Diyabet; körlüğün, renal yetmezliğin ve travmatik olmayan alt ekstremite amputasyonlarının önde gelen nedenidir. Yaşam tarzındaki değişiklikler, tip 2 diyabetle birlikte kronik komplikasyonların da artmasıyla sonuçlanmıştır. Ülser, enfeksiyon ve/veya gangrenle seyreden, amputasyona kadar gidebilen, aynı zamanda önemli morbidite ve hospitalizasyon nedeni olarak kabul edilen diyabetik ayak, diyabetin sık görülen komplikasyonlarından biridir (1,4).
Ayakta ülser gelişimi için belirtilen risk faktörleri arasında; periferik nöropati, yapısal ayak deformiteleri, travma, ileri yaş, hastalık süresi, körlük veya görme kaybı, önceki ülser ya da amputasyon hikâyesi ve kötü glisemik kontrol yer almaktadır (4). Özkan ve ark (78)’nın diyabetik ayak komplikasyonu olan 142 hastayı retrospektif olarak değerlendirdiği çalışmada; yaş ortalamasının 58 yıl, hastalık süresinin ortalama 12.8 yıl olduğu ve hastaların % 94’ünü tip 2 diyabetlilerin oluşturduğu belirtilmektedir. Yine Fındıkçıoğlu ve ark (79), diyabetik ayak nedeniyle takip ettikleri 85 hastanın yaş ortalamasını 54.4 yıl, hastalık süresini 13.4 yıl, tip 2 diyabetli hasta oranını da % 94 olarak bildirmektedirler.
Bu çalışmada diyabetik ayak tanısı alan hastaların yaş ortalaması yaklaşık 58 yıl, hastalık süresi 13 yıl ve tip 2 diyabetli hasta oranı da % 90 olarak belirlendi. Bu bulguların literatürle uyumlu olduğu görüldü.
Diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda, periferik nöropati ve retinopati bulunma sıklığının değerlendirildiği çalışmalarda; retinopatinin % 55.3-87.3,
periferik nöropatinin % 52.9-88 arasında değiştiği belirlenmiştir (78-80).
59
Bu çalışmada literatürle uyumlu olarak diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda, retinopati ve periferik nöropati bulunma sıklığının yüksek olduğu tespit edildi.
Diyabetik ayak ülserleri için günümüzde kullanılmakta olan sınıflandırmalardan biri de Wagner (16) tarafından tasarlanmıştır. Bu sınıflamaya göre hastaların % 4.9-19.7’sinin 1. derece, % 27.4-45.9’unun 2. derece, % 34.1-71.3’ünün 3. derece ve üzeri ayak ülserine sahip olduğu belirlenmiştir (78-80). Aksoy ve ark (81) amputasyon oranını % 39.4, Fındıkçıoğlu ve ark (79) ise % 5.9 olarak bildirmişlerdir.
Yine başka bir çalışmada parmak ve ekstremite amputasyon oranları sırasıyla % 33.8 ile % 9.15 olarak belirlenmiştir (78).
Bu çalışmada literatürle uyumlu olarak hastaların % 10’unun 1. derece, % 43.3’ünün 2. derece, % 46.7’sinin 3. derece ve üzeri ayak ülserine sahip olduğu belirlendi.
Diyabetik ayak tanısı alanların % 30’una alt ekstremite amputasyonu uygulandı. 3.
derece ve üzeri ayak ülserine sahip hastaların oranı, aynı zamanda tedavi için başvuru süresindeki gecikmeyi yansıttığı ve amputasyon sayısını direk olarak etkilediği için önemli olarak değerlendirildi.
Diyabetle ilişkili kronik komplikasyonların patogenezinde rol oynayan oksidatif stresin kaynağı olarak; kronik hipergliseminin neden olduğu polyol metabolik yol, PKC, heksozamin yol aktivasyonu ve AGE oluşumu gösterilmiştir (21,23). Diyabette vasküler dokularda NADPH oksidaz kaynaklı O2˙ oluşumunun (34) ve azalmış SOD düzeyinin, PVH’nın patogenezinde önemli rol oynadığı belirtilmektedir (31).
Literatürde diyabetli hastalarda SOD aktivitesinin azaldığı (82-84) ya da arttığı (85, 86) yönünde farklı sonuçlar içeren çalışmalar bulunmaktadır.
Koca ve ark (82)’nın yaptığı çalışmada, tip 2 diyabetli hastalarda Zn düzeylerinin ve serum SOD aktivitesinin azaldığı ve bu azalmaya artmış lipid hidroperoksit düzeylerinin eşlik ettiği belirlenmiştir. Diğer antioksidan enzimlerin durumu bilinmemekle birlikte; SOD aktivitesinde görülen azalmanın, enzim aktivitesi için gerekli olan Zn düzeylerindeki düşüklükle ve artmış lipid peroksidasyonuyla ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır.
Oksidatif hasarın önlenmesinde temel mekanizmalardan biri olan EC-SOD’un, doku ve serum düzeylerinde görülen değişikliklerin vasküler dokularda oluşan oksidatif hasarın bir göstergesi olabileceği bildirilmektedir (87).
60
Diyabetli hastaların anterior ve posterior tibial arterlerinde, diyabeti olmayanlara göre EC-SOD aktivitesinin belirgin şekilde azaldığı gösterilmiştir (31).
Diyabetli hastalarda, EC-SOD’un heparin bağlayan bölgesinin glikasyonu ve enzimin heparan sülfat proteoglikanlarına bağlanma yeteneğinin kaybı, arter duvarında EC-SOD konsantrasyonunun azalması ve dolaşımda glike EC-SOD düzeyinin artmasıyla sonuçlanmaktadır (31).
Tip 2 diyabetli hastalarda SOD aktivitesinin yüksek olduğu çalışmalarda; aktivite artışının, vücudun O2˙ üretimine karşı verdiği cevapla ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür (85,86).
Flekac ve ark (83), diyabetli hastalarda serum SOD aktivitesini düşük bulmuşlar; bu farklılığın uzun hastalık süresine ve enzim glikasyonuna bağlı olduğunu belirtmişlerdir. Ayrıca serum SOD aktivitesi ile HbA1C değerleri arasında negatif yönde korelasyon olduğunu ve makrovasküler komplikasyonların varlığında serum SOD aktivitesinin daha da düştüğünü tespit etmişlerdir.
Diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda antioksidan kapasitenin değerlendirildiği sınırlı sayıda çalışma olup, bunların çoğunda serum SOD akvitesinin düşük olduğu belirlenmiş (88,89); ayak ülserlerinin Wagner (16) Sınıflamasına göre ayrılarak SOD aktivitesinin değerlendirildiği başka bir çalışmada ise iskemik ve enfekte ülseri olanların, yüksek enzim aktivitesine sahip olduğu tespit edilmiştir (90).
Bu çalışmada her iki hasta grubunda da serum SOD aktivitesi düşük bulundu.
Hastalık süresinin uzunluğu dikkate alındığında enzim glikasyonunun; MDA ve SOD arasında belirlenen negatif yöndeki korelasyon göz önüne alındığında da lipid peroksidasyonunun, EC-SOD aktivitesinde azalmaya neden olduğu söylenebilir.
Amputasyon uygulanan hastalarda serum SOD aktivitesinin ampute olmayanlara göre daha da düşük bulunması, oksidatif stresin neden olduğu hasarın ciddiyetini göstermesi açısından önemli bir bulgu olarak değerlendirildi.
Literatürde diyabetli hastalarda SOD ile ilgili elde edilen sonuçlar çelişkili gibi gözükse de aslında bu sonuçların; polimorfizm (Arg213Gly)’e, hastalık süresine, serum Zn düzeylerine, değerlendirmenin aktivite yada konsantrasyon üzerinden yapılıp yapılmadığına, serum ve dokuda bulunan izoenzimlerin farklı olması
61
nedeniyle ölçümün gerçekleştirildiği örnek tipine bağlı olarak değişebileceği de unutulmamalıdır.
Oksidatif stresin doku hasarına yol açma mekanizmalarından biri de lipid peroksidasyonudur ve MDA’nın, peroksidasyon derecesiyle korele olduğu belirtilmektedir (49,91).
Literatürde komplikasyonu olmayan hastalara göre nefropati (6), nöropati (92), retinopati (93) ve makrovasküler komplikasyonlar (94)’ı olan tip 2 diyabetli hastalarda, MDA düzeylerinin daha yüksek olduğu gösterilmiş ve oksidatif stresin neden olduğu lipid peroksidasyonunun, diyabetin kronik komplikasyonlarının gelişiminde önemli rol oynadığı vurgulanmıştır.
Literatürde diyabetik ayak ülseri olan hastalarda, olmayanlara göre, MDA düzeylerinin yüksek olduğu belirlenmiştir (5,89,95). Enfeksiyon ve/veya iskeminin bulunduğu diyabetik ayak ülserli hastalarda daha yüksek düzeyde ölçülen MDA’nın iyileşmeyen ayak ülserleri için önemli bir gösterge olduğu ileri sürülmüştür (90).
Bu çalışmada her iki hasta grubunda MDA düzeylerinde görülen artışın, önceki çalışmalarla uyumlu olduğu belirlendi. Amputasyon uygulanmayan gruba göre, ampute olan grupta MDA düzeylerinin daha yüksek bulunması; amputasyon riski taşıyan ayak ülserlerinin belirlenmesinde MDA’nın önemli olabileceğini düşündürdü. Ancak amputasyon uygulanan hasta sayısının az olması nedeniyle daha geniş hasta grubunda yapılacak çalışmalardan sonra, bu değerlendirmelerin daha da anlam kazanacağı söylenebilir.
Koroner arter hastalarında oxLDL düzeylerinin arttığı ve bu hastaları belirlemede oxLDL’nin önemli bir belirteç olduğu gösterilmiştir (96). Diyabetli hastalarda 100 mg/dL’nin altında olan LDL-C değerlerinde bile, serum oxLDL düzeylerinin arttığı belirtilmiştir (9).
Hastalık süresi yaklaşık 10 yıl olan ve kardiyovasküler hastalık hikâyesi bulunmayan tip 2 diyabetli hastalarda HDL-C, oxLDL düzeylerinin ve karotid arter intima mediya kalınlığının sağlıklı kişilerden farklı olmadığı belirlenmiştir (97).
Bu çalışmada diyabetli hastalarda, oxLDL düzeylerinde görülen artışın anlamlı olmaması, HDL yapısında bulunan PON1 aktivitesiyle oxLDL düzeyleri arasında belirlenen negatif korelasyona bağlanabilir ve PON1’in bu hastalarda LDL oksidasyonunu önlediği şeklinde yorumlanabilir.
62
Yapılan literatür taramasına göre diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda oxLDL düzeylerinin belirlendiği çalışmalar yok denecek kadar azdır. Hemodiyalize giren % 29’unu diyabetlilerin oluşturduğu, ayağında ülser ve kardiyovasküler komplikasyonları olan hastaların da bulunduğu 48 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada, HDL-C düzeylerinin düşük, oxLDL/LDL-C oranının ise yüksek olduğu bildirilmiştir (98). oxLDL gibi makrovasküler komplikasyonlarla ilişkili olduğu gösterilen lipoprotein (a)’nın, gangrenli ayak ülseri olan diyabetli hastalarda, yüksek düzeyde olduğu tespit edilmiştir (99).
Bu çalışmada oxLDL ölçümünün MDA üzerinden gerçekleştiği dikkate alındığında, diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda yüksek oxLDL düzeylerinden, azalmış PON1 aktivitesinin sorumlu olduğu söylenebilir. Bu hastalarda düşük HDL-C, artmış oxLDL düzeyleri ve düşük PON1 aktivitesi aterosklerozun göstergesi olabilir.
In vivo oxLDL oluşumunda, metal aracılı oksidasyonun değil, arteriyal duvarda hücre aracılı oksidatif, enzimatik aktivitenin rol oynadığı belirtilmektedir (100).
Arteriyal duvarda NADPH oksidaz ve NOS kaynaklı artmış O2˙ radikalinin NO ile reaksiyonu, lipid peroksidasyonuna neden olan ONOO¯ oluşumuyla sonuçlanmaktadır (60).
Bu çalışmada diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda artmış NO ve azalmış SOD aktivitesi dikkate alındığında, subendotelyal alanda, literatür bilgisi çerçevesinde arttığı düşünülen ONOO¯ oluşumunun da LDL oksidasyonundan sorumlu olduğu söylenebilir. oxLDL düzeylerinin arttığı diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda bulunan makrovasküler komplikasyonlar da aterosklerozun göstergesi olabilir.
Nakhjavani ve ark (101)’nın yaptığı çalışmada makroalbüminürisi olan diyabetli hastalarda oxLDL düzeyleri yüksek bulunmuş, TGF-β ile oxLDL arasında belirlenen güçlü ilişkiye dayanılarak, glomerüler hücrelerde oxLDL’nin TGF-β ekspresyonunu artırdığı ileri sürülmüş ve diyabetik nefropati gelişiminde oxLDL’nin önemli rol oynadığı belirtilmiştir.
Bu çalışmada diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda eGFR’nin düşük olduğu belirlendi, özellikle alt ekstremite amputasyonu uygulanmayan diyabetik ayak
63
grubuna göre, ampute olanlarda eGFR’nin daha düşük bulunması, böbrek fonksiyon bozukluğunun amputasyon riskini artırdığı şeklinde yorumlanabilir.
LDL’nin oksidasyonunu önleyen ve ters kolesterol transportunda rol oynayarak antiaterojenik etki gösterdiği düşünülen HDL’nin bu fonksiyonu, sahip olduğu PON1 aktivitesi ile açıklanmaktadır (40,42).
Semptomatik periferik arter hastalığı olanlarda PON1 aktivitesinin düşük olduğu bildirilmiştir (43). Kasprzak ve ark (102)’nın diyabeti olmayan ve periferik arter hastalığı nedeniyle alt ekstremitelerinde nekroz bulunan hastalarda yaptığı bir çalışmada da, PON1 aktivitesinin düşük olduğu gösterilmiştir.
Diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda PON1 aktivitesinin değerlendirildiği çalışmalar sınırlı sayıdadır. Lixandru ve ark (103), diyabetik ayak ülseri olan hastalarda HDL-C düzeylerinin ve PON1 aktivitesinin azaldığını bildirmişlerdir.
Ayak ülseri olmayan diyabetli bir grupla karşılaştırma yapılmamış olmasına rağmen, literatürde diyabetik ayak komplikasyonu olan hasta grubunu ön plana çıkararak, PON1 aktivitesini değerlendiren başka bir çalışma bulunmamaktadır.
Diyabetik ayak grubunun PON1 aktivitesinin, sadece kontrolle değil aynı zamanda diyabetik ayak komplikasyonu olmayan diyabetli grupla da karşılaştırılması, bu çalışmanın değerini ve literatüre katkısını daha da artırmaktadır. Elde edilen bulguların karşılaştırılmasında kullanılan araştırma sayısı sınırlı sayıda olsa da; bu çalışmada, literatürle uyumlu olarak diyabetik ayak grubunda PON1 aktivitesi ve HDL-C düzeyleri düşük bulundu.
Tip 2 diyabetli hastalarda azalmış PON1 aktivitesi, mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlarla ilişkilidir (104,105). Albüminürisi olan tip 2 diyabetlilerde PON1 aktivitesinin düşük olduğu bildirilmiştir (106).
CRP ve SAA gibi akut faz proteinleri HDL’nin özelliklerini ve kompozisyonunu değiştirebilir, sonuçta HDL’nin proenflamatuvar bir moleküle dönüşmesine neden olabilir (45).
Bu çalışmada diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda HDL-C ile CRP arasındaki negatif korelasyona dayanarak, yüksek CRP düzeylerinin, HDL-C değerleri ve PON1 aktivitesinde belirlenen azalmadan sorumlu olduğu söylenebilir.
Enfeksiyon, özellikle hastaların tedavi için başvurma süresinin uzaması durumunda aterosklerozun ilerlemesine katkıda bulunabilir, en önemlisi de amputasyon ve
64
mortalite riskini artırabilir. Ayrıca diyabetik ayak grubunda azalmış PON1 aktivitesinden, MDA düzeyleri ile PON1 aktivitesi arasında belirlenen negatif korelasyon da sorumlu olabilir.
Bu çalışmada, antioksidan özelliğe sahip olan PON1’in HDL yapısında yer aldığı dikkate alındığında, diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda gözlenen düşük PON1 aktivitesi, kontrol ve diyabet grubuna göre düşük olan HDL-C düzeylerinin bir yansıması olarak da değerlendirilebilir.
Polimorfizmin, PON1 aktivitesini etkilediği ve tip 2 diyabetli hastalarda 192 RR ve 55 LL genotiplerinin yüksek PON1 aktivitesiyle ilişkili olduğu belirlenmiştir (107).
PON1 polimorfizmi, aynı zamanda enzim glikasyonuyla da ilişkilidir (105).
HDL’nin ya da direk olarak PON1’in glikasyonu, bu enzimin HDL’den ayrılmasıyla ve PON1 inaktivasyonuyla sonuçlanır (108).
Diyabette yaygın olarak görülen dislipidemi; TG yüksekliği, azalmış HDL-C düzeyleri ve sdLDL artışıyla karakterizedir (8).
LDL partikül büyüklüğü, kardiyovasküler sistem hastalıklarının gelişimi ve progresyonu için önemli bir belirteçtir. LDL alt fraksiyonları içinde en aterojenik olan sdLDL baskınlığının, kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü olduğu kabul edilmektedir (7).
Rizzo ve ark (109), periferik arter hastalığı olan diyabetlilerde; TC, LDL-C düzeylerinin değişmediğini, TG düzeylerinin ise arttığını ve bu hastaların daha küçük partikül büyüklüğüne sahip olduğunu bildirmişlerdir. Ayrıca aynı çalışmada LDL-C yerine, sdLDL artışının periferik arter hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir.
Yoğun insülin tedavisinin tip 2 diyabetli hastalarda lipid profilini değiştirdiği; TG, HDL-C, apo CIII, sdLDL-C, VLDL-1 düzeylerini azalttığı, LDL partikül büyüklüğünü artırdığı, LDL-C değerlerini ise etkilemediği bildirilmiştir. Đnsülin tedavisinden sonra LPL düzeyleri yüksek bulunmuş ve insülinin LPL ekspresyonunu artırarak TG’lerin hidrolizine neden olduğu ileri sürülmüştür (110).
Metforminin adipositler ve/veya kas hücrelerine direkt etki ederek, LPL üretimini uyardığı ve artan LPL’nin, TG’den zengin lipoproteinlerin katabolizmasını artırarak LDL partikül büyüklüğünü normal sınırlara getirdiği ileri sürülmüştür (111).
65
Tip 2 diyabette ve diyabeti olmayanlarda diğer alt fraksiyonlara göre sdLDL’nin glikasyona daha duyarlı olduğu ve bu partiküllerde % glike apo B (glike apo B/total apo B) değerlerinin daha yüksek bulunduğu belirlenmiştir. Bunun nedeni olarak sdLDL’nin glikasyona maruz kalan yüzey alanının daha büyük oluşu ve bu partiküllerin dolaşımdaki yarı ömrünün uzunluğu gösterilmiştir (112,113). Ayrıca sdLDL ile plazma apo B düzeyleri arasında, HbA1C ile olduğundan daha güçlü bir korelasyon tespit edilmiştir (113).
Bu çalışmada her iki hasta grubunda da diyabette görülen lipid profiline uygun olarak yüksek TG, düşük HDL-C düzeyleri tespit edildi. Diyabetik ayak ülseri olanlarda, bu komplikasyonun bulunmadığı diyabetlilere göre TC ve LDL-C düzeylerinin azaldığı görüldü. Hasta gruplarında sdLDL-C değerlerinde görülen artışın istatistiksel olarak anlamlı olmamasının, insülin ve metformin tedavisine bağlı olabileceği söylenebilir.
Presipitasyon metoduyla belirlenen sdLDL-C düzeylerinin LDL partikül büyüklüğüyle negatif, ultrasantrifügasyon metoduyla pozitif yönde korele olduğu gösterilmiş, ultrasantrifügasyon ve gradiyent jel elektroforezi gibi LDL partikül büyüklüğünü ölçmeye dayalı tekniklerin zaman alıcı olması nedeniyle rutin uygulama için uygun olmadığı belirtilmiştir (55).
LDL partikül büyüklüğüyle LDL-C düzeyleri arasında korelasyon bulunmadığı belirtilmiş ve buna dayanarak LDL-C yüksekliğinin sadece sdLDL-C’yi değil diğer alt fraksiyonları da etkilediği vurgulanmıştır. LDL-C yüksekliği olanlarda sdLDL-C düzeyleri artmış olarak belirlense de aslında % sdLDL-C değerlerinin değişmediği görülmüştür. TG yüksekliği olup LDL-C düzeyleri artmamış olanlarda ise sdLDL-C ve % sdLDL-C değerleri birbirine yakın bulunmuştur (114).
Bu çalışmada gruplar hem sdLDL-C düzeyleri hem de % sdLDL-C değerleri açısından karşılaştırıldı. Diyabete göre diyabetik ayak grubunda % sdLDL-C değerleri daha yüksek bulundu. Diyabetli hastaların LDL-C düzeylerinin daha yüksek olduğu dikkate alındığında, değerlendirmenin % sdLDL-C üzerinden yapılmasının daha uygun olacağı söylenebilir.
Diyabeti, koroner arter hastalığı ve diyabetle birlikte koroner arter hastalığı olan grupların hepsinde sdLDL-C düzeyleri yüksek bulunurken, grupların kendi aralarında farklılık göstermediği belirlenmiştir (114).
66
Bütün bu bulgulara dayanarak, tip 2 diyabetli hastalara özgü lipid profilini tam olarak yansıtmayan LDL-C düzeyleriyle değerlendirme yapmanın, kardiyovasküler hastalık riskini belirlemede yanıltıcı olacağı söylenebilir.
Literatürde, aralarında diyabetlilerin de bulunduğu periferik arter hastalarında LDL partikül büyüklüğünün değerlendirildiği az sayıda çalışma (59,109) dışında, diyabetik ayak ülseri olan hastaları ön plana çıkaran başka bir çalışma bulunmamaktadır. Yoğun insülin tedavisinin sdLDL-C düzeylerinde azalmaya neden olduğu gösterilmişse de; kronik insülin kullanımının sdLDL-C düzeylerini nasıl etkilediği bilinmemektedir. Diyabetik ayak grubunda, insülin tedavisine rağmen % sdLDL-C değerlerinin yüksek bulunması ateroskleroz lehine önemli bir bulgu olmakla birlikte, konunun netlik kazanması için bu alanda yapılacak başka çalışmalara ihtiyaç vardır.
Hiperglisemi varlığında endotel hücrelerinde O2˙ başta olmak üzere artan ROS üretimi, endotel disfonksiyonuyla sonuçlanmaktadır (60).
ADMA’nın, endotel disfonksiyonu ve kardiyovasküler hastalıklar için bir risk faktörü olduğu bildirilmektedir (12). ADMA esas olarak DDAH ile metabolize edilmektedir. DDAH oksidasyona oldukça duyarlıdır, aktif merkezinde bulunan sülfidril grubunun oksidasyonu, aktivitede azalmaya neden olmaktadır (65).
Oksidatif stres sadece ADMA’yı metabolize eden DDAH’ı değil, aynı zamanda ADMA sentezinde rol oynayan PRMT ekspresyonunu da etkilemektedir (115).
Hanai ve ark (10)’nın tip 2 diyabetli hastalarda plazma ADMA düzeyleri ile nefropati gelişimi ve progresyonu arasındaki ilişkiyi araştırdıkları prospektif çalışmada; ADMA düzeyi yüksek olan hastalarda idrar albümin /kreatinin oranının da anlamlı şekilde arttığı, ADMA ile HbA1C arasında korelasyon bulunmazken, eGFR’nin negatif yönde ilişkili olduğu belirlenmiştir. Diyabetik nefropatili hastalarda ADMA artışına neden olan olası mekanizmalar arasında; renal endotelyal ve tübüler hücrelerde DDAH’ın inaktivasyonu, albüminüri nedeniyle artan protein turnoverı ve daha az oranda da eGFR’deki azalma gösterilmiştir.
Plazma ADMA düzeylerinin diyabetik retinopatiyle ilişki olduğu belirtilmiştir (116,117). Ciddi periferik arter hastalığı olanlarda bir hafta süreyle verilen iloprost tedavisinin, ADMA düzeylerinde azalmaya ve klinik açıdan düzelmeye neden olduğu belirlenmiştir (118).
67
ADMA ile ilgili literatür bilgisi daha çok diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda farklı tedavi seçeneklerinin etkinliğini değerlendirmeye yönelik olup (119), bu komplikasyonu bulunmayan diyabetli hastalarla karşılaştırma yapan az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bunlardan El-Mesallamy ve ark (120)’nın yaptığı bir çalışmada diyabetik ayak ülseri olan hastalarda ADMA düzeylerinin yüksek olduğu belirlenmiş, ancak Wagner (16) Sınıflamasına göre derecelere ayrılan ayak ülserleri arasında ADMA düzeyleri açısından farklılık görülmemiştir. Aynı çalışmada NO düzeyleri diyabetik ayak ülseri olan grupta düşük bulunmuş ve bu azalmadan yüksek ADMA düzeylerinin NOS’u inhibe etmesi sorumlu tutulmuştur.
Metformin tedavisinin tip 2 diyabetli hastalarda ADMA düzeylerini azalttığı belirtilmektedir (121).
Bu çalışmada diyabetli hastalarda ADMA düzeylerinin yüksek olmaması, metformin kullanımıyla ve literatürle uyumlu olarak ADMA ile HbA1C arasında korelasyon bulunmamasıyla ilişkili olabilir. Diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda ADMA düzeylerinde görülen yüksekliğin; eGFR ve ADMA arasında belirlenen negatif korelasyona dayanarak, oksidatif stresin böbrekte neden olduğu DDAH inhibisyonu ve azalmış ekskresyon sonucu oluştuğu söylenebilir. Diyabetik ayak komplikasyonu olan hastalarda birlikte bulunan kronik komplikasyonlar oksidatif stresin ve ilerlemiş aterosklerozun bir göstergesi olabilir. Yüksek ADMA düzeyleri de, oxLDL gibi ilerlemiş aterosklerozla ya da makrovasküler komplikasyonların varlığıyla ilişkili olabilir.
Diyabette endotel hücrelerinde artan ROS üretimi, eNOS’un inhibisyonuna neden olurken, NF-ĸB aktivasyonu iNOS ekspresyonunu artırmaktadır. Aşırı O2˙ üretimine NO artışı eşlik ettiği zaman güçlü bir oksidan olan ONOO¯ oluşumu artmaktadır (61).
Diyabetli hastalarda ve diyabetik retinopatisi olanlarda NO düzeylerinin arttığı bildirilmektedir (11).
Endotel hücrelerinde eNOS tarafından sentezlenen NO düzeyi sabittir. Bu nedenle yüksek düzeylerde NO oluşumundan sitokinler aracılığıyla uyarılan iNOS izoformu sorumlu tutulmaktadır. eNOS kaynaklı NO’nun aterosklerozu önlediği, iNOS kaynaklı NO’nun ise aterosklerotik lezyonların oluşumunu tetiklediği belirtilmektedir (122). Nöropatik ve iskemik-nöropatik ayak ülseri olan hastalardan
68
alınan deri biyopsilerinin immünohistokimyasal boyama sonuçları, bu hastalarda eNOS'un azaldığını ve/veya hiç olmadığını göstermiştir (123).
Sadece diyabette değil akut ve kronik enflamasyonun olduğu bir çok hastalıkta serum NO düzeylerinin arttığı gösterilmiş ve bu artıştan sitokinlerin neden olduğu iNOS ekspresyonu sorumlu tutulmuştur (124).
Jude ve ark (125), ayak ülseri bulunmayan diyabetlilerle karşılaştırıldığında aktif ve iyileşmiş ülseri olanlarda plazma NO düzeylerini anlamlı yüksek bulmuşlar ve ülser iyileşme süresi ile NO düzeyleri arasında korelasyon olduğunu belirlemişlerdir. Bu sonuçlardan ülser alanında bulunan makrofaj ve fibroblast kaynaklı NO oluşumunun sorumlu olduğu ileri sürülmüştür. Aynı çalışmada diyabetli hastalar, ayakta ülser gelişimi ve tekrarlama riski açısından değerlendirildiğinde; kreatinin, NO, retinopati, nöropati ve nefropatinin önemli risk faktörleri arasında olduğu gösterilmiştir.
Miralles ve ark (126)’nın içlerinde diyabetlilerin de bulunduğu periferik arter
Miralles ve ark (126)’nın içlerinde diyabetlilerin de bulunduğu periferik arter