICD 331 , 332 et la mort par négligence (Fas-independante) 333 , 334.

Ainsi les cellules d’origine hématopoïétique peuvent induire une tolérance « passive ».

b. Le chimérisme hématopoïétique peut-il induire une réelle tolérance aux allogreffes ?

Nous avons montré que le chimérisme hématopoïétique peut induire une tolérance aux allogreffes par des mécanismes de délétion clonale centrale et périphérique et par induction d’anergie. Cependant, dans les premières études sur la tolérance aux allogreffes chez les veaux dizygotiques il est apparu que nombres de transplants de peau étaient rejetés sur le long terme 335 , 336. Une seconde greffe de même donneur survivait moins longtemps mais toujours plus qu’une greffe tierce, prouvant que les mécanismes de tolérance n’avaient pas totalement disparu. Ainsi, bien qu’une tolérance aux allogreffes de peau soit obtenue, celle-ci ne corrèle pas avec une absence de réponse immunologique 337 , 338.

Le préconditionnement du receveur peut être réalisé par irradiation létale et utilisation de drogues lymphoablatives et/ou myeloablatives. Dans ce cas, les allogreffes de peaux de même souche que le donneur de moelle survivent plus longtemps mais pas indéfiniment et le rejet chronique a rarement été analysé. De plus, dans certaines combinaisons hôte/receveur, le chimerisme n’inhibe pas le rejet aigu d’allogreffe de peau 339 probablement dû à la réactivité des cellules T envers des antigènes spécifiques de la peau non exprimés par les cellules hématopoïétiques 340 , 341. De plus, bien que le chimérisme hématopoïétique augmente la

survie d’allogreffes de cœur 342, des analyses histologiques ont révélé des signes fréquents de rejet chronique 343.

Le chimérisme hématopoïétique peut également être obtenu par des drogues non- lymphoablatives. De façon surprenante, la survie des allogreffes réalisées avec ces conditions sont augmentées. Ainsi, si des signes de rejet chronique sont observés dans des greffes protégées uniquement par les drogues, la combinaison des drogues avec un chimérisme hématopoïétique bloque l’apparition du rejet chronique dans des modèles d’allogreffes de cœur et de peau 344 , 345 , 346.

Dans ces conditions, la tolérance aux allogreffes est dominante et dépend des Treg au moins dans les premiers temps 347 , 348.

c. Le chimérisme hématopoïétique en clinique

Sur la base des résultats prometteurs du chimérisme hématopoïétique induit chez le rongeur, plusieurs équipes ont essayé de transposer le modèle et d’induire une tolérance aux allogreffes dans les modèles de grands animaux 349 , 350.

Chez le singe Cynomolgus, le préconditionnement consistait en une déplétion des cellules T, une faible dose d’irradiation du corps entier, une irradiation du thymus et une splénectomie, suivie d’une greffe de moelle osseuse et de rein 351 , 352. Bien que seul un chimérisme transitoire ait ainsi pu être induit, 8 greffes sur 15 ne montraient aucun signe de rejet 353. Un protocole similaire a été utilisé dans un modèle de greffe de cœur. Même si le chimérisme obtenu dans ce cas était plus élevé, les allogreffes présentaient des signes de rejet 354.

L’ensemble de ces résultats mettent en évidence la difficulté d’obtenir une prise efficace et persistante d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez le grand animal.

Cependant, ces résultats étant assez prometteurs, l’induction d’un chimérisme hématopoïétique pour la protection des allogreffes a été testée chez l’homme. L’injection de cellules de moelle osseuse du donneur a montré des effets bénéfiques dans les cas de greffes de rein 355 et de greffe de foie 356. Une étude majeure a été réalisée en 2008 sur cinq patients présentant des atteintes rénales fatales ont reçu des greffes de rein de donneurs possédant des molécules HLA différentes sur un haplotype. Les patients ont été traités avec des drogues

à une greffe de moelle osseuse. Quatre patients sur cinq ont présentaient une protection de la greffe sur plus de 1400 jours sans que l’analyse histologique des biopsies rénale ne révèle de signes majeurs de rejet chronique 357. Les divers cas cliniques concernés sont abordés dans une revue située en annexe.