Suran ve Sheridan Tükenmişlik Modeli:

A cicatrização de feridas cutâneas é um processo complexo e organizado caracterizado por modificações teciduais que incluem aumento da vascularização e da proliferação celular, bem como, síntese da matriz extracelular (Xie et al. 2013; Bueno et al. 2016). Estes fenômenos são responsáveis por acelerar o fechamento da ferida e promover a restauração do tecido lesado (Rosa et al. 2014). O processo de reparo cutâneo pode ser dividido em 4 fases que se sobrepõem. A primeira etapa é conhecida como hemostasia, caracterizada por constrição vascular e a formação de fibrina (Versteeg et al. 2013). Quase simultaneamente é iniciada a segunda fase conhecida como inflamatória, que é marcada pelo recrutamento de leucócitos para o local da lesão (Hsu & Mustoe, 2010, Park et al. 2014; Xing et al. 2015). As células recrutadas na fase inflamatória são responsáveis pela liberação de citocinas e fatores de crescimento que irão mediar processos de migração, proliferação e diferenciação celular, caracterizando a terceira fase, conhecida como proliferativa (Park et al. 2014; Bahramsoltani et al. 2014; Ram et al. 2015). A quarta e última etapa conhecida como fase de remodelação é marcada pela reorganização da matriz extracelular, na qual o tecido de granulação rico em vasos e fibras colágenas do tipo III, é substituído por fibras colágenas do tipo I, tornando o tecido mais forte e resistente à trações (Sarandy et al. 2015).

Entre as citocinas e fatores de crescimento liberados durante a fase inflamatória podemos destacar mediadores pró-inflamatórios como: Interleucina-1 (IL-1), TNF-α, e IFN- , cuja principal finalidade é estimular a diapedese e proliferação celular (Hou et al. 2015). Em geral entre os mediadores pró-inflamatórios existe um predomínio na liberação de lipoxinas, Interleucina-10 (IL-10) e fator de crescimento transformador (TGF- ) (Norris et al. β014, Kapellos & Iqbal, β016). Alguns mediadores são considerados universais, ou seja, existem pré-formados no organismo e são produzidos

41 por vários tipos de células, entre estes está o TGF- (Hsu & Mustoe, β010; Siebert et al. 2011, Lamel & Kirsner, 2013), que é responsável pela quimiotaxia celular e consequentemente por estimular a produção de vasos e fibras da matriz acelerando o processo de remodelação tecidual (Guo & Diprieto, 2010, Johnson & Wilgus, 2012). Os eventos teciduais estimulados pelo TGF- garantem ao tecido nutrição adequada e energia suficiente para que as células possam sintetizar uma nova matriz rica em colágeno III e vasos sanguíneos que servirá de arcabouço para posterior síntese de colágeno tipo I (Row et al. 2016, Yang et al. 2016). Estas modificações são responsáveis pelo fechamento rápido e eficaz da ferida, conferindo ao tecido características semelhantes ao tecido ileso (Chen et al. 2016).

Durante o processo de reparo já é conhecido que existe a produção de muitas espécies reativas de oxigênio (ERO‟s), o que pode levar a um fenômeno conhecido como estresse oxidativo tecidual, sobretudo na fase inflamatória, onde ocorre a migração de fagócitos que realizam a explosão respiratória (Servetto et al. 2010, Dunnill et al. 2015). No reparo cutâneo, a produção de espécies radicalares modula a expressão de genes envolvidos na morte e na sobrevivência celular, ativando vias que vão induzir a expressão de proteínas responsáveis pela metabolização destas ERO‟s dentro da célula (Verri et al. 2006; Martins et al. 2016). Neste contexto, destacamos a ação das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) (Luchese et al. 2009, Forbes-Hernández et al. 2014). Durante o processo de estresse oxidativo ocorre a formação de radical superóxido (O2-) que é transformado em peróxido de hidrogênio

(H2O2) pela ação da SOD (Wallace, 2005; Pieczenik & Neustadt, 2007; Moura et al.

2010) e através da ação de CAT transforma H2O2 em H2O e O2 (Salvi et al. 2007;

Dhouib et al. 2015).

42 principalmente devido às alterações vasculares e celulares tornando o tratamento de feridas um desafio para os sistemas de saúde e também para sociedade em geral (Hou et al. 2015). A prevalência dessas lesões em indivíduos diabéticos elevam os gastos, piora a qualidade de vida desses pacientes e prolonga o tempo de tratamento, constituindo-se assim um importante problema de saúde pública (Ferrari et al. 2010; Brito et al. 2014). A principal alteração estrutural observada no tecido cicatricial do indivíduo diabético é a redução da angiogênese com a consequente redução da proliferação celular, do suprimento de oxigênio e nutrientes para as células, resultando em disposição anormal das fibras colágenas e retardo no processo de fechamento das feridas (Kant et al. 2015; Lee et al. 2015).

Atualmente o uso de plantas medicinais para o tratamento de feridas cutâneas no diabetes vem crescendo consideravelmente, uma vez que a fitoterapia representa uma forma eficaz para o tratamento das mais variadas disfunções teciduais (Almeida et al. 2014; Kant et al. 2015). Em países como África (Agyare et al. 2016), Índia (Joshi et al. 2016), Austrália (Adams et al. 2016) e Brasil (Alerico et al. 2015), este tipo de terapia faz parte da medicina popular e vêm se mostrando uma terapia acessível e eficaz (Teló et al. 2014; Gonçalves et al. 2014). A realização da caracterização fitoquímica do extrato destes vegetais, é importante para se detectar bioativos e sua ação (Taleb et al. 2016). Compostos como flavonoides, outros polifenóis e alcaloides são conhecidos por promover o processo de cicatrização devido à sua propriedade anti-inflamatória, anti- microbiana (Kchaou et al. 2016; Taleb et al. 2016), antioxidante (Tsala et al. 2014; Udegbunam et al. 2014) e imuno-estimuladora (Thi et al. 2002), que parecem ser responsáveis pela contração da ferida e um aumento da taxa de epitelização.

O gênero Strychnos inclui mais de 200 espécies distribuídas em regiões tropicais do globo (Philippe et al. 2004). Muitas destas espécies são conhecidas pelas suas

43 propriedades medicinais (Thongphasuk et al. 2003). Neste contexto, pode-se destacar na região do Cerrado Brasileiro a espécie Strychnos pseudoquina A. St. Hil conhecidas popularmente como "Quina do Cerrado" e a indicação popular desta planta, refere-se principalmente ao tratamento da malária (Andrade-Neto et al. 2003) e tratamentos gastrointestinais (Silva et al, 2005; Bonamin et al, 2011).

Considerando a importância de explorar os efeitos curativos desta espécie, este estudo teve como objetivo avaliar o efeito do extrato das entrecascas de S. pseudoquina nas concentrações de 5% e 10% sobre características morfológicas e bioquímicas durante o reparo de feridas cutâneas de segunda intenção em ratos diabéticos.