PKOS’ lu infertil hastalara uygun şekilde tedavi vermek ve tedavideki başarı şansı; hastalığı iyi anlamaktan geçer.
Çalışmamızda çalışma kriterlerimize uyan, laparoskopik drilling yapılan 33 hasta ve gonadotropin tedavisi verilen 91 hasta değerlendirmeye alındı.
Çalışmamıza aldığımız hastalar, first line tedavide 3 siklus klomifen sitrat kullanmış ve klomifene direnç göstermiş hastalar idi. Yapılan bazı araştırmalarda first line tedavide klomifen sitrat ve gonadotropin verilerek bu iki tedavi arasında kıyaslama yapılmıştır. Örneğin prospektif randomize, çok merkezli yapılan bir çalışmada, 252 hastaya first line tedavide 3 siklus CC veya 3 siklus gonadotropin uygulanmıştır. İlk siklusta FSH ile gebe kalma şansı, CC’ a göre iki kat yüksektir; ancak maliyetteki fazlalık ve monitorizasyon zorluğu FSH’ nın ilk basamak tedavide kullanılmasını sınırlamaktadır.13 Şu anda güncel yönetim, klomifen sitratın first line tedavide kullanılmasını önerir.
Wu ve arkadaşları 2004’ de yaptıkları çalışmada, LOD’ un endokrin profili iyileştirdiğini ve over içindeki kan akımını arttırdığını belirtmiştir.27Amer ve ark.(2002) ,yayınladığı iki çalışmada; endokrinolojik olarak serum LH ve LH/FSH oranının preoperatif değerlere göre postop dönemde anlamlı olarak azaldığını, serum testosteron, androstenedion ve serbest androjen indeksinin düştüğünü, serum FSH seviyesinin değişmediğini belirtmişler; bu endokrinolojik değişikliklerin 3 yıl sonrasında da aynı kaldığını rapor etmişlerdir.30Bizim çalışmamızda da operasyon sonrası serum LH ve LH/FSH oranı postop dönemde anlamlı olarak azalmış, serum testosteron seviyesinde düşme görülmüş, FSH seviyesinde istatistiki açıdan anlamlı düşme saptanmamıştır. Biz çalışmamızda hastaları 6 ay süre ile takip ettik, bu çalışmadaki gibi uzun süre (3 yıl) hastaları takip etmedik.
62
Tablo 20. Polikistik over sendromlu hastaların laparoskopik tedavisinde elde edilen sonuçlar26
Tablo 20’de gösterildiği üzere, Cohen ve arkadaşlarının yaptıkları bir derlemede;
çeşitli LOD teknikleri ile spontan ovulasyon ve gebelik yüzdeleri belirtilmiştir.26Bu verileri incelediğimizde; koterizasyon yapıldığında ovulasyon oranının %26.5 ile %92 arasında değiştiğini; gebelik oranının da %20 ile 84 arasında değiştiğini görüyoruz..
Bizim çalışmamızda da koterizasyon kullanılmış olup; operasyon sonrası 2.ayda hastaların % 93,9’u, 6.ayda %90,9 ‘unun ovulatuar olduğu tespit edilmiştir. Gebelik oranı ise ilk 6 ayda %24,2 olarak bulunmuştur.
Gjonnaess ovaryan elektrokoterizasyon sonrasında, üç aylık süre içinde hastaların
% 66’ sının ovule olduğunu gösteren progesteron değerlerine sahip olduğunu veya gebe kaldığını belirtmiştir.47 Ovule olan tüm kadınlarda düzenli aylık sikluslar oluşmuştur.
Yazar ayrıca, çalışmaya aldığı hastaların infertilitesinin tek sebebinin PKOS olduğunu belirtmiştir. İki yıl içersinde hastalarda% 80 oranında gebelik oluştuğunu, bunların çoğunluğunun ilk altı ayda oluştuğunu belirtmiştir. Bizim çalışmamızda da infertilite sebebi olabilecek ek faktörleri olan hastaları çalışmaya dahil etmedik, infertilite sebebi sadece klomifen sitrata dirençli PKOS’lu hastalar olması idi.Hastaları 6 ay süresince takip ettik.
63
Amer yaptığı bir çalışmada, LOD’ u takiben düşük riskinin düştüğünü belirtmiştir.5Yapılan çalışmaların sistematik bir derlemesinde, LOD ve gonadotropin tedavisi alan hastalar arasında düşük riskinin değişmediği görülmüştür.5,43Bizim çalışmamızda LOD sonrası gebe kalan 8 kişiden 2’si (%25) ; gonadotropin tedavisi alan grupta gebe kalan 35 hastanın 7’ si (%20) abort etmiştir. İki grup arasında düşük riski açısından istatistiki açıdan anlamlı farklılık görülmemiştir.
Unilateral ve bilateral drilling karşılaştırıldığındaBalen ve Jacobs’ un (1994) yaptığı bir çalışmada; klomifen sitrata dirençli 10 PKOS’ luinfertil hasta değerlendirilmiş; bir overe dört delik açıp 40 W’dan enerji verildiğinde, tedavi edilen ve edilmeyen overde ovulasyonu sağlamadayeterli olduğu gösterilmiştir.18Youssef ve Atallah’ın 2007 ‘de yaptığı bir çalışmada; 87 klomifen sitrata dirençli PKOS’ lu hasta çalışmaya alınmış; overe dört delik açılıp 4 sn süre ile 40 W enerji verilmiştir. Hastalara bilateral ve unilateral drilling yapılarak; tedavi sonuçları karşılaştırılmıştır. Hastalar operasyon sonrası dönemde 1 yıl süre ile takip edilmiştir. 85 hastanın (2 hasta takipten çıkmış) 68’ inde (%80) drilling sonrası altı ay içinde ovulasyon saptanmıştır, geriye kalan 17 hastada ovulasyon görülmemiştir. Ovule olmayan hastalara klomifen sitrat verilmiş, 50 mg/gün ile ovulasyon oluşmazsa, dozu 100 mg’a çıkartıp beraberinde metformin de vermişlerdir. (500 mg, günde iki kere) Takiplerde (1 yıl içinde) unilateral drilling yapılan 43 hastanın 34’ü (%79,1) ovule olmuş; bilateral drilling yapılan 44 hastanın 34’ü (%77,3) ovule olmuştur.Ovulasyon ultrason monitorizasyonu ve mid-luteal progesteron ölçümü ile tespit edilmiştir.1 yıllık takipteunilateral drilling grubunda gebelik oranı %60,5 ve düşük oranı %15,4 ‘tü. Bilateral drilling yapılan grupta gebelik oranı %56,8 ve düşük oranı % 16 idi. Toplamda oluşan 51 gebeliğin 35’i (%68,6);
gruplara baktığımızda unilateral drilling grubunda 18’i, bilateral drilling grubunda 17’
si ilk 6 ay içinde oluşmuş idi. Hastaların bilateral ve unilateral drilling yapılan gruplar arasında ovulasyon, gebelik, düşük oranı açısından anlamlı farklılık ve cerrahi süresinde anlamlı azalma saptanmadığından; bu çalışma unilateral drilling için destekleyici bir çalışma olmuştur.18 Bizim çalışmamızda bilateral drilling uygulanmış idi. Hastalar 6 ay süre ile takip edilmiştir; 6 ay süre içinde hastaların %90,9’u ovule olmuştur, gebelik oranımız %24.2’ dir, düşük oranımız %6.1’ dir. Bu çalışmayla karşılaştırıldığında , ovulasyon oranımız daha yüksek idi; takip süremiz 1 yıl olmadığı için gebelik oranı daha düşüktür. Düşük oranı 6 aylık takibimizde % 6,1’ di, ancak daha uzun süre
64
takiplerde gebelik oranı artabilir ve düşük oranımız da azalabilir, bu konu hakkında net tartışma bu sebeple yapılamamaktadır.Ayrıca bu çalışmada over başına 640 joule verilmiştir; ovulasyon ve gebelik sonuçları değerlendirilirken verilen enerjiyi de hesaba katmak gerekir.
Roy ve Sorouri’nin yaptığı çalışmada; klomifen sitrata rezistan 45 hastaya unilateral LOD, 45 hastaya bilateral LOD yapılmıştır. LOD sonrası 6 hafta içinde;
unilateral LOD grubunda 45 hastanın 27’sinde (%60), bilateral LOD yapılan 45 hastanın 29’unda (%64,4) ovulasyon tespit edilmiştir. Ovule olmayan hastalara klomifen sitrat verilmiş; unilateral LOD grubunda ovule olamayan hastaların 11’i ovule olmuş (%24,4); bilateral LOD grubunda ovule olmayan hastaların 11’, (%24,4) ovule olmuştur. İki grup arasında spontan veya CC ile indüklenmiş ovulasyon oranı açısından anlamlı fark görülmemiştir.(p=0,8) 6 aylık takip içinde unilateral LOD yapılan hastaların %31,1’ i gebe kalmış, bilateral drilling yapılan grupta hastaların %40’ı gebe kalmıştır. Bu çalışmada da bir overe drilling yapılmasıyla, iki overe laparoskopik drilling yapılmasının arasında tedavi sonuçları açısından fark olmadığı görülmüştür. 30,31 Bizim çalışmamızda, bilateral drilling uygulanmış idi; gebelik oranımız %24,2 idi, ancak LOD sonrasında klomifen sitrat kullanmamış olmamız, gebelik oranı arasındaki farklılığı açıklayabilir. Biz 6 ay süre içinde anovulatuar hastaları spontan takip ettik, bu çalışmadaki gibi 6 hafta sonra ovule olmayanlara CC vermedik.Bizim çalışmamızda bilateral ve unilateral drilling karşılaştırması yapılmamıştır.
Tekrarlayan drilling’e geldiğimizde; Amer ve arkadaşları, PKOS’ lu infertil 20 hastada LOD’ un etkisini değerlendirmek için tekrar LOD yapmıştır.5Bu çalışmada tüm LOD cerrahisi 1-6 yıl içinde yapılmış idi. Çalışmaya alınan 20 kadından 12’ si ilk LOD’dan fayda görmüş ve ovule olmuş; ancak anovulatuar durumları 1 yıllık takipte tekrar oluşmuştur. Kalan 8 kadında ilk LOD’ da cerrahiye cevap alınamamış ve anovulatuar durumları devam etmiştir. Bu hastalara uygulanan ikinci LOD’ u takiben, 20 hastanın 12’ si ovule olmuş ve 10’ u gebe kalmıştır. İlginç olan ise, ilk cerrahiye cevap veren 12 kişiden 10’ unun 2. LOD’ dan fayda görmesi ve bunların 8’ inin gebe kalması idi. İlk cerrahiye cevap vermeyen sekiz kişinden ikisi, 2.LOD sayesinde ovulatuar olmuş ve gebe kalmıştır. Ayrıca, 2.LOD sonrası hormonal değişikliklere bakıldığında; serum LH, testosteron ve serbest androjen seviyesinde düşmenin, sadece
65
ilk LOD’ a cevap veren hastalarda görüldüğünü tespit etmişlerdir. Yazarlar, tekrarlayan LOD’ un önceki LOD’ dan fayda gören hastalarda oldukça etkili olduğunu belirtmişlerdir. Bizim çalışmamızda LOD 1 defa yapılmıştır. Tekrarlayan LOD, yapılması desteklenen bir tedavi değildir.
Tablo 21. Ovaryan drillingte başarının prediktif faktörleri.18
Tablo 21’de yapılan çeşitli çalışmalarda belirtilen, ovaryan drillingte başarının prediktif faktörleri gösterilmektedir. Tabloda gördüğümüz üzere; infertilite süresinin 3 yıldan az olması, LH seviyesinin 10’dan büyük olması, LH/FSH seviyesinin artmış olması, hastaların zayıf olması tedavi sonrası başarı şansını arttırmaktadır. Bizim hastalarımızın tedavi başlangıcında LH seviyesinin 12 (>10) olması, LH/FSH oranının 2.1 (>2) olması başarı şansını arttıran pozitif prediktif faktörlerdendir; ancak hastaların
%69.6 ‘sının infertilite süresinin 3 yıldan fazla olması, hastaların ortalama BMI’ının 30 olup obez sınıfına girmesi başarı şansını azaltan negatif prediktif faktörlerdendir.
66
Yapılan bir Cochrane derlemesinde, PKOS’ lu anovulatuar hastalarda first line tedavide LOD araştırılmıştır. Ana sonuçlarını ovulasyon ve gebelik oranı; ikincil sonuçlarını düşük oranı, çoğul gebelik oranı, OHSS riski olarak almışlardır. Çalışma sonucunda first line tedavide LOD’ un kullanılmasında,medikal tedavilere göre üstünlük açısından yeterli bulgu elde edememişlerdir.50Birincil tedavi olarak LOD’un araştırıldığı başka bir çalışmada; LOD‘ un operasyon sonrası dönemde klomifen sitrata olan cevabı arttırdığı görülmüştür.48 Bizim çalışmamızda ESHRE rehberinde de belirtildiği gibi, LOD first line tedavide değil; second line tedavide kullanılmıştır. First line tedavide LOD kullanılması önerilmemektedir. LOD sonrası takiplerde klomifen vermediğimiz için; LOD sonrası klomifen kullanıldığında, klomifene cevabın artıp artmayacağına dair elimizde bulgu yoktur.
LOD yapılan ve 6 ay spontan gebelik bekleyen hastalar ile 3 siklus gonadotropin tedavisi alan hastaların karşılaştırıldığı beş randomize kontrollü çalışmanın sonuçları toparlandığı bir Cochrane derlemesinde 22; bu hastalar arasında ovulasyon oranlarında fark olmadığı; düşük oranı, devam eden gebelik oranı, canlı doğum oranında istatistiksel açıdan fark olmadığı görülmüştür.Gebelik açısından bakıldığında; LOD grubunda operasyon sonrası 6 ay içinde gebelik oranı %26- 48 arasındadır; bu oran gonadotropin kolunda %33 idi. Düşük oranı açısından bakıldığında LOD grubunda operasyon sonrası 6 ay içinde bu oran %8-32 arasındadır, gonadotropin grubunda ise %20 olarak bulunmuştur.Canlı doğum oranı LOD grubunda %20 iken, gonadotropin grubunda bu oran %13-32 arasındadır. Bizim çalışmamızda LOD yapılan hastalarda 6 ayda gebelik oranı %24,2 olup, bu oran gonadotropin alan grupta %38,5 idi, ancak istatistiki açıdan anlamlı fark görülmemiştir(p=0,142); gebelik sonuçlarını değerlendirdiğimizde düşük oranı LOD grubunda %6,1 iken gonadotropin kolunda bu oran % 7,7 idi. Canlı doğum oranı LOD grubunda % 15,2 ; gonadotropin kolunda %27,5 ‘tir. Sonuç olarak gebelik ve gebelik sonuçları arasında istatistiki açıdan anlamlı farklılık görülmemiştir.(p=0,500)Bu derleme ile karşılaştırıldığında LOD grubunda gebelik oranı biraz daha düşük gibi görünse de (%24,2 ile derleme çalışmalarında en az %26) ; canlı doğum oranımız benzerdir. Düşük oranları ise her iki çalışma grubunda derleme ile benzerdir, toparladığımızda çalışmamızın sonucunun bu derleme ile benzer çıktığını söyleyebiliriz.
67
Cochrane veri tabanındaLOD’u içeren 9 çalışma ile ovulasyon indüksiyonunda medikal tedavi (CC, Letrozole, gonadotropinler) verilen çalışmaları derlemiş, bu derlemede 1210 kadın değerlendirilmiştir. Bu derlemede LOD ile medikal tedaviler arasında üstünlük gösterilememiştir. Çoğul gebelik oranı LOD grubunda, gonadotropinlerle karşılaştırıldığında anlamlı olarak düşüktür (p=0.04)60 Bizim çalışmamızda LOD second line tedavi olarak verilmiş olup; letrozol kullanılmamış idi.
LOD grubunda elde edilen gebeliklerde canlı doğum oranı %15,2 olup, bu oran gonadotropin grubunda %27,5 idi. İstatistiki açıdan değerlendirildiğinde gebelik sonucu ve seyirleri açısından anlamlı farklılık bizim çalışmamızda da görülmemiştir.(p=0,500)
Daniel ve Miller ; klomifen sitrata dirençli PKOS’lu infertil hastalarda LOD ve gonadotropin tedavilerini kıyaslamıştır. LOD ile tedavi edilen hastaların gebe kalması daha uzun sürmekte idi ve % 54’ ü ek ovulasyon indüksiyonu ajanına ihtiyaç duymaktaydı.18 2013’ de yayınlanan ve anovulatuar polikistik over sendromlu hastaların ovulasyon indüksiyonunu değerlendiren bir derlemede, gonadotropin tedavisinin LOD ile uzun dönemde benzer kümülatif konsepsiyon sağladığı ancak bu sürenin daha kısa olduğu saptandığı belirtilmiştir. 18-512014’ de İran’da yapılan bir çalışmada, LOD’ a kıyasla gonadotropin kolunda canlı doğum oranında artış olmasını, çoğul gebeliğin daha yüksek olmasına bağlamışlardır.49Bizim çalışmamızda da gebe kalma oranlarına bakıldığında, iki grubun benzer olduğu görülmüştür, ancak hastalar LOD sonrası 6 ay takip edilmiştir. Çoğul gebelik açısından baktığımızda, çalışmamızda gonadotropin tedavisinde ikiden fazla folikül gelişimi görüldüğünde çoğul gebelik riski açısından yasalar gereği siklus iptali uygulanmıştır.
Rockville,gonadotropin tedavisinden önce LOD yapılmasının bir alternatif olduğunu belirtmiştir.58,59
Birkaç çalışmaART öncesi LOD yapıldığında, tedavi verilen hastalarda OHSS’nin azaldığını veya görülmediğini; önceki ovulasyon indüksiyonları esnasında OHSS yaşayan hastalarda LOD’ un eve götürülen bebek oranında artış sağlayabileceği belirtilmiştir. Bu bulgu, LOD sonrasında VEGF konsantrasyonunun azalmasıyla ilişkilendirilebilir.63Güncel tedavi yönetiminde sadece bu maksatla LOD yapılmamaktadır.
68
Komplikasyonlara geldiğimizde; Chiesa-Montdou ve arkadaşları fertiloskopi esnasında bir ciddi barsak hasarı olduğu yayınlanmıştır; bu da fertiloskopi esnasında barsağın over zannedilerek koterize edildiği bir vakadır.18Ancak bu çok nadir bir komplikasyondur.Bizim çalışmamızda fertiloskopi yapılmamış ve LOD yapılan vakalarımızda herhangi bir komplikasyon oluşmamıştır.
LOD tekniğinde 8 delikten fazlasının post-operatif pelvik adezyonları arttrdığı ve ovaryan rezervi azalttığı öne sürülmektedir.60 Bizim çalışmamızda her iki overe beşer delik açılmış idi.LOD sonrası adezyon değerlendirilmesinde; üç çalışmada (Felemban ve ark.,2000; Royve ark., 2009; Taskin ve ark.,1999) second look laparoskopi ile batın tekrar değerlendirilmiş, gebelik oluşmasını engelleyecek adezyon oluşumu görülmemiştir. Yapışıklıklarla ilgili icat edilen tek metod adezyon bariyeri uygulamak veya erken evrede adezyolizis yapmaktır ancak bunun konsepsiyon oranını değiştirdiği hakkında konsensus yoktur(Gurgan ve ark.,1991; Saravelos ve Li,1996). Gjonnaess (1984) cerrahi sonrası gebe kalan ve sezaryen olan hastalarda adezyon bulmadığını belirtmiştir.26Sadece adezyon değerlendirmesi için second look laparoskopi yapmak, 2.
operasyon nedeniyle hastalarda oluşabilecek adezyon oranlarını da artırabilir ve operasyonun diğer risklerini de beraberinde getirir. Bizim çalışmamızda laparoskopide adezyon bariyeri uygulanmamış veya laparoskopi sonrası adezyon oluşup oluşmadığına dair second-look laparoskopi yapılmamıştır. Ancak olası adezyon gelişimini önlemek maksatlı fossa ovarica’ ya drilling uygulanmış, drilling sonrası batın içi ve overler steril SF ile yıkanmıştır. Adezyon değerlendirmesi için tekrar operasyon yapılmadığından, adezyon oranımızı bilememekteyiz; ancak gebelik oranımız göze alındığında, adezyon olmuş olsa bile bunun gebeliği etkilemeyecek kadar hafif olacağını söyleyebiliriz.
Tablo 22. Laparoskopik ovaryan drilling’i takiben adezyon oranları.5
Yazar Yıl Sayı Adezyon(%)
ᵃ: Elektrocerrahi ile, ᵇ: lazer ile, ᶜ: biyopsi ile yapılmıştır.
69
Tablo 22’de ; çeşitli LOD teknikleri görülen adezyon oranları gösterilmiştir. Bu tabloda koterizasyon ile drilling yapıldığında adezyon oranları %19 ile %70 arasında değişmektedir. Bazı yazarlar Douglas poşuna 1000 ml serum fizyolojik verilerek overlerin soğutulmasının; çevre dokulara ısı hasarıve adezyon oluşmasının azalttığını düşünmekte ve bunu önermektedirler. 5Bizim çalışmamızda operasyon sonrasında batında 200 cc Ringer Laktat batında bırakılmıştır.
Sonuçta tüm meta analizler, PKOS’ lu CC’a dirençli hastalarda LOD’un ve gonadotropin tedavisinin second line tedavide kullanılabileceğini göstermektedir.60,63
70